DE1545805B2 - Verfahren zur Herstellung von Benzothiazocln-Derlvaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzothiazocln-Derlvaten

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DE1545805B2
DE1545805B2 DE1545805A DE1545805A DE1545805B2 DE 1545805 B2 DE1545805 B2 DE 1545805B2 DE 1545805 A DE1545805 A DE 1545805A DE 1545805 A DE1545805 A DE 1545805A DE 1545805 B2 DE1545805 B2 DE 1545805B2
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benzothiazocin
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Hal—(CH2)„—N
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt oder das nach der Reduktion erhaltene 3,4,5,6 - Tetrahydro - 2 H -1,6 - benzothiazocin mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
Hai — (CH2)n _, — COCl
umsetzt, die erhaltene Halogenacylverbindung mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das Halogenatom, vor oder nach der Reduktion der Acylgruppe, gegen eine substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel
R4
—N
R4
austauscht.
NH
SH
(H)
Aus der französischen Patentschrift 13 17 470 (vgl. auch USA.-Patentschrift 30 79 400) ist bereits bekannt, ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,p [ 1 ^-thiazocine, deren Stickstoffatom einen basischen Alkylrest trägt, herzustellen, indem der basische Rest am Stickstoffatom in die entsprechenden Benzo-thiazocine in' an sich bekannter Weise eingeführt wird.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 3,4,5,6 - Tetrahydro - 2 H -1,6 - benzo - thiazocinen der allgemeinen Formel I gefunden,
N-CH,
60
(ΙΠ)
CH,
CH,
S-CH
R3 R3
worin R1' die Bedeutung von R1 hat oder ein worin R1 eine Dialkylaminoalkylgruppe der allge-
meinen Formel
ist, in der η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet und die Reste R4 Alkylgruppen sind, oder die Gruppe der allgemeinen Formel
—N
R4
eines basischen Kondensationsmittels umsetzt oder das nach der Reduktion erhaltene 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
Hai —(CH2)„_,—COCl
umsetzt, die erhaltene Halogenacylverbindung mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und das Halogenatom, vor oder nach der Reduktion der Acylgruppe, gegen eine substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel
—N
einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, N'-Methylpiperazin- oder N'-Benzylpiperazinring darstellt, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, oder Alkylsulfongruppe oder ein Halogenatom und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio- oder Alkylsulfongruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel II
NH
SH
O
C
CH2
CH,
CH
austauscht.
Als Ausgangsstoffe kommen einerseits 1,2-Aminothiophenole in Betracht, insbesondere 1,2-Aminothiophenol, N-/?-Dimethylaminoäthyl-, N-y-Dimethylaminopropyl-, N-/5-Dimethylaminopropyl-, N-/?- Pyrrolidinoäthyl-, N-y-Pyrrolidinopropyl-, N-/?-Piperidinoäthyl-, N-y-Piperidinopropyl-, N-ß-Morpholinoäthyl-, N-y-Morpholinopropyl-, N-/9-Thiamorpholinoäthyl-, N-y-Thiamorpholinopropyl-, N-/?- (N'-Methylpiperazino)-äthyl-, N-y-(N'-Benzylpiperazino) - propyl-, 1,2-aminothiophenol sowie am Stickstoff gegebenenfalls in der gleichen Weise substituiertes Methyl-, Chlor-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Äthylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Äthylsulfonyl, Butylsulfonyl oder Hexylsulfonyl-1,2-m\ aminothiophenol.
Andererseits können y-Lactone wie y-Butyrolacton sowie die Lactone der y-Hydroxyvaleriansäure, y-Hydroxy-capronsäure, y-Phenyl-y-hydroxy-buttersäure, y-Chlorphenyl-y-hydroxy-buttersäure-, y-(Methoxyphenyl)-y-hydroxy-buttersäure, y-(Dimethylaminophenyl) -γ- hydroxy - buttersäure, y - (Trifluormethyl ' phenyl) - y - hydroxy - buttersäure oder y - Trifluormethoxyphenyl - y - hydroxy - buttersäure verwendet werden.
Zur Umsetzung der Aminothiophenole (II) mit den y-Lactonen (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
Ri : .
(III)
worin R{ die Bedeutung von R1 hat oder ein Wasserstoffatom ist, und R2 die obengenannte Bedeutung hat, bei 100 bis 2500C mit einem y-Butyrolacton der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer starken Base kondensiert, die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zusatz von 1 oder 2 Äquivalenten einer Mineralsäure, mit einem wasserabspaltenden Cyclisierungsmittel behandelt, und das erhaltene 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin-5-on in an sich bekannter Weise mittels komplexer Metallhydride reduziert und falls R1 für ein Wasserstoffatom steht, in an sich bekannter Weise entweder das 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin-5-on vor der Reduktion mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel
Hal-(CH2)„-N 6,
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart
NH COOH /
-CH
CH2
CH2
S —
(IV)
werden beide Stoffe in Gegenwart einer starken Base bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel kann ein Überschuß einer der beiden Reaktionskomponenten verwendet werden, soweit sie bei der Reaktionstemperatur flüssig und nicht flüchtig sind. Ferner können als Lösungsmittel für die Kondensation hochsiedende Flüssigkeiten wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Butanol, Octanol, Benzylalkohol, GIykol^lykol-mono-und-dimethylätheroderDi-n-octyläther verwendet werden. Weiterhin ist es möglich, die Reaktionspartner zunächst in einem leicht flüchtigen
Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Trichloräthylen zu vermischen, das Lösungsmittel abzudestillieren und das Reaktionsgemisch anschließend zu erhitzen.
Als Kondensationsmittel kommen starke Basen wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Alkali- und Erdalkali-Amide, -alkoholate oder -hydride wie Natriumhydrid und Calciumhydrid in Frage; es ist auch möglich, ein Äquivalent eines Alkalimetalls mit der Thiophenolkomponente umzusetzen und das erhaltene Thiophenolat mit dem y-Lacton zu kondensieren.
Die Kondensation wird zwischen 100 und 25O0C, vorzugsweise zwischen 150 und 2000C durchgeführt, die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 10 Stunden. Das Molverhältnis der eingesetzten Komponenten kann in weiten Grenzen variiert werden, vorzugsweise wird das 1,2-Aminothiophenol mit der äquivalenten Menge des y-Lactons mittels 1 bis 1,2 Äquivalenten Base umgesetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch entweder in Wasser gelöst und das Zwischenprodukt (IV) durch Zugabe von ein oder zwei Äquivalenten Mineralsäure ausgefällt und abfiltriert bzw. mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, oder, bei Verwendung eines Lösungsmittels, direkt als Salz oder nach Neutralisation mit Mineralsäure isoliert. Man kann auch das lösungsmittelfreie Kondensationsprodukt in einem inerten Lösungsmittel aufnehmen und unmittelbar der Ringschlußreaktion unterwerfen. Es ist meist nicht nötig, das Zwischenprodukt durch Umkristallisieren oder Umfallen zu reinigen.
Bei der anschließenden Ringschlußreaktion werden zu der Lösung oder Suspension des Zwischenprodukts (IV) bzw. seines Salzes bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 20 und 500C ein bis zwei Äquivalente eines Cyclisierungsmittels zugegeben. Die Ringschlußreaktion wird anschließend, wenn nötig, durch Erwärmen auf 80 bis 1200C zu Ende geführt. Die Reaktionsprodukte lassen sich durch Filtrieren oder Einengen der Reaktionslösung in kristallisierter oder öliger Form erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Behandeln mit wäßriger Sodaoder Bicarbonatlösung bzw. durch Umkristallisieren der festen Reaktionsprodukte.
Als Cyclisierungsmittel kommen vorzugsweise anorganische Säurechloride wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, ferner Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd in Frage.
Als Lösungsmittel für die Ringschlußreaktion kommen z. B. Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen oder Chlorbenzol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol sowie Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, und Glykol-dimethyläther, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische in Frage.
Verbindungen der allgemeinen Formel V
S-CH
in denen R1' für ein Wasserstoffatom steht und R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, können in an sich bekannter Weise mit einem basisch substituierten Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.
Die so erhaltenen 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin-5-one werden anschließend mit Hilfe komplexer Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid zu 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-1,6-benzothiazocinen (I) reduziert.
Die Verfahrensprodukte (I) erhält man auch durch Acylierung der Reduktionsprodukte (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem durch ein Halogenatom substituierten aliphatischen Carbonsäurechlorid und Reduktion mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid; das Halogenatom wird vor oder nach der Reduktion gegen eine substituierte Aminogruppe ausgetauscht.
Aus der Literatur ist bekannt, daß 1,2-Aminothiophenol mit Carbonsäurederivaten wie freien Säuren, Säurechloriden, Estern, Amiden, Anhydriden und Nitrilen, zu den thermodynamisch begünstigten Benzothiazolen reagieren (vgl. Ber. 13, 1223 [1880]). Eine analoge Reaktionsweise wäre auch im vorliegenden Fall zu erwarten gewesen. Demgegenüber ist bereits die Bildung einer zum Benzothiazocinsystem cyclisierbaren Aminocarbonsäure aus 1,2-Aminothiophenolen und y-Lactonen (die ja innere Ester von Carbonsäuren darstellen) überraschend und chemisch eigenartig.
In Anbetracht der geringen Bildungstendenz achtgliedriger Ringe überrascht ferner der glatte Verlauf der Cyclisierung der Aminocarbonsäuren (IV) zu den 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-1,6-benzothiazocin-5-onen (V), wobei der Ringschluß in sehr guter Ausbeute ohne Anwendung des Ruggli-Ziegler-Verdünnungsverfahrens durchgeführt werden kann.
Die Verfahrensprodukte können, insbesondere in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, als Arzneimittel verwendet werden. Sie besitzen spasmolytische, analgetische, sedative und antiallergische Wirkungen.
Beispiel 1
o-Zi-Dimethylaminoäthyl-SAS^-tetrariydro^H-Uo-benzothiazocin
a) Ein Gemisch von 12,5 g 1,2-Aminothiophenol Wasser gelöst und mit 2n-Salzsäure auf pH 5 ein-
und 9 g y-Butyrolacton wird mit einer Lösung von gestellt. Das abgeschiedene gelbe öl wird in Äther
6 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol versetzt und 65 aufgenommen und durch Einengen isoliert; man
im ölbad langsam auf 150 bis 160"C erhitzt, wobei erhält 18 g (86% der Theorie) y-(2-Aminophenyl-
das Lösungsmittel abdestilliert. thio)-buttersäure, deren Hydrochlorid bei 146 bis
Nach 3stündigem Erhitzen wird das Gemisch in 148"C schmilzt.
b) 18 g der nach a) erhaltenen Aminosäure werden in 50 ml Benzol gelöst und tropfenweise mit i 1 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 700C engt man die Lösung ein, wäscht den Rückstand mit Sodalösung und isoliert 15,6 (95% der Theorie) SAS^-Tetrahydro^H-l.o-benzothiazocin-5-on vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C-
b2) Zu einer Lösung von 21 g der nach Beispiel 1 a) erhaltenen y-(2-Aminophenylthio)-buttersäure in einem Gemisch von 100 ml Aceton und 11,3 g Triäthylamin werden bei einer Temperatur von 10 bis 200C 12 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Nach einstündigem, Rühren bei Zimmertemperatur und zweistündigem Kochen wird der Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid und Reaktionsprodukt abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen, wobei das Hydrochlorid in Lösung geht. Man erhält 18,5 g 3,4,5,6 - Tetrahydro - 2 H -1,6 - benzothiazocin - 5 - on vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C.
c) 19,3 g des vorstehenden Amids werden zusammen mit 0,15 Mol Natriumamid in 150 ml absolutem Xylol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das entstandene Alkalisalz wird mit 0,15MoI Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol tropfenweise versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt, die Base aus der wäßrigen Lösung durch Zugabe eines Überschusses 2n-Natronlauge freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach Einengen werden 19 g 6- ß- Dimethylaminoäthyl - 3,4,5,6 - tetrahydro - 2H-l,6-benzothiazocin-5-on als hellbraunes öl erhalten.
d) 15 g des so erhaltenen Amids werden mit Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther bei Zimmertemperatur reduziert. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml 15%iger Natronlauge versetzt, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 10,5 g 6-ß-Dimethylaminoäthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin als hellgelbes öl.
Beispiel 2
6-ß-N-Methylpiperazinoäthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin
a) 77,2 g des nach Beispiel 1 b) oder 1 b2) hergestellten 3,4,5,6 - Tetrahydro - 2 H - 1,6 - benzothiazocin - 5 - ons werden nach Beispiel 1 d) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Hydrolyse mit konzentrierter Natronlauge und der beschriebenen Isolierung erhält man 67 g 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin als farbloses öl, dessen Oxalat bei 140 bis 141°C schmilzt.
b) 40 g des so erhaltenen Amins werden in 350 ecm Toluol mit 53,2 g Chloracetylchlorid 3 Stunden lang gekocht. Nach Einengen der Lösung kristallisieren 37 g N-Chloracetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,6-benzothiazocin vom Schmelzpunkt 90 bis 920C.
c) 36 g des so erhaltenen Amids werden in 400 ecm Toluol mit 29,5 g N-Methylpiperazin 10 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt und die wäßrige Phase alkalisch gemacht. Dabei fallen 33 g 6-N-Methylpiperazinoacetyl-3,4,5,6 - tetrahydro - 2 H - 1,6 - benzothiazocin vom Schmelzpunkt 80 bis 83° C aus. Das Oxalat schmilzt bei 191 bis 193" C (aus 90%igem Alkohol).
d) Durch Reduktion von 21 g des nach Beispiel c) erhaltenen Amids mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man 18,5 g 6 - β - Methylpiperazinoäthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin als hellgelbes öl. Das Oxalat schmilzt bei 221 bis 223° C.
Be i s ρ i e 1 3
6-y-Piperidinopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin
a) 25 g des im Beispiel 2 a) beschriebenen Thiazocins werden zusammen mit 37,3 g ß-Chlorpropionylchlorid in 250 ecm Toluol 2 Stunden lang gekocht. Durch Einengen erhält man 38 g hellgelbes öl.
b) 38 g dieses Öls werden in 300 ecm Toluol mit 27 g Piperidin 12 Stunden lang gekocht. Durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure und Freisetzen der Base durch Zugabe von verdünnter Natronlauge erhält man 32,1 g N-ß-Piperidinopropionyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,6-benzothiazocin als hellgelbes öl.
c) 32 g dieses basischen Amids werden wie im Beispiel 1 d) beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das nach der Aufarbeitung erhaltene öl siedet bei 160 bis 163°C/0,05. Das Oxalat schmilzt bei 145 bis 146° C.
Beispiel 4
6-(y-Dimethylaminopropyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin
47,6 g des im Beispiel 3 a) erhaltenen 6-(ß-Chlorpropionyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocins werden in 300 ml Toluol unter 50 atü Stickstoff mit 16,7 g Dimethylamin 12 Stunden lang auf 1300C erhitzt. Die Aufarbeitung ergibt 35 g 6-(/i-Dimethylamino-propionyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin als gelbes öl, das ohne weitere Reinigung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird. Man erhält 30 g der gewünschten Base, deren Oxalat bei 112 bis 114° C schmilzt.
B e i s ρ i e 1 5
6-ß-Piperidinoäthyl-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin
a) Zu einer Lösung von 17 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Methanol fügt man 25 g 1,2-Aminothiophenol und 35 g Phenylbutyrolacton, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und erhitzt den Rückstand 3 Stunden lang auf 1500C. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst und die y-Phenyl-y-(2-aminophenyl~ thio)-buttersäure durch Neutralisieren mit verdünnter Schwefelsäure als rasch kristallisierendes öl ausgefällt.
Die Ausbeute beträgt 43,3 g (76% der Theorie) vom Schmelzpunkt 105 bis 1060C (aus Methanol).
b) 14,5 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden in 25 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Hydrolyse überschüssigen Anhydrids mit Wasser kristallisieren 10 g 2-Phenyl -3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin -5 -on vom Schmelzpunkt 223 bis 225° C aus.
b2) 178 g der unter a) beschriebenen Carbonsäure in 650 ml Aceton werden mit 70,2 g Triäthylamin versetzt. Dann tropft man bei 10 bis 20°C 74,1 g Chlorameisensäureäthylester zu und kocht anschließend 2 Stunden unter Rückfluß. Der Niederschlag wird abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Man erhält 153 g 2-Phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin-5-on vom Schmelzpunkt 225 bis 226 C.
509 514/379
c) 5,4 g des so erhaltenen Amids werden nach der im Beispiel 2a) beschriebenen Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 2-Phenyl-3,4,5,6 - tetrahydro - 2 H - 1,6 - benzothiazocin. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 224 bis 226° C.
d) Nach dem im Beispiel 2 b) angegebenen Verfahren erhält man aus 22,5 g des unter c) beschriebenen Amins und 25 g Chloracetylchlorid 29 g 6-Chloracetyl - 2 - phenyl - 3,4,5,6 - tetrahydro - 2 H -1,6 - benzothiazocin, das nach Umkristallisieren aus Benzol/ Benzin bei 143 bis 145° C schmilzt.
e) Die so erhaltene Substanz wird mit 19 ml Piperidin in 300 ml Toluol wie im Beispiel 2 c) umgesetzt. Nach Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure und Neutralisieren mit verdünnter Natronlauge fallen 22 g 6 - Piperidinoacetyl - 2 - phenyl - 3,4,5,6 - tetrahydro - 2 H-1,6-benzothiazocin vom Schmelzpunkt 114 bis 116°C (nach Umkristallisieren aus Petroläther) aus.
f) Die anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther ergibt 6-/i-Piperidinoäthyl-2-phenyl - 3,4,5,6 - tetrahydro - 2 H -1,6 - benzothiazocin als hellgelbes öl (92% der Theorie). Das Hydrochlorid schmilzt bei 156 bis 158° C (aus Alkohol/Äther).
B e i s ρ i e 1 6
o-y-Piperidinopropyl-o-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin
22,5 g des im Beispiel 5c) beschriebenen Amins werden nach dem Verfahren von Beispiel 2 b) mit 28,3 g //-Chlorpropionsäurechlorid umgesetzt. Man erhält 29,9 g 6-/^-ChlorpropionyI-2-phenyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin vom Schmelzpunkt 111 bis 113° C, das mit Piperidin nach dem Verfahren von Beispiel 2c) in 87%iger Ausbeute 6-/i-Piperidinopropionyl - 2 - phenyl - 3,4,5,6 - tetrahydro - 2 H-1,6-benzothiazocin als gelbes öl ergibt. Das Oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 180 bis 182° C. Die Reduktion des Amids mit Lithiumaluminiumhydrid liefert 6-y-Piperidinopropyl - 2 - phenyl - 3,4,5,6- tetrahydro - 2 H -1,6 - benzothiazocin in einer Ausbeute von 92% als gelbes öl, dessen Oxalat bei 160 bis' 1620C (aus Alkohol) schmilzt. .·,„., V
B e i s ρ i e 1 7 "'""rss" . ..;.
ö-^-N-Methylpiperazinoäthyl^-phenyl;
3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin
45 g der im Beispiel 5d) beschriebenen Chloracetylverbindung werden wie im Beispiel 2c) angegeben mit 28,5 g N-Methylpiperazin umgesetzt. Man erhält 52 g 6-/?-N-Methylpiperazinoacetyl-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin als braunes öl. Das Dioxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 204 bis 206° C unter Zersetzung.
Die anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt 84% 6-/)'-N-Methylpiperazinoäthyl-2-phenyl - 3,4,5,6- tetrahydro- 2 H -1,6- benzothiazocin (gelbes öl), dessen Dioxalat bei 210 bis 21Γ C schmilzt.
B e i s ρ i e I 8
6-(y-Dimethylamino-propyl)-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1,6-benzothiazocin
29 g des im Beispiel 6 beschriebenen 6-/i-Chlorpropionyl-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,6-benzo- thiazocins werden in 200 ml Toluol unter 50 atü Stickstoff mit 3 g Dimethylamin 12 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Man erhält nach der Aufarbeitung 24 g eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung mit Lithiumaluminium-hydrid reduziert wird. Nach der Aufarbeitung können 21 g Base als gelbliches öl isoliert werden. Das Oxaht schmilzt bei 121 bis 123°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocinen der allgemeinen Formel
    N-CH,
    CH2
    CH,
    IO
    (I)
    S-CH
    20
    R3
    worin R1 eine Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel
    -(CH2J11-N
    ist, in der η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet und die Reste R4 Alkylgruppen sind, oder die Gruppe der allgemeinen Formel
    —N
    einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, N'-Methylpiperazin- oder N'-Benzylpiperazinring darstellt, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio- oder Alkyisulfongruppe oder ein Halogenatom und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Dialkylamino-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio- oder Alkyisulfongruppe substituierte Phenylgruppebedeutet,dadurchgekennzeichnet, daß man ein 1,2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel II
    Wasserstoffatom ist, und R2 die obengenannte Bedeutung hat, bei 100 bis 25O0C mit einem y-Butyrolacton der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer starken Base kondensiert, die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zusatz von 1 oder 2 Äquivalenten einer Mineralsäure, mit einem wasserabspaltenden Cyclisierungsmittel behandelt, und das erhaltene 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin-5-on in an sich bekannter Weise mittels komplexer Metallhydride reduziert, und falls R1' für ein Wasserstoffatom steht, in an sich bekannter Weise entweder das 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-l,6-benzothiazocin-5-on vor der Reduktion mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel
DE1545805A 1963-05-31 1963-05-31 Verfahren zur Herstellung von Benzothiazocln-Derlvaten Pending DE1545805B2 (de)

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DEF39883A DE1217958B (de) 1963-05-31 1963-05-31 Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo[b, f]-[1, 4] thiazocinen

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