DE1932498A1 - Neue Cephalosporinderivate und ihr Herstellungsverfahren - Google Patents

Neue Cephalosporinderivate und ihr Herstellungsverfahren

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DE1932498A1
DE1932498A1 DE19691932498 DE1932498A DE1932498A1 DE 1932498 A1 DE1932498 A1 DE 1932498A1 DE 19691932498 DE19691932498 DE 19691932498 DE 1932498 A DE1932498 A DE 1932498A DE 1932498 A1 DE1932498 A1 DE 1932498A1
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lactam
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carboxylic acid
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DE19691932498
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Rene Heymes
Jacques Martel
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Roussel Uclaf SA
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Description

' . Patentanwälte
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E.'Assmann Dr. R. Koenigsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
TELEFON: SAMMEL-NR. 23 3341
TELEGRAMME· ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MDNCHEN 81139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄU3ER
52/zö
Case 1265 DiT,/l/V
B MDNOHEN 2,
BRÄUHAU8STRA3SE 4/III
fioussel-üclaf, Paris, Frankreich
Neue Oephalosporinderivate und ihr Herstellungsverfahren.
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate und ihr Herstellungsverfahren.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Herstellungsverfahren für racemische oder optisch aktive Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I:
H H
in der R. Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest darstellt und diese Substituenten substituiert oder unsubstituiert
sein i-ronnen.
Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I sind für die Herstellung der racemisehen oder optisch aktiven Ce~ phalosporinderiirate der allgemeinen Formol I1- brauchbar:
009809/1720
I»
in der Rp einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest darstellt und ·
R-. Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest da.rstellt und diese Reste substituiert oder nicht substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel I1 sind in der offengelegten holländischen Patentanmeldung Wr. 68-00751 beschrieben. Wie in dieser Patentanmeldung ausgeführt, besitzen die Cephalosporinderivate der Formel I1 interessante antibiotische Eigenschaften.
Gemäß dieser Patentanmeldung stellt man die Verbindungen I1 durch Halbsynthese dar, d.h. ausgehend von Produkten, bei denen ein Molekülteil bereits vorgebildet ist.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht nun, auf dem Wege einer Totalsynthese die Herstellung der Cephalosporinderivate der Formel I, d.h. Produkte, die in der 7-Stellung des Cepaalosporin^erüstes eine freie primäre Aminf unkt ion tragen, wobei die Verbindungen I durch Acylierung dieser primären Aminfunktion in die Cephalosporijiäeri\rate der Formel I1 überführt werden können.
Diese Acylierung ist in der deutschen Patentanmeldung ........ der gleichen Anmelderin, die unter den internen Aktenzeichen 1265 F/D und dem Titel "Neues Herstellungsverfahren für acylierte Cephalosporinderivate" am gleichen Tage wie die vorliegende Anmeldung"eingereicht wurde, beschrieben.
009809/ 1720
BAD ORIGINAL
19324S8
Das Herstellungsverfahren für die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I, Gegenstand der vorliegenden Erfindung,* ist in dem beigefügten Realct ions schema dargestellt.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure der Formel II:
1 - CH2 - CH2 - GOOH II
mit Benzylalkohol in Gegenwart eines sauren Mittels der Formel HX umsetzt, in der X ein Halogen-, Schwefelsäure- oder SuIfonsäureanion darstellt, ein Estersalz der Formel III erhält:
R1H2H - CH2 - CH2 - COO - CH2C6H5 III
das man mit einem Oxalsüurealkyl- oder -aralkylester kondensiert, wobei man einen 213-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester mit der Enolfornel IV erhält:
HO
IV
Ji-R1
der durch Hydrogenolyse das entsprechende 4-Carboxylderivat der Formel IV1 errjilt:
COOH
HO .1
^ '" ι iv!
0
009809/1720
diese Verbindung einer AminomethyIierung nach Mannich unterwirft, dabei ein 2,3-Dioxo-4-(R1,R")-aminomethy!-pyrrolidin der Formel V erhält:
.R«
HO
- H
U-R.
in der R1 und R" Alkyl- oder Aralkylreste darstellen oder'zusam men den Rest eines Heterocyclus bilden, in dieser Verbindung die substituierte Aminogruppe -IT- durch eine Thioacyl-
man
man
gruppe ersetzt, wobei/ein 2,3-Dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidin
der Formel VI erhält:
CH2SAc
HO
VI
0'
in der Ac den Acylrest darstellt, die Thiolfunlction durch saure Alkoholyse in Freiheit setzt, v/obei man ein Mercaptan der Formel VI« erhält: ,
GH2SH
Li-R.
VI·
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' - 5 - 1932488
.diese letztere mit einem Enamin der Formel YII kondensiert:
,CH-NH2
Y - C . YII
COOR
in der R einen Niedrigalleylrest oder einen Niedrigarallcylrest darstellt und Y eine Imidogruppe oder eine Acylaminogruppe "bedeutet, v/orin die Bezeichnung "Acyl" für den Rest einer niedrigorganischen Carbonsäure steht, ein Jf-Lactam der 2-(S-Oxycarbο-nyl-'i-Eiethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel YIII erhält:
ROOC ^ ^
^ YIII
6'
die in-Form eines Threo- und Erythro-Isomerengemisches oder als eine der beiden Formen vorliegt, die Imido- oder die Acylaminogruppe, Y, durch einen Funktionsaustausch mit Hilfe von Hydrazin, durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abtrennt, wobei man das entsprechende ^-lactam der Formel VIII1 erhält;
H2N-CH -
I1I VTTT·
ROOC T™ '
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- 6 - 19324S8
das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomeren vorkommen kann, dessen Carboxylgruppe man durch Einwirkung eines sauren Mittels .in Freiheit setzt, wobei man ein <K-Lactam der 2-(oc-Carboxy-aaminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dih'ydro-1, jj-thiazin-^carbonsäure der Formel IX erhält:
CH .
HOOC -^
das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomeren existieren kann, das man mit einem Tritylierungsmittel "behandelt, wobei man ein Q -Lactam der 2- (a-Carboxy-oc-tritylaminomethy 1)-5-aminomethy1-•2,3-dihydro-1^-thiazin-^-carbonsäure der Formel IX1 erhält:
C-NH-CH
HOOC - "" N^ "^ IX'
ι. . ■ ' ■ . ■ -
; das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomeren existieren kann, das Erythro-Isomere durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel in das iChreo-Isomere umwandelt, das Threo-Isomere der Cyclisierung durch Einwirkung eines Dialkyl- oder Dicycloalkyl-carbodiimides in Anv/esenheit eines polaren !Lösungsmittels und eines tertiären Amines unter\iirft, v;obei man das q-Lactam der DL-6H,7H-cis4iritylamino-3-aninomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel X erhält:
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dessen Triphenylmethylrest man durdh Einwirkung eines sauren Mittels abspaltet, wobei man das /-Lactam der DL-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl~ceph-3-em-4~carbonsäure der Formel I er hält:
H H
das man gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure spaltet und das gewünschte optisch aktive Derivat isoliert.
Man beachte, daß in diesem Verfahren die Verbindungen VIII, VIII1, IX und IX1 zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und daher in Fora der Threo- und Erythro-Isoneren existieren können. Tatsächlich wurden diese beiden Isomeren gefunden. Außerdem scheint es in Abhängigkeit von den Arbeitsbedingungen möglich au sein, das Verhältnis Threo/Srythro zu variieren.und gegebenenfalls das eine der beiden Isomeren bevorzugt oder sogar praktisch ausschließlich zu erhalten. So ist es bei der Bildimg der Verbindimg VIII, wo man bei Anwendung bestimmter Arbeitsbedingungen naheSU ausschließlich das L'rythro-Isomere erhalten kinn. Indessen \/urde festgestellt, daß das Erythro-Isomere der ·
009809/1720
Verbindung VIII in ein Gemisch der Threo- und Erythro-Isomeren der Verbindung VIII' umgewandelt werden kann.
Um VIII in IX1 zu überführen, über die Zwischenverbindungen VIII1 und IX, ist es daher nicht unbedingt vorteilhaft, in jeder Stufe ein reines Isomeres zu isolieren; das Gemisch der beiden Isomeren kann sehr gut für die Durchführung der nachfolgenden Stufe verwendet werden. Jedoch nur eines der beiden Isomeren von IX1, das Threo-Isomere, "führt durch Cyclisierung zur Verbindung. X, welche die gewünschte 6H,7H-cis-Konfiguration besitzt, die dem natürlichen Cephalosporin und seinen Derivaten eigen ist.
k Es ist daher erforderlich, IX8 zumindest teilweise in Form des Threo-Isomeren zu erhalten. Es scheint, daß dies so ist, welches' auch immer die Arbeitsbedingungen sein mögen. Weiterhin wurde gezeigt, daß es möglich ist, die Erythro-Form von IX» zur entsprechenden Threo-Porm zu isomerisieren. Es handelt sich dabei um eine der essentiellen Besonderheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens ."'·■■■
Das Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I, wie es oben definiert wurde, umfaßt insbesondere zwei bemerkenswerte nicht naheliegende Phasen:
1) Die Hydrogenolyse des 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-ben- ) zylesters der Enolformel IV durch katalytische Hydrierung, die die 2,3-Doppelbindung bestehen läßt, wobei dieser Hydrogenolyse eine Decarboxylierung im Milieu der Aninomethylierung folgt.
Man beachte, daß in dem besonderen Falle, wo R.. = H, die einfache Elininierung der Carboxylgruppe, die für die Schaffung einer aktivierten Methylengruppe (daher allrylierbar) in der 4-Stellung nützlich ist, bisher nicht durchgeführt werden konnte, ohne die heterocyclische Verkettung zu zerbrechen [vgl. Southwick et coll., J.Org. 21. 1086 (1956)].
00 9809/172 0 BAD ORIGINAL
2) Die Isomerisierung der Erythro-Form des ^-Lactams der 2~(α-Carboxy-a-tritylaminomethyl)-5-aminoraethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel IX* zur Threo-Form unter der Kraft der Einwirkung eines alkalischen Mittels. Man erhält auf diese Weise ein Zwischenprodukt in dem die natürliche CephalosporanstrUktur vorgebildet ist.
Wie oben bereits ausgeführt, verwendet man als Ausgangsmaterial für das obige Verfahren'das ß-Alanin oder auch - falls man ein am Stickstoff des fünfgliedrigen Heterocyclus substituiertes Endprodukt haben möchte (R.. ein anderer Substituent als Wasserstoff) - ein ß-Alanin, das den gewünschten Substituenten am Stickstoff trägt. Es ist gleichfalls möglich, diese Substitution bei beendeter Synthese vorzunehmen, d.h. auf dem Hiveau der endgültigen Struktur der Formel I.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, die jedoch keinen einschränkenden Charakter haben soll, kann im einzelnen durch die folgenden 'Punkte gekennzeichnet werden:
-Die Umsetzung von Benzylalkohol mit dem Ausgangsprodukt der Formel II wird in Anwesenheit einer Sulfonsäure wie der p-Toluolsulfonsäure oder der Methansulfonsäure oder in Gegenwart einer Mineralsäure, wie der Chlorwasserstoffsäure oder der Schwefels äure, durchgeführt.
-Die Kondensation des Estersalzes der Formel III mit einem Oxalsäure-Alkyl- oder -aralkylester wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie eines Alkalialkoholates, wie Hatrium- oder Kalium-tert.-butylat oder Natrium- oder Kalium-benzylat durchgeführt. Als Oxalat verwendet man vorteilhafterweise den Oxalsäurebenzylester oder den Oxalsäureäthylester.
-Die Hydrogenolyse des 2,3-Dioxo~pyrrblidin-4-carbonsäure~benzylosters der Enolformel IV wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators auf der Basis von Palladium'oder Platin durchgeführt.
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-Die Aminomethylierung des Produktes der Hydrogenolyse wird durch Einwirkung von Formaldehyd und dem Hydrochlorid des gewählten Amines durchgeführt, wobei man in Chlorwasserstoff-saurem Milieu arbeitet. Als Beispiele für Amine seien Ilorpholin, Pyrrolidin, Dinethylamin, Diäthylamin etc. genannt.
'-Der Ersatz der Amino£ruppe des bei der Aminonethylierung entstandenen Produktes wird durch Einwirkung einer Thiοcarbonsäure wie Thioessigsäure oder Thiopropionsäure in Anwesenheit von dem entsprechenden Alkalimetallthiocarboxylat, wie dem Natrium- oder Kaliumthiocarboxylat, erreicht, was zu dem 2,3-Dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidin der Formel VI führt.
-Die Thi ο I-Punkt i on des 2,3-Dioxo-4-acylthionetliyl-pyrrolidins der Formel VI wird durch Methanolyse in Gegenwart eines sauren Mittels wie einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäurc öfter Methan-sulfonsUur.e, in Freiheit gesetzt und man erhält das Mercaptan der Formel VI1.
-Das methanolische Reaktionsmilieu, das das Mercaptan der Formel VI'" enthält, wird nach der Neutralisation bei niederer Temperatur mit einem Enamin der Formel VII versetzt, wie dem Enanin des Phthalimido-nalonaldehydsäure -tert.-butylester. Die methanolische Lösung wird durch Destillation in Vakuum zur Troclcne gebracht und der erhaltene Rückstand wird in was serfrei ein Benzol aufgenommen; die Re aktionsmis ellung wird 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers, und man erhält so das Thiazin der Formel VIII, das unter diesen Bedingungen in wesentlichen in Form des Erythro-Isomeren vorliegt.
-Man eliminiert die Phthaloj^lgruppe dos y -Lactans der 2-(a-R-Oxycarbonyl^hthalimido)-nethyl-5-aninometftvl-2,3-dihydro-1,3-tliiazin-r-4-carbonsäure der Formel VIII (nit ϊ = Phtlialinido) durch Hydrazinolyse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines disubstituierten Amides, v/ie Dime thy If omanid oder eines
009809/1720
BAD ORIGINAL
cyclischen Äthers, wie Dioxan.
-Die Freisetzung der Carboxylgruppe des /-Lactams der 2-(<x-R-Qxycarbony]/irainomethj'l)-5-aininomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel VIII1 wird durch ein saures Mittel, wie eine anorganische, oder organische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser st off säure, p-Toluolsulf onsäure, ein Bromwasserstoff säure-Essigsüuregemisch, oder Trifluoressigsäure, in einem ■ wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Benzol, iColuol, Äther, Dioxan, llitronethan, oder einem/haTogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methy'lenchlorid, bewirkt,
- Die Tritylierung des o-Lactams der 2-(a-Carboxy-a-aminQmethyl)-5-arainomethyl-2,3-dihydro-1, 3-thiazin-4-carbonsLiure der Formel IX wird durch Einwirkung von Tritylchlorid bewirkt, v/obei man in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Triethylamin, arbeitet.
- "Die Umwandlung der Erythro-Form des ^-Lactams der 2-{a-Carb— oxy-a-tritylaninor.icthyl)-5-aminoitethyl-2,3-diliydro-1,3-thiaain-4-carbonsäure der Formel IX' in die (Dhreo-Form vard durch Einwirlnuig eines alkalischen Iiittels wie eines Alkaliräetallhydroxydes, v;ie Hatriumliydroxyd oder Lithiurihydroiryd, in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, errrsicht.
- Die Cyclisierung des ίΓ-Lactams des Threo-Isoneren der 2-(a-Carboxy-a-tritylaninomethyl)-r;-aninoiaethyl-2,3-dilij'dro-1,3-thiaziii-4-carbonsäurG der Fonael IX1 erreicht nan durch Einwirlrung eines Dialkyl- oder DicycloalkylcarbodiinideD, v;ie des Dicyclohexylcarbodiiaides oder des Diisopropy!carbodiimides, in Gegenv;art eipes polaren Lösungsmittels, \/ie eines llitroallcans, wie llitr one than, einc-G disubstituierten Amides, eines Sulfoxydes, von Aceton oder Acetonitril, und in Gegenwart eines tertiären Amines wie J^ridin, eines Collidines oder eines Diall^lanilines, v/obei das llilieu. ein susätslichec Lösungsmittel wie lietliylenchlorid oder Chloroform enthalten kann.
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- Die Enttritylierung des ^-Lactams der DL-6H, 7H-eis-7-Tritylamino-3-aminomethyl-c6pli-3-eiQ-4-carbonsäure der Formel X erzielt man durch Einwirkung eines sauren Mittels, wie einer anorgaischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff säure,
Fluorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, wobei man in einem organischen Lösungsmittel wie Nitromethan,
Chloroform, Methylenchlorid oder Methanol arbeitet.
- Die Spaltung des ^-Lactams der DL-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuge. dgg Pormel I bewirkt man mit
Hilfe einer optisch aktiven/Carbon- oder Sulfonsäure, wie Weinsäure, Dibenzylweinsäure, Camphosulfonsäure oder Glutaminsäure, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base v/ie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer organischen Base wie einem tertiären Ainin, wie Triäthylamin durchge- führt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des J-Lactams der DL-6H,7H~cis-7-Amino-3-aminomethylceph-3-ein-4-carbonsäure, I mit IL = H.
Stufe A: p-Toluolsulfonat des ß-Alaninbenzylesters, III mit R1= H und X = p-Toluolsulfonyl.
In einerApparatur. die mit einem Wasserabscheider für die azeo-
ιψχτ dem Loaungsi^^tteli
trope Entferr.imgYvon in. eier Reaktion gebildetem Wasser versehen ist, erhitzt nan die folgende Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß:
ß-Alanin 89 g
p-Toliiolsulfonoäure-nonolijrdrat 210 g
"Benzylalkohol 450 ecm
Tetrachlorkohlenstoff Γ 500 ecm
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. Während dieser Zeit wurden ungefähr 45 ecm Wasser abgeschieden. Die Reaktionsflüssigkeit wird anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; man kühlt at> und' kristallisiert das gebildete Produkt in Äther. Man stellt in Eis, saugt at), trocknet und gewinnt 350 g (entspricht einer quantitativen Ausbeute) Kristalle, Fp. = 142°.
Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Hobuo Tzumiya et coll., Nippon Kagaku Zasshi.78, 662 (1957) beschriebenen.
Stufe B: 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4~carbonsätire-benz3rlester, IV
mit R1 = H. ..___.. .
Man trägt 225 g Kalium-tert.-butylat in 900 ecm wasserfreies Benzol ein, fügt 500 ecm Benzylalkohol hinzu, kühlt die Mischung in einem Eis/Methanol-Bad ab und gibt ohne 30° zu überschreiten 351 g p-Ioluolsulfonat des ß-Alaninbenzylesters hinzu.
Andererseits löst man 300 g Oxalsäure-benzylester in 600 ecm heißem Benzol, läßt auf Raumtemperatur zurückkommen und neutralisiert die schwache Azidität der Lösung durch Zugabe von 0,4 ecm Triäthylanin. Diese Lösung gibt man zu der oben gebildeten Mischung und hält immer im Kühlbad. Man erwärmt wieder auf Raumtemperatur und bringt 5 Stunden lang zum Rückfluß.
Man verjagt das Benzol im Vakuum, fügt nacheinander zuerst 2 ltr. !fässer, das 15 ecm Essigsäure enthält, dann 1,5 ltr. Isopropyläther und schließlich 110 ccn konzentrierte Chlorwasserstoff säure hinzu (bis man einen pH ron 1 erhält). Man stellt unter Rühren 2 1/2 Stunden lang in Eis. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, mit Isopropyläther und kristallisiert durch Auflösen in Dimethylformamid und Ausfällen mit Wasser um.- Man erhält 130,5 c (56 $S) Produkt, Pp. = 1ö6°0, löslich in Alkoholen, Äther und Aceton, unlöslich in Benzol und Wasser.
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Analyse: O10H 11°4H = 233,24 Il 6, 01
Berechnet: C 61,8 i* H 4,76 fo 6, 3
Gefunden: 62 5,1
IR-Sr>ektrum:
_Ί ^
.Zwei Maxima im Carbonylgebiet 1729 cm und 1693 cm Absorption im Gebiet von assoziiertem OH/IJH Aromatisch monosubstituiert vorhanden.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 2,3-Dioxo-pyrT>olidin-4-carbonßäure,IVl .mit R1 = H
a) Herstellung dos Eydrierlcata^Zsators.
Man rührt miter Y/asserstoff atmosphäre eine Suspension von 0,0 g Tierkohle in 4 ecm einer wäßrigen 2jiigen Palladiuiichloridlösunr:.. liach der Sättigung des Katalysators saugt nan ihn unter Luftausschluß ab und spült mehrmals mit wasserfreiem Dimethylformamid,
b) Hydrierung:.
Man löst 9f32 -~ 2,3-Dio::o-pyrrolidin-4-cGrbonsiiure-beii2;yleGter in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid, fügt der. oben hergestellten Iiatarysa,tor hinzu. Man setzt das ganze unter Wasserstoff atmosphäre, rührt dann und Inihlt von Zeit zu- Zeit, um jegliche spürbare Temperaturerhöhung zu verraeiden. Han filtriert, fügt 500 ecm Isopropyläther zum j?iltra,t, saugt ab und troclrnet.
Man erhält 4,613 g (96 c/>) Produkt, das man so v/ie es ist, für die v/eitere Synthese verwendet. Für die Analyse löst nan es in 6 Volumina Dirnethylsulfozyd und 4 Volumina Methanol. Ilan filtriert und fügt erneut 4 Voluriina Methanol .hinzu. Ds bildet sich ein weißer niederschlag, den man absaugt und troclrnet. Ausbeute bei der Reinigung: 60 c/>.
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BAD ORIGINAL
Bas Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die wegen Decarboxylierung wenig stabil sind« Es. ist lößlich in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, unlöslich in Isopropylather und Wasser.
IR-Spektrum (in ITu.iol);
Absorption im.Bereich von assoziiertem OH/HH Komplexe und starke Absorption im Carboxylbereichj Schulter 1 708 ceT1 max. 1 677 cm"1..
Analyse; Cj-HcCKIi
Berechnet: C 4-1,96 $5 H 3,52 J« Ii 9,79 £ Gefunden. 41,7 3,8 9,9
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D: Hydrochlorid des 2s3~Dioxo-4-morpholino--methyl-pyrrolidins, V mit R' + R" = GH2GH2-O-CH2-CH2 und R1 = II
Man fügt 2 tropfen 1n-Chlorwasserstoffsäure stf 10 ecm einer Iforpholin-hydrochloridlösung, die durch Neutralisation von 8,71 g Ilorpholii^iit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Zugabe von 50 ecm Wasser hergestellt v/orden v;ar. Man fügt 2 ecm 305'ig^en Formaldehyd hinsu -und trägt dann 2,83 g 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carboiisäure ein. Die Realrtior.snischung v/ird vjiter Riiliren 30 Stunden lang, auf 60 bis 65° erhitzt. I-Ian dampft aur Erocl:- ne ein und kristallisiert den Rücketarid in Äthanol un. Han erhält 2,986 g Produkt, das direkt für die v/eitere Sj^nthese brauchbar ist.
Zwecks Analyse lest nan das Produkt in einen Volumen heißen Wassers iu:ä füjt 3 Volumina Äthanol hinzu. Man stellt in Uis, saugt ab iuid erhält nit einer Aucbeiite von SO >' ein Produlct, das in Ί?ο::ί:ι vxi^or IZristalle vorlie.-;!, veiiig löslich in Äthanol Äther, löslich in "iasser.
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Analyse: C9H15O5N2Ol = 234,7 -
Berechnet: C 46,06 # H 6,44 # Έ 11, 94 0A Cl 15,11 1° Gefunden: 45,8 6,4 11,8 15,2
IR-Spektrum in ITujol:
Absorptionsbandeii bei 3 210 cm" und 3» 6 bis 4,1 U
-1
Triplett im Carbonylbereicli 1 711 cm
1 691 cm"1
—1 1 664 cm .
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Hydrochlorid des 2,3-Dioxo-4-morpholino-methyl-pyrrolidins kann ausgehend von 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester ohne Isolierung der zwischendurch auftretenden freien Säure auf folgende Weise erhalten v/erden:
' Man trägt 30,33 g 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester s in 300 ecm Dioxan mit 10 % Wasser ein, erhitzt leicht, um das Produkt zu lösen, fügt 3 g Tierkohle und 1 ecm einer wäßrigen 20#igen Palladiumchloridlösung hinzu, man setzt unter Wasserst off atmosphäre und rührt sehr energisch. In 1 Stunde und 40 Minuten werden 2 700 ecm Wasserstoff absorbiert (theoretisches
. Volumen: 2 912 ccra). Man kühlt ab, spült mit Stickstoff und lei-
-» ■ ■
r tet dann 130 ecm der wie folgt zusammengesetzten Mischung ein:
Ilorpholin 43, 5 g
Wasser 100 ecm
konzentrierte.Chlorwasserstoffsäure 40 ecm
In-Chlorwasserstoffsäure 15 ecm
Formaldehyd 50 ecm
Viasser zur Ergänzung auf 500 ecm
Man erhitzt die Reaktionsmischung auf ungefähr 50° und fängt innerhalb 1 Stunde 2 325 ecm Kohlendioxydgas auf. Theoretisch müßte so viel Kolilendioxyd entwickelt werden, wie anfangs in
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BADORlQlNAt
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der Reaktion Wasserstoff absorbiert wurde. Man erwartet da-.her höchstens die Entwicklung von 2 700 ecm Kohlendioxydgas. Man rührt leicht einige Minuten, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kann so wie er ist, für die v/eitere Synthese verwendet werden.
Zwecks Analyse teigt man das erhaltene Produkt mit Äthanol an, spült mit Äther, trocknet und erhält mit einer Ausbeute von 65,5 c/o ein Produkt, das mit dem oben beschriebenen identisch ist.
Stufe E: 2,3-Dioxo-4-acetylthioriiethyl-pyrrdlidin, VI mit Ac
= Acetyl und H1 = H
In einen im Eis/Methanol-Bad gekühlten Behälter trägt man 140 ecm Wasser, 24 g Mononatriumphosphat, 60 ecm Thioessigsäure und 67,2 g Fatriumbicarbonat ein, ruht 5 Hinuten lang und fügt dann 46■,Q g 2,3-Dioxo~4-niorpholino-metliyl-pyrrolidin-hydr0chlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 31/2 Stunden lang gerührt, unter Zugabe von ein wenig Äther nach Ablauf einer halben Stunde, um den sieh bildenden Schaum zu entfernen. Man säuert anschließend durch Zugabe von 80 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 'an und verjagt die überschüssige Thioessigsäure durch Eindampfen im Vakuum.
Man filtriert und bewahrt das Piltrat auf. Das abgesaugte Produkt wird mit Wasser gewaschen, dann löst man es in 150 ecm heißem Chloroform, man dekantiert das im Produkt enthaltene Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther angeteigt und ergibt 25 g (67 #) Produkt, Fp. ■= 136°.
Andererseits extrahiert man das oben erhaltene FiItrat mit Chloroform, -trocknet die Extrakte über natriumsulfat, fil-
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BAD ORfQINAL
triert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand .wird in einem Gemisch aus 10 ecm Äthylacetat Und 10 ecm Äther gelöst,. Man läßt eine llacht lang im Kühlschrank stehen, saugt ab und erhält 2,5 g Produkt, das mit demjenigen der ersten Fraktion identisch ist. Gesamtausbeute: 72,5 cp.
Das Produkt ist ohne weitere Reinigung für die weitere Synthese brauchbar.
Zwecks Analyse kristallisiert man es in Äthylacetat um, der Schmelzpunkt bleibt konstant. Es liegt in Form weißer Kristalle vor, löslich in T>ia.sser, wenig löslich in Äther und Äthylacetat.
Analyse: C7H9O5ITS =187,21
Berechnet: C 44,91 % H 4,85 ^ 1Γ 7,49 # S 17,15 # Gefunden: 44,7 4,9 7,6 17,1
UV-Sp ektrum: a) in Äthanol 0,1 η Chlorwasserst off säure max. 225 τψ B^ 'L, = 666
b) in Äthanol 0,1 η Hatriurihydroxyd
max. 251 mu E1'' = 564
1cm
IR-Spektrun in Chloroform
Carbonylabsorption max. 1 689 cm
" —1
schmale liH-Bande bei 3 460 cm
_-]
OH max. um 3 210 cm -
Sov/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
B ORIGINAL
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Stufe Έ: ^-Lactam der 2-[a-tert.-Butoxycarbonyl-a-phthalimido; methyl] ^-amiiioraethyl-2,3-dihydro-1, 3-tliiazin-4~carbon-
säure, VIII mit R = t.-But, R1 = H und Y = Phthalimide
Man löst 18,72 g 1 ,S-Dioxo^-acetyl-thiomethyl-yprro- ]
lidin in 300 ccn einer 5/jigen netlianolisclien p-Toluolsulfon- ! Säurelösung und bringt 2 1/2 Stunden lang sun Rückfluß. Man . I läßt anschließend die gebildete Mischung wieder auf Raumtempe- ! ratur zurückkehren, kühlt auf -50° ab und set st ihr tropf enweise 39,5 ecm einer 2n-Ammoniumacetatlösung in Methanol zu. Man : fügt anschließend unter Stickstoffatmosphäre 30 g Saamin des ' Phthaliriido-mo.lo2ialdeh3rdßäure —tert .-butylester hinzu und läßt unter Rühren einige Hinuten lang bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, nimmt den Rückstand in wasserfreiem Benzol auf und erhitzt ihn 12 Stunden lang unter kontinuierlicher V/asserabscheidung am | Rückfluß. Man nimmt den Rückstand, der im v/es ent liehen aus dem
Erythro-Isoneren besteht, in 200 ecm Methanol o.uf und saugt die , ^ Kristalle ab. Man reinigt durch sukzessives Anteigen in Vrasscj?, j Methanol mid ütlier, Auflösung in Dimethylformamid und Zugabe von Methanol.
Man erhält 16,6 j (40 £) Produkt, Pp. = 250°, des in Form weißer Kristalle vorliegt, löslich in einem Methanol/ChlorofoxTigemiscli, wenig löslich in reinem Methanol, unlöslich in Benzol und Xther.
Analvse: C )"21 °5IT3 S II = 415 ,47 ir 10, 11 55 S 7, 72 55
Berechnet: Γ'Ί ,8 55 5,10 9, 9 7, 9
Gefunden: ,7 5,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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Stufe G: ^-Lactam der 2-[ et-tert.-But oxy carbonyl- α-aminomethylhydrochlörid]5-e.minonethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure, VIII' (Hydrochlorid) mit R = t.-But,
R1 = H
Man trägt 16,6 g ^-Lactam der 2-(a-tert.-Butoxycarbonyl- α-phthalimidomethyl)-5-aminonethyl~2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure in 32 ecm Dimethylformamid ein, fügt dann sehr langsam unter Rühren und unter St iciest of fatnospliäre 22 ecm einer ·
SU
2m-Hydrazinliydratlösung in Dimethylformamid hin und rührt 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend im Abstand von 30 Minuten 44 ecm In-Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 30 Minuten lang, stellt, dann in Eis und filtriert.'Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand, gelöst in 30 ecm Wasser, wird mit Tierkohle behandelt. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt in Methanol. Man wäscht mit Äther und erhält 12,5 g (97 i°) Produkt, das, obwohl es aus einem Threo- und Erythro-Isomerengemisch bestellt, nichtsdestoweniger so wie es ist, für die v/eitere Synthese brauchbar ist.
Man kann nötigenfalls die Bestandteile der Mischung durch fraktionierte Kristallisation in Methanol mit 20 # Wasser trennen, wobei das Erythro-Isomere das weniger lösliche ist. Die beiden Threo- und Erythro-stereoisomeren Hydrochloride können kaum durch ihre IR- und UV-Spektralcharakteristika unterschieden v/erden, jedoch durch Dünnschichtchromatographie, die Erythro-IPorm erscheint als die be\/eglichste (Träger, Kieselgel GP 254 3/10 m/m Verdünnungsmittel, Mischung aus 60 c/o Äthylacetat, 20 $ Äthanol und 20 £ Wasser).
Aus jedem reinen stereoisomeren Hydrochlorid (oder aus ihrer Mischung) wird durch Auflösen in der geringsten Menge einer wäßrigen ilatriunbicc.rbona.tlösung die freie Base (oder die Mischung der freien Basen) in Freiheit gesetzt, die man mit A'thylacetat extz'aliieren kann. " ■ ■ *
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BAD ORIGINAL
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe H: )( -Lactam der 2~(a-Carboxy-a-tritylamino)-methyl-5-
aminoHethyl-2, 3-dihydro-1, 3-thiazin-4-ca,rbonsäure. 1) j-Lactam der 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-diliydro-1 ^-tliiasiii-A-carbonsäure, IX mit E1 = H.
Man trägt 12,88g des Threo- und Erythro-Is omerengemisch.es des j -Lactams der 2-(a-tert .-Biitoxycarbonyl-aminometl^lhydrochlorid)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure in 320 ecm ITitromethan ein, das mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist und mit einer Ei s/Methanol-Mi schling gekühlt wird. Man leitet einen Strom gasförmiger Chlorwasserstoffsäure 50 Minuten lang in die gebildete Suspension ein und' verjagt dann die Chlorwasserstoffsäure im Vakuum.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2) $ -Lactam der 2-(a~Carboxy-a-tritylaminomethyl)-?-aminome-
■ thyl-2,3-dihydro-1^-thiazin-A-carbonsäure, IX1 mit R1 = H.
Man setzt die oben erhaltene Mischung miter Stickstoffatmosphäre, kühlt in-einem Eiswasserbad und leitet 28 ecm Triäthylainin tmd 24 g Tritylchlorid in 80 ecm Methylenchlorid ein. Man läßt bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine IJacht lang stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 200 ecm Me than ο 1_ und 200 ecm Methylenclilorid und fügt 16 ecm Essigäsure hinzu. Man engt auf das halbe Volumen ein, rührt eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur, saugt, ab, trocknet und erhält 7,161 g (38 ^) trityliertes Produkt der praktisch reinen Threo-Porm.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in 'der Literatur nicht beschrieben.
.*---■-i-.-.'-'.C ':r:.l BADORIGiNAL
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3) Isolierung des Erythro-I.someren.
Man behandelt die oben erhaltene Mutterlauge mit Tierkohle, filtriert und darapft auf den Wasserbad unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst das rückständige Öl in 200 ecm Äther, fügt tropfenweise 20 ecm Wasser hinzu und rührt unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang bei Rcaimtemperatur. Han saugt ab, wäscht mit Äther, dann mit Wasser und erhält 8,368 g trityliertes Prodiikt, der Erythro-Form, die ein wenig Threo-Isoraeres enthält.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
4) Isomerisierung der Erythro-]?orm zur Threo~]?orm.
Man suspendiert 8,368 g des tritylierten Derivates der Erythro- TPoTiTL in 170 ecm Methanol, kühlt auf 10°, fügt 11,8 ecm wäßriges :■-3,4n-Lithiumhydroxyd hinzu und hält 3 Minuten lang bei Räumtem-.peratur. Man fügt anschließend Essigsäure (ungefähr 2,5 ecm) bis zur Erzielung eines schwach sauren joII-Wertes hinzu und erhitzt dann· 10 Minuten lang in einem Bad von 60 . Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 4,728 g des tri*cylierten Derivates der Threo-Eorm.
Die Mutterlauge wird andererseits mit Tierkohle behandelt; nan filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Methanol, welchen man mit dem Filtrat vereinigt und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ecm Äther gelöst, man fügt 1 ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser hinzu. Man läßt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und erhält 1,673 g des tritylierten Derivates der Erj^thro-IOrm, das' man wie oben beschrieben isoi^erisiert, um so 0,887 g des Derivates der Threo-Porm zu erhalten.
5) Reinigung des Threo-Isomeren.
Man vereinigt die verschiedenen Produktnengen der Threo-Porin, 12,77 gi fügt 10 ecm Methanol hinzu und erhitzt zum Rückfluß. Man filtriert, trocknet nach dem Waschen mit Äther und erhält
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12,13 £ (95 ^) Produkt, das für die weitere Synthese brauchbar ' ist.
Das Produkt liest in Form farbloser Kristalle vor, die unter Zersetzung im 240° schmelzen (während das Erythror-Isomere unter Zersetzung um 220° schmust).
Es ist löslich in wäßrigem Alkohol, wenig löslich in Dime thy 1-formaraid und Dimethylsulfoxyd, unlöslich in den hydrophoben organischen Lösungsmitteln.
Analyse; C27II25Ii5SO5 = 471,55
Berechnet: C 68,77 ti II 8,91 ΐ> S 6,80 ji II 5,35 Ji Gefunden: 69 8,6 7,1 5,3
Stufe I: g -Lactam der •DL-6H,7H-cis-7-Tritylanino-3-cminomethyl-
ceph-3-e!n-4-carboncäure, X nit R. = H
Man suspendiert 14,15 β dec ^ -Lactams der Three—Form der 2- (<x-Carbo::y-a-trit;ylamino )-net!iyl-r-cM:iinomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiasin-4-carbo:isäure in 140 ccn wasserfreiem Pyridiii "und setzt unter Stickst off atmonph.".3?e. Man fügt 10,2 ζ Dicyclohexylcarbodiimid liinsu, rüiirt 5 Ilinuten lang und leitet 300 ecm v/asserfreies Iletlvvlcnohlorid und dann 300 ccn v/asserfreies ITitromethan ein. Die entnto.ndene v/eiße Suspension wird unter Lichtausschluß bei Haunt crip era tür 65 Stunden lan^r stehen gelassen; nan sauet den kristallisierten Dic3rclohe:>:y!harnstoff ab, spült die Kristalle nit net'.r-leiiclilorid, en;;t das Piltrat und die L'aschflüssiGkeiten i:.i Vakuum bis auf I/4 des Volumens ein, behandelt mit Tierkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Mai), kristallisiert den Rückstand, indem man mit iither verreibt, man sau^t ab und bewahrt die Hutterlauben vom Waschen auf.
Das kristalline Produkt v/ird in 30 ccn ^thylacetat gelöst, man fällt aus durch I3u;;abe von 2 ecm '.fässer, verdiüiiit mit 35 ecm
009809/1720 BAD ORIG,NAL
Äther und saugt 9,3 g farblose Kristalle ab, die mit einem halben Molekül Wasser solvatis.
schmelzen ( unter Zersetzung).
halben Molekül Wasser solvatisiert sind und bei ungefähr 200°
Durch Zugabe von Wasser zur oben erhaltenen Ätherlösung gewinnt man noch 0,1Sg Produkt zurück, das mit demjenigen der ersten Fraktion identisch ist.
Das erhaltene Produkt ist für die v/eitere Synthese brauchbar.
Zwecks Analyse kristallisiert man es in Methylacetat um und erhält ein
Setzung.
hält eine wasserfreie Probe, Fp. = ungefähr 240° unter ZerAnalyse des mit einem halben Mol Wasser solvatisierten Produktes:
Analyse: C27II23O2II5S 1/2 H2O = 462,5
Berechnet: 0 70,16 £ H 5,23 % N 9,08■ # S 6,93$ Gefunden: 69,9 5,5 9,1 6,8
IR-S-pektrura in Chloroform:
_______ ^
Freies I1III 3 440 cm -1- assoziiertes 1IH ß-Lactam 1 777 cm
ν -lactam 1 698 cm""1
C = : C 1 663 cm 260 mu 1cm = 424
UV-Spektrum 1) in Äthanol Äthanol E1cm = 125
Inflex. bei 226 mu 226 mu AL = 121
254 mu 254 mu
09809/		 mit O, In-ChI
259 bis 'lern *
= 425
2) in ' 1 vTo = 127
Inflex. bei 225 bis
253 bis
0
259 Ms 260 mu E^1n = 123
I Ο ill
3) in Äthanol mit 0, in-lTatriumhydroxyd
A max. 260 mu E/*
; τ cm
NMR 60 MIs in ODOl-.
Die Kopplungskonstante der beiden Protonen des ß-Lactamringes "beträgt 5 Hs, was die cis-Konfiguration der beiden Wasserst off atome bestätigt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe J: ^-Lactam der DL-6H,7H-cis-7--Aiaino-3-Rrainomethyl-ceph-" 3-em-4-carbonsäure, I mit IL = H
Man trägt 6 g ^-Lactam der DL-6H,7H-trans-7-Sritylamiiio-3-aminomethyl-eepii-3-em-4-ca,rbonsäure in 42 ecm Hi tr one than ein, das bei einer Temperatur von 20 mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt wurde. Man rührt 10 Minuten lang bei Raumtemperatur, -verjagt dann die Chlorwasserstoffsäure im Vakuum, fügt 60 ecm Äther hinzu, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in 30 ecm Äthanol unter Stickst off atmosphäre eingetragen, man fügt rasch unter Rühren 2,3 ecm Iriätliylarain hinzu und rührt 10 Minuten lang weiter. Man stellt in Eis,· saugt ab, wäscht mit Äthanol, dann mit Äther und erhält 2,6 g (93 /') Produkt, das ohne weitere Reinigung für die Herstellung des acylierten Derivates oder zur Spaltung geeignet ist.
Zwecks Analyse kristallisiert man das Produkt in Form des Hydrochlorides in Wasser um und setzt die Base durch Zugabe von 2riäthylF.nin in Freiheit.
Das Produkt ist löslich in Hasser, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid, wenig löslich in Äthanol und rmlöslicii in Äther.
009809/1720 BAD 0RIG1NA,-
- 26 - 19324 9
Analyse; C8HgO2N3S =211,24
Berechnet: C 45,49 # H .4,"3OjS 1Γ 19,90 ^ S 15,18 j
Gefunden: 45,7 4,5 20,0 14,9
IR-So ekt rim in Fu j öl:
ß-Iactan bei 1 754 cn""1
/-Lactam bei 1 634 cm"
· -1
Doppelbindung C = C 1 647 cm
und mehrere andere Absorptionen in OH- und Mi-Gebiet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
Spaltung des Jf-Lactams der DL-6H,7H-ci,cJ-7~Anino-3-aniiionethyl~ ceph-3-en-4--carbonaäure.
Han löst 3 g reine D(-)-Weinsäure in 15 ecm Wasser, trägt 3,17 g /-Lactam der DL-6H,7Ii-cis-7-Ar.iino-3-c.niinonetliyl-cepli-3-'"jn-4-carbonsäure ein und fügt dann 15 ccn Iletlianol hinsu. Das f±va:c~ trat kristallisiert. Han fügt erneut 15 ecm Methanol hinzu, rührt 5 Minuten lang, saugt ab, wäscht nit Methanol und carm mit Äther. Ilan erhält 2,16 g (80 ^) dec diastereoicomeren Sal
120
My = +T( + 1,5 (c = 1 .Ji, l/asser).
Man verreibt das oben erhaltene !Dartrat" 5 Minuten lang in 17 ecm Äthanol und fügt dann tropfenweise 1,9 ecm !Eriäthylanin hinzu. Man rührt 15 Hinuten lang bei Rauntemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthanol und Äther und erhält 1,2 g <jf-Lactam der L(-;-)-6H,7H-cis-7-AQino-3-aninoraethyl-c.eph-3-em-4-c£;rbonsäure, [ α]^ = -;- 226° + 3° (c =1 j5, Wasser).
Sov/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. .
009 809/1720 BAD original
Ausgehend von der Mutterlauge des obigen Tartrates kann man· das» andere Isomere erhalten.
Man verfährt v/ie folgt: zur Mutterlauge gibt man Iriätliylamin bis zur Erzielung eines schv/ach allcalisehen pH-Wertes, man engt auf dem Wasserbad bei 35° unter Vakuum ein, gibt den Rückstand zu 20 ecm Äthanol, saugt,ab, wäscht mit Äthanol und Äther. Man erhält 1,48 g if-Lactam der D(~)-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl-ceph-3-en-4-carbonsäure.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiele für die Acylierung der Verbindungen der Formel I;
Herstellung der Verbindungen der Formel I1:-
Beispiel 11: Herstellung des ^-Lactaras der DL-6H,7H- cis-7-o-
Carboxylphenylacetamido-3-aninonetli3''l-cepii-3-em-
4-carboncr.ure.
Μεη gibt 106 mg ^f-Lactam der DL-6H,7H-cis-7-Aniino-3-aninoniethyl-ceph-3-ett-4-carbonsäure in 1ccm Dinetlry!formamid, fügt 125 na* Homophthalsäureanhydrid hinzu und rührt eine !lacht lang bei Raumtemperatur. Am darauffolgenden Tag fügt man 10 ecm Hasser hinzu, rührt 5 Minuten lang, saugt ab, wäscht mit 'fässer, trocknet und reinigt das Produkt durch Auflösen in 1 ecm Dimethylsulfoxyd. Hen filtriert, fügt zum Filtra.t 1 ecm Methanol tmd dann 1 ecm Wasser hinzu. Man saugt ab, wäscht das Produkt mit wäßrigem Methanol und mit Äther und. erhält 120 mg (70 Jj) Produkt, das oberhalb 260° schrillst. Ss liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich ir. Dinietl-.ylfomo.mid und Dinethj'lsulfoxyd sowie in wäßrigen Alkalien, wenig löslich jη den üblichen organischen Lösungsmitteln.
BAD ORIGINAL 009809/1720
Analyse: C17Ii15O5II5S = 373,37
Berechnet: C 54,68./S H 4,05 fi IT 11,26 5$ S 8,58$ befunden: 54,9 4,2 11,0 8,7
IR-Spektrum in Huj öl:
Banden "bei 1 767 cn ß-Lactam
1 678 CEi""1 1 704- 1 658 cm"1 /-Lactam -ι- Amid + Säure 1 532 cm zweitOD Amid;
Absorption in dem Gebiet von assoziiertem OH/HH und OH aromati— scher Säure.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 21: Herstellung dec ^-Lactams der DL-6II,7H~cis-7-p-
Sulfonylphenylαcctaπlid■o-3-aminometliyl-cepll-3-em-4-carboncäure.
Man suspendiert unter Rühren 106 mg ^-Lactam der DL-6H,7H-cis-7-Araino-3-aminoraethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 1 ecm Dimethylformamid, fügt 277 ng ITatriumsalz der p-Sulfony!phenylessigsäure und 115 mg Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Die Reaktionsmischung wird'bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, man saugt den Dicyclohexy!harnstoff ab, fügt 3 ecm Dioxan hinzu und saugt das gebildete Produkt ab. Man kristallisiert es in einem Wasser/Dioxan-Gemisch um.
Kan erhält 162 mg (70 $) unter Berücksichtigung der !Datsache, daß das Produkt mit 2 Molekülen Dioxan solvatisiert ist. Es verliert 18,6 1P sejncs Gevfichtes bei 100° im Vakuum. Die unten angegebenen llikroaiiälyaenv/erte wurden berechnet für eine Solvatation mit 1/2 Molekül Dioxan.
009809/1720
Analyse: G18H18O7IT5S
= 475 ,46 8 ,84
3, 82 : 8 ,8
4, O
Berechnet: G 45,44 $ H 3,82 ^J N 8,84 # S 13,48 # Gefunden: 45,1 4,0 8,8 13,2
m-8-pektrum in ITujjol:
Banden bei 1 781 cm ß-Iactarn
1 698 und 1 655 cm""1 C = O von Amid
1 560 cm" zv/eites Amid,
Absorption im Bereich von assoziierten ΟΗ/ίίΙ.
Sov/eit "bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 31: Herstellung des Q-Lactams der .OTj-6II,7H-cis-7-p-
AminopIienyläoetaxiido-3-aEiinonethyl-cepIi-3-em-4-c;arbonsäure.
Man stellt zuerst das Anhydrid- der p-Aminophenylessigsäiire her> indem man zuvor die Aminfunktion durch Tritylierung schützt.
Man gibt 755 mg p-Amiiiophenylossigsäure zu 13,5 ccn einer 1n-v,'äßrigen Lösung von Diethylamin, fügt 2,25 g Iritylclilorid hinzu und rührt eine halbe Stunde lang. Man dekantiert, fügt 10 ecm Äthylacetat und 5 ecm 1ia-Chlorwass erst off säure hinzu und extrahiert mit Äther. Man dampft die Extrakte in Yaltuum zur Trockne ein, trocknet und. löst den Rückstand in Äthylacetat. Man fügt Diäthylamin hinzu und leitet die Kristallisation durch Kratzen ein. Man fügt Äther hinzu, saugt ab, trägt den Huckstand in eine Äther/Uasser-Mischung ein, fügt Essigsäure bis zur Auflösung des Produktes hinrai,-Wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und engt das j?iltrat in Vakuum zur Crockne ein. Das Produkt kristallisiert in Petroläther und' man erhält 1,15 g (.60 ^) p-Sritylaminophenylessigsäure.
Man gibt 786 mg p-Eritylaminophenylessigsäure zu 8 ecm v/asserfreien Methylenchlorid, set.zt unter Stickst off atmosphäre, fügt
009809/1720 bad original
- 3ο -
250 mg Carbodiimid hinzu und rülirt 1 Stunden lang unter Abkühlen auf 10°. Man saugt den Harnstoff ab, engt das Piltrat zur Trockne ein und löst den Rückstand, der aus dem Anhydrid der p-Tritylaminopheny!essigsäure besteht, in 4 ccn Diinetlrylfornanid.
Zir obigen Lösung fügt nan 106 ing J-lactam der Dl-6II,7H-cis-7-Amino-3-ciminohethyl-ceph-3-en-4-carboii£iäurc- und rührt eine Hacht lang bei Raumtemperatur;
Man fügt anschließend Methyleiichlorid hinzu, wäscht mit Wasser, extrahiert die Uaschwässer mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt in Vakuum ohne zn erhitzen auf ein kleines Volumen ein. Hau fällt nit Äthsr aus, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 233 ng Y·-lactam der D.1-6H, 7H-cis-7-p-Tritylamino-plienylacetajaido-3-anino!nethyl-cei3li-3-er.i-4-carb.onsäure.
Man sättigt 10 ccn l:itrometha,n nit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, stellt in Eis und gibt die 1,045 g den obigen tritylierten Derivates hinzu. Man rüiirt 5 Minuten lang bei RauntenperJitür, verjagt die überschüssige Clilor-.rn.ssorstoffsV.ure, saugt ab und erhält 570 mg Produlrt, das oberhalb 2er0° sei 210 ng dieses Produlctes auf folgende '.'eine:
erhält 570 mg Produkt, das oberhalb 2er0° schnilat. i-Ian reinigt
Man 'trägt es in eine v/äßrige verdünnte Chlorv/ass erst off aäurelösung ein, neutralisiert durch Zugabe ro:i Sriäthylanin, saugt ab, v/äscht mit Methanol und dann nit Äther. Ilan erhält 150 ng 0 -Iactan der Dl-SII,7H-cis-7-p-AnincpIier_ylacetanido-3-s.ninoiuethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure. Das Produkt sclirailat oberhalb 250°, es liegt in Form strohgelber kristalle vor.
Analyse; G16H16O3Ii4S = 344,39
Berechnet; 0 55,8 5$ H 4,7-5$ H 16,26 .£ S · 9,3 $5 Gefunden: 55,5 4,9 16,1 9,1
Soweit bekannt, ist diese Verbiiidimg in der literatur nicht be-
OQ9809/1720
BAD ORIGINAL
4.
schrieben.
Beispiel 41: Herstellung des ^-Lactams der L(-s-)-6H,7H-cis-.7-(2l-!Phien3'l-acetanido)-3-äminonethyl^ceph-3-em-4-cs.rbonsäure.
Man suspendiert 50 mg Jf-Laetan der L(-!-)-6II,7II-cis-7-Amino-3-aminoraet]iyl-ceph-3-cn-4~carbonsäure in 4 ecm Eicv/asser, fügt
0,5 con einer 10bigen wäßrigen llatriumbicarbonat lösung, dann
5 Tropfen Thien^'lacetylchlorid hinzu. Man rührt die Reaktioiismischung 5 Minuten lang bei Ro.umtem.pe rat ur, fügt erneut die ]
gleiche Menge Bicarbonatlösmig hinsu imd riüirt 15 Minuten lang :
weiter. '
14an saugt ab, wäscht mit Viaoser, te igt mit Methanol und dann j
mit Äther an. Man erhält 57 ng (75 fi) Produkt, dessen Reinlieit I
dünnschichtchronatographisch bestätigt wird, R^ = 0,62, irten- |
tisch nit dem durch Halbsynthese erhaltenen Produkt. \
Das Produlct schr.iilst oberhalb 260°, [a]§° = -!-14-5,5 + 2,5° ' j
(c = 1 c/>, Dimethylformamid). '
Das IR-Spelctrum in llujol stimmt nit dem des halbsynthetischen '
Prodiüctes übercin.
Auf analoge Weise erhält man gemäß der Arbeitsweise des Beispieles 31 das ^-Lactam der L(t-)-6H,7H-cis-7-(p-Anino-phenylacet- ( amido)-3-aninomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, [a]^ = +147°
+ 3,5° (c =0,7 '/',' Dimethylformamid). . '"
Sov;eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
BAD
009809/1720
Beispiel 51: Herstellung des )f -Lactams der L(-i-)-6H, 7H-cis-7-(p-Uit ropheny lac et amido )-3-aminomethyl-ceph~3-em-4-carbonsäure.
Man vermischt unter Rühren und unter Stickstoff 30 ecm Fitromethan, 3j65 G p-lTitrophenylessigsliure und 2,25 g Dicyclohexylearbodiimid; nan rülirt 1 Stunde lang v;eiter, fügt 1,055 g / -Lactam der L( + )-6H,7Ii-cis-7-Ar!iino-3-aninomethyl-ceph-3~Gm-4-carbonsäure amd 2 Tropfen Pyridin hinzu und rülirt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur weiter; man saugt ab und gewinnt 1,75 £ rohe t Verbindung, von der man 0,67 g in 4 ecm Dime thy lsulf oxy d aufnimmt, absaugt und in Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,43 g ^-Lactam der L( i-)-6H,7H-cis-7-(p-Hitrophenylacetaniido)-3-arainomethyl-ceph-3-!em-4-carbonsäure.
Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich in' Dimethylformamid, unlöslich in Uasser und Äthanol; sein Schmelzpunkt liegt oberhalb 25O0C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Diese Verbindung kann in das Hydrochlorid des q-Lactams der ί ' L(-h)-6H,7H-cis-7-(p-AHinophenylacetanido)-3-aminonethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure auf folgende \/"eise überführt v/erden:
Man vermischt unter Rühren 900 mg Aktivkohle, 0,75 ccm4 einer wäßrigen 20;Sigen Palladiunchloridlösung und 10 ecm Wasser und leitet einen Wasserstoffstrom bis zur vollständigen Reduktion des Palladiums hindurch, man saugt die Kohle ab, die man mit Wasser bis zur ITeutralität der Waschv/ässer wäscht. Man suspendiert die so erhaltene Palladium-Kohle in 10 ecm Dimethylformamid mit 980 mg ή-Lactan der L(+)-6H,7H—cis-7-(p-ITitrophenylacetaEiido)-3-aminonethyl-ceph-3-en-4-carbonBäu.re und 3 ecm 1n-Ghlorwasserstoffsäure unter Rühren und leitet bei Raumtemperatur
009809/1720 BAD
• 2 Stunden lang einen Wasserstoffstrom hindurch; man filtriert · den Katalysator ab, saugt ihn ab, spült das Filter mit 50^igem \räßrigem Äthanol,, das 1 Tropfen Chlorwass erst off säure enthält und destilliert die vereinigten Filtrate unter Hochvakuum, man nimmt den trockenen Rückstand in Äthanol auf, filtriert, wäscht den Rückstand mit Äthanol, dann mit Äther und trocknet. Man erhält 875 mg Hydrochlorid des jf -Lactams der L(+)-6H,7H-cis-7-(p-Aminophenylacetamido)-3-aminomethyl-ceph-3-em-4--carbonsäure in Form eines Festproduktes, löslich in Wasser, unlöslich in Alkohol, Fp. = oberhalb 25O0O. (Ausbeute: 88 $). Drehvermögen [α]^° = +147° + 3° (c = 0,7 jS,' Dimethylformamid).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Bei der Behandlung des oben erhaltenen Hydrochlorides mit einer anorganischen oder organischen Base erhält man das β -Lactam der L(-i-)-6H,7H-cis-7-(p-Amiiiophenylacetamiöo)-3-aminoin;ethylceph-3-em-4-carbonsäure, das in Beispiel 4' beschrieben ist.
Arbeitet man auf die gleiche lieise und verwendet als i-usgangsmaterial das Jf -Lactam der DL-6H,7H-cis-7-iur:iino-3-aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure, so erhält man das Hydrochlorid des Y -Lactams der DL-6lI,7H-cis-7-(p-Aminophenylacetamido)-3-aminoraeth37-l-ceph-3-em-4-cs.rbönsäure, dessen Schmelzpunkt oberhalb 2500O liegt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
. BAD ORIGINAL
*■ ': . r 009809/1720

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung" neuer Zwischenprodukte für die Synthese von Gephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man das Eryth.ro-Isomere eines /-Lactams der 2-(a-Carboxy-a-tritylamiiiomethyl)-5-aiaino3uethyl~2,3-dihydro-1,3-tliiazin-4-~earbonsäure der Eornel:
    )3C-1TH-CH
    HOOG'
    E-R.
    in der IL Viasserstoff, einen Alleylrest oder einen Arylresl darstellt tind diese Reste substituiert oder unsubstituiert sein können, durcli üliiviirkun^ eines alkalischen Kittels in das entsprecliendG Tlireo-IsoLiere utivandelt.
    0 0 9802/1720
    BAD ORIGINAL
    HO
    VI
    OK2SH
    VI«
    ,C=CH-NH,
    VII
    ROGd
    VIII
    009809/1720
    -R
    IX*
    H ■ H
    N-R
    R2HH
    00 98Ö9/ 172 0
    ϊ? IW-CH2-CH2-COOH
    II
    in
    COO-CH CrH„ 6 5
    IV
    no
    COOH
    IT*
    009809/1720
    N-R,
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