DE1967030A1

DE1967030A1 - Cephalosporinderivate

Info

Publication number: DE1967030A1
Application number: DE19691967030
Authority: DE
Inventors: Rene Heymes; Jaques Martel
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1976-07-29
Also published as: NL6909850A; ES368820A1; FR1584569A; IL32379A; CH515276A; SU384232A3; DE1967030B2; ES395175A2; JPS5028440B1; BR6910252D0; DE1967030C3; SU495841A3; DE1932504B2; GB1271016A; NL142691B; BE735127A; DE1966203A1; BR6910251D0; GB1271017A; NL6909849A

Description

Dr, F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koeiiiigsberger DfpL-Phys. R. Holzbauer -.Dipl.-lng. F. Klingsefsen = Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE 19-β 7"030

PA Dr. Zumstein et al, 8 München H, BrSuhausstraBe 4

97/90/N -

Cas 1265 Div./l/D-III

8 MÜNCHEN 2, . .

BRÄUHAUSSTRASSE 4

TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich Cephalosporinderivate

[Ausscheidung aus Patent . ...... (Patentanm.P 19 32 504.3-44)]

Die Erfindung betrifft, neue Cephalosporinderivate und ihr Herstellungsverfahren. ' ·

Die Erfindung betrifft insbesoÄdere ein Herstellungsverfahren für· racemische oder optisch aktive Cephalosporinderivate der allgemeinen Pormel I: . _; . . .

H H

I I

in der R. Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest darstellt und diese Substituenten substituiert oder unsubstituiert

sein können.

Die neuen Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I sind · für die Herstellung der racemischen oder optisch aktiven Cephalosporinderivate der allgemeinen Pomiel I¹ brauchbar:

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BAD ORIGINAL

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in der R« einen substituierten oder unsubstituierteii Acylrest darstellt und

R> Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest darstellt und diese Reste substituiert oder nicht substituiert sein können.

Die Verbindungen der Formel I¹ sind in der offengelegten holländischen Patentanmeldung Nr. 68-00751 beschrieben. Wie in dieser' Patentanmeldung ausgeführt, besitzen die Cephalosporinderivate der Formel I¹ interessante antibiotische Eigenschaften.

Gemäß dieser Patentanmeldung stellt man die Verbindungen I' durch Halbsynthese dar, d.h. ausgehend von Produkten,"bei denen ein Molekülteil bereits vorgebildet ist.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht nun, auf dem Wege einer lotalsynthese die Herstellung der Gephalosporinderivate der Formel I, d.h. Produkte, die in der 7-Stellung des Gephalosporingerüstes eine freie primäre Aminfunktion tragen, »wobei die Verbindungen I durch Acylierung dieser primären Aminfunlction in die Cephalosporinderivate der Formel I¹ überführt werden können.

Diese Acylierung,ist in der Patentanmeldung P 19 32 505.4-44

der gleichen Anmelderin beschrieben.

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SAD ORIGINAL.

Das Herstellimgsverfahren für die neuen Ce^halqsporinderivate der allgemeinen Formel I, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ist in dem beigefügten Reaktionsscheiiia dargestellte . ■

Das Terfahren ist dadurch gekennzeichnet^ daß man eine iminosäure der Formel II:

BUHET - CH₀ - CH₀ - CQOH

mit Benzylalkohol in G-egenv/art eines sauren Mittels der Formel HX umsetzt, in der Z ein Halogen-', Schwefelsäure- öder SuIfonsäureanion darstellt, ein Estersalz der Formel. IIX erhält:

- CH₂ - COO-CH₂G₆H₅ III

das man mit einem Oxalsäureallcyl- oder -aralkylester kondensiert, wo"bei man einen 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carT3öiisäüre-T3enzylester mit der Enolformel IT erhält:' -_'■ :

COO-CH₂-⁰

Ji-R,

der durch Hydrogenolyse das entsprechende 4-Carbo:xy !derivat der Formel IT¹ ergibt:

COOH
HO ^. ^

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diese Verbindung einer Amnomethylierung nach Mannieli tuiterwirft, dabei ein 2_t$^l)io^o-Ar(^¹ i^^u')-smlnxmeihyl^Yirüol.iain der Formel T erhält:

in der R¹ und R" Alkyl- oder 'Aralkylreste darstellen oder'zusam men den Rest eines Heterocycles bilden, in dieser "Verbindung

— pt

die substituierte ArninogruiDpe -Ή— durch" eine Thioacyl-

^R

man

gruppe ersetzt, wobei/ein 2,3-Dioxo-4-'acylthiomethyl-pyrrolidin der Formel VI erhält:

CH₂SAc

HO

VI

0'

in der Ac den Acy Ire st darstellt, die Thiolfunlrbion durch saure Alkoholyse in Freiheit setzte wobei man. ein Mercaptan der Formel VI¹ erhält:

CH₂SH

HO—_

VI¹

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diese letztere mit einem Enamin der formel VII kondensiert:

Y-G

TII

GOOR

In der E einen ITiedrigalkylrest oder einen lYiedrlgaralkylrest darstellt und I eine Imidögruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, worin die Bezelcl-mung "Acyl" iür den Rest einer niedrigorganischen Carbonsäure steht, ein ■/-Lactam der-".2-(iS-0xycarboecu , - -

nyl-'i-methyl)-S-aminomethyl-S, 3-dihydro-i, J-thiazin-^-carbonsäure der formel YIII erhält: ■ /_■■

Y-GH

I ROOG

ΗΝ- ^L .

VIII

JT-R,

die in Eorm eines !Dhreo- und.Erythro-IsODierengemisches oder als eine der beiden Formen vorliegt, die Imido- oder die Acylaminogruppe, Y, durch einen 5^mJcfc"iO.iisaustausch--mit.--;,III-iie--"".;703i Hydrazin, durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abtrennt, wobei man das entsprechende ^-Lactam der Formel VIII¹ erhält:

VIII«

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das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomeren vorkommen kann, dessen-Carboxylgruppe man durch Einwirkung eines sauren Mittels in Freiheit setzt, wobei man ein <K-Lactam der 2-(a-Carboxy-aaminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel IX erhält:

HOOO

IX

JJ-R,

das in Porm der Threo- und/oder Erythro-Isonieren existieren kann, das man mit einem Tritylierungsmittel behandelt, wobei man ein )(-lactam der 2-(a-Garboxy-a-tritylaminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-T,3-thiazin-4-carbonsäure der Pormel IX^f erhält:

HOOC

IX«

das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomeren existieren kann, das Erythro-Isomere durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel in das Threo-Isomere umwandelt,- das Threo-Isomere der Cyclisierung durch Einwirkung eines Dialkyl- oder Dicycloalkyl-carbodiimides in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels und eines tertiären Jünines unterwirft, wobei man das ο-Lactam- der DL-6H,7H-cis·^ritylamino-3-aminometllyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Pormel X erhält: = _

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ßAD

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It-IL

dessen Iriphenyliiiethyirest man-durch Einwirkung eines sauren Mittels abspaltet, wobei man das, ^-Lactam der DL-^H,7H-cis-7-Ainino-5-'aininomethyl--öepn--3-ein--4~carT3onsäure der ITormel I erhält: ' V ' : ;: - ;~ ;..:.

HH

f !

das man gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven organi- V sehen Carbonsäure oder SuIfons.äure spaltet und das gewünschte optisch aktive Derivat isoliert. ·

Man beachte, daß in diesem Verfahren die Verbandungen VIII, VIII¹, IX und IX¹ zwei asymmetrische Kohlenstofiatöme besitzen lind daher in Form der Ihre5- und Erythro-rsomeren: existieren können. !Datsächlich wurden diese beiden Isomeren gefunden. Außerdem scheint es in Abhängigkeit'von den Arbeitsbedingungen; mög- .:.·"■ lieh zu sein, das Verhältnis Ihreo/Erythrο zu variieren und gegebenenfalls das eine der beiden Isomeren beVOrzugt oder sogar praktisch ausschließlich zu erhalten. So ist es bei der Bildung der Verbindung VIII, wo man bei Anviendung bestimmter Arbeits- ·■ bedingungen nahezu ausschließlich das Erythro-Isomere erhalten _% kann. Indessen, vmrde festgestellt, daß das Erythro-Isomere der

' . '■■'. 609831/QSIa*:

Verbindung ΥΙΙΓ in ein Gemisch der Ihreo- und Erythro-Isomeren der Verbindung Till' umgewandelt v/erden kann.

• Um VIII in IX¹ zu überführen, über die Zwischenverbindungen VIII¹ und IX, ist es daher nicht unbedingt vorteilhaft, in jeder Stufe ein reines Isomeres zu isolieren; das Gemisch der beiden Isomeren kann sehr gut für die Durchführung der nachfolgenden Stufe verwendet "werden." Jedoch nur eines der beiden Isomeren von IX¹, das Threo-Isomere, 'führt durch Cyclisierung'zur Verbindung X, welche die gewünschte 6E,7H-cis~Konfiguration besitzt, die dem natürlichen Cephalosporin und seinen Derivaten eigen ist*

^ Es ist daher erforderlich, IX¹ zumindest teilweise in Form- des Ihreo-Isomeren zu erhalten. Es scheint, daß dies so ist, welches auch immer die Arbeitsbedingungen sein mögen. Weiterhin wurde gezeigt, daß es möglich .ist, die Erythro-Form von IX¹ zur entsprechenden Ihreo-3?orm zu isomerisieren. Es handelt sieh dabei um eine der essentiellen Besonderheiten des erfindungsgeniäßen Verfahrens. ■'.'*-. .

Das Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate dex* allgemeinen formel I, wie es oben definiert wurde, umfaßt insbesondere zwei bemerkenswerte nicht nahe3-iegende Phasen:

1) Die Hydrogenolyse des ^,^-Dioxo-pyrrolidin^-carbonsäiire-beii- v zy!esters der Enolformel IV durch katalytischem Hydrierung, die. die 2,^-Doppelbindung bestehen läßt, wobei dieser Hydrogenolyse eine Decarboxylierung im Milieu der Iminomethylierung folgt.

Man beachte, daß in dem besonderen Falle, wo Rj = H, die einfache Eliminierung der Carboxylgruppe, die für die Schaffung .einer aktivierten Methylengruppe (daher alkylierbar) in der A-Stellung nützlich ist, bisher nicht durchgeführt werden konnte, ohne die heterocyclische Verkettung zu zerbrechen [vgl. Southwick et coll., J.Ofg.".21, 1086 (1956)].

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~⁹~ _v 1;9Ι7Ό30

2) Die Isomerisierung der Erythro-]?örm des ^lactams der 2-(a-Carboxy-a-tritylaiainomethyl)-5-aminomethyl~2,3~dihydrG-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Pormel IX¹ zur Ihreo-Form unter der Kraft der Einwirkung eines allcaliscnen Mittels. Man erhält auf diese Weise ein Zwischenprodukt in dem die natürliche Cephalosporanstruktur; vorgebildet ist.

Wie oben bereits ausgeführt,; verwendet man als Ausgängsmäterial für. das obige Yerfahren'das ß-Alaniii oder auch - falls man ein am Stickstoff'des fünfgliedrigen Heterocycltfs substituiertes Endprodukt haben möchte (R.. ein anderer Substituent als Wasserstoff) - ein ß-Alanin, das den gewünschten Substituenten am Stickstoff trägt. Es ist gleichfalls möglich, diese Substitution bei beendeter Synthese vorzunehmen, d.h. auf dem Niveau der endgültigen Struktur der Formel Ϊ*

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, die jedoch keinen einschränkenden Charakter haben soll,- kann im einzelnen durch die folgenden '!Punkte gekennzeichnet werden:

-Die Umsetzung von Benzylalkohol mit dem Ausgangsprodukt der "Formel II wird in Anwesenheit einer Sulfonsäure; wie der p-Toluolsulfonsäure oder der Methansulfonsäure oder in Gegenwart einer Minerals äu-re, wie der Chlorwasserstoff säure oder der Schwefelsäure, durchgeführt. ... .

-Die Kondensation des Estersalzes der Eormel III mit. einem Oxalsäure-Al^l- oder -aralkylester wird in Gegenv/art eines alkalischen Mittels wie eines Alkalialkoholates, v/ie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder ITatrium- oder Kaliiim-benzylat durchgeführt. Als Oxalat ver\-/endet man vorteilhafterweise den Oxalsäurebenzylester oder den Oxalsäureäthylester. /

-Die Hydrogenolyse des^,^-Dioxo-pyri'olidin-^-carbonsäure-benzylesters der Enolformel IY wird in Gegenv/art eines Hydrierkatalysators auf der Basis von Palladium oder Platin durchgeführt..-

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-Die Aminomethylierung des Produktes der Hydrogenolyse wird durch Einwirkung von Formaldehyd und dem Hydrochlorid des gewählten Amines durchgeführt, wobei man in Chlorwasserstoff-saurem Milieu arbeitet. Als Beispiele für Amine seien Morpholln, Pyrrolidin, Dimethylamin, Diethylamin etc. genannt. _:

-Der Ersatz der Aminogruppe des bei der Aminomethylierung ent- . standenen Produktes wird durch Einwirkung einer Thiocarbonsäure wie Thioessigsäure oder Thiopropionsäure in Anwesenheit von dement sprechenden Alkalimetallthiocarboxylat, wie dem Eatrium- oder Kalirunthiocarboxylat, erreicht, was zu dem 2,3~Dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidin der Formel VI führt.

-Die Thiol-Funktlon des 2,3-Dioxo-4-acylthiomethyl-pyrrolidins der Pormel VI wird durch Methanolyse in Gegenv/art eines sauren Mittels wie einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure ' oder Methan-sulfonsäure, in Freiheit gesetzt und man erhält das Mercaptan der Formel VI'. -

-Das methanolische Reaktionsmilieu, das das Mercaptan der Formel VI' enthält, wird nach der ITeutralisation bei niederer Temperatur mit einem Enamin der Formel VII versetzt,."'-wie dem Enamin des Phthalimido-malonaldehydsäure -tert.-butylester. Die methanolische Lösung wird durch Destillation im Valcuum zur Trockne gebracht und der erhaltene Rückstand wird in wasserfreiem Benzol aufgenommen; die Reaktionsmischung wird 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers, und man erhält so das Thiazin der Formel VIII, das unter diesen Bedingungen im wesentlichen in Form des Erythro-Isomeren vorliegt.

-Man eliminiert die Phtlialoylgruppe des y -Lactams der 2-(a-R-0xycarbonyl-iphthalimido)-methyl-5-aminometh3^1-2,3-dihydro-i, 3-thiazin-4-carbonsäure der Formel VIII (mit Y = Phthalimido) durch Hydrazinolyse in G-egenv/art eines organischen Lösungsmittels, wie" eines disubstituierten Amides, v/ie Dimethylformaiaid oder eines

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cyclischen Äthers, wie Dioxan.

-Sie Freisetzung der Carboxylgruppe des /-Lactams der 2~(a-R-0xycarbony]Jminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel VIII¹ wird durch ein saures Mittel, wie eine anorganische oder organische Säure, wie ChIorwasserstoffsäure, Broinwasserst off säure,. p-Toluolsulfonsäure, .ein Bromwasserstoff säure-Essigsäuregemisch, oder Crifluoressigsäure, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel^ wie Benzol, Toluol, Äther, Dioxan, ITitromethan, oder einemThalogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, bewirkt.

- Die iüritylierung des ^-Lactams der 2-(a~Carboxy-a-aminomethyl)-5-aminomethyl-2,-3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel IX wird durch Einwirkung von Trit3?-lchlorid bewirkt, wobei man in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Triäthylamin, arbeitet .

- "Die Umwandlung der Erythro-Form des ^-Lactams der 2~(a~Carboxy-a-trit3rlaminomethyl)-5-aminometh3-l-2,3~dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel IX¹ in die Shreo-Form v/ird durch Einwirkung eines alkalischen Mittels v;ie eines Alkalimetallhydroxydes, v/ie Hatriumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, errreicht.

- Die Cyclisierung des äf-Lactains des Threo-Isomeren der 2-(a-Carboxy~a-tritylaminomethyl)-5-aminomethyl~2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel IX^! erreicht man durch Einwirkung eines Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimides, wie des Dicyclohexylcarbodiimides oder des Diisopropy!carbodiimides, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Uitroalkans, wie XTitromethan, eines disubstituierten Amides, eines Sulfoxides, •von Aceton oder Acetonitril, und in Gegenwart eines tertiären Amines wie Pyridin, eines Collidines oder eines Dialleyianilines, wobei das Milieu ein zusätzliches Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform enthalten kann.

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-" 12

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- Die Enttritylierung des ^-lactams der DI-6H,7H-cis-7-5ritylamino-5-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel X erzielt man durch Einwirkung eines sauren Mittels, wie einer anorgsdsehen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Irifluoressigsäure, wo- ' bei man in einem organischen lösungsmittel wie Nitromethan, Chloroform, Methylenchlorid oder Methanol arbeitet.

- Die Spaltung des /^Lactams der DL-SH^H-cis-T-Amino-J-aminomethyl-eeph-5-em-4-carbonsäiire.der Formel I bewirkt man mit Hilfe einer optisch aktiven/Carbon- oder Sulfonsäure, wie Weinsäure,Dibenzy!weinsäure, Camphosulfonsäure oder Glutaminsäure, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base wie Hatrium- oder Kaliumhydroxyd oder einer organischen Base wie einem tertiären Amin, wie Triäthylainin durchgeführt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern.die Erfindung', ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel- 1 ;

Herstellung des ^-Lactams der DL-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminomethyl ceph-3-em-4-carbonsäure, I mit R^ =_s_H.

Stufe A: p-Ioluolsulfonat des ß-Alaninbenzylesters, III mit R₁= H und X =p-Ioluolsulfonyl.

In einerAp-Daratur., die mit einem Wasserabscheider für die azeo-

<mlt dem Lösufiggmiirteli
trope Entx'eriiungyYon m der Reaktion gebildetem Wasser versehen ist, erhitzt man die folgende Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß:

ß-Alanin . 89 g

p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 21Og

Benzylalkohol · 450 ecm Tetrachlorkohlenstoff 500 ecm '

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Γ¹⁵"" 19^7030 -

Während dieser Zeit warden ungefähr 45 com Wasser abgeschieden. Die Reaktiozisflüssigkeit wird anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; man kühlt ab und kristallisiert das gebildete Produkt in Äther. Man stellt in Eis, saugt ab, trocknet und gewinnt 350 g (entspricht einer quantitativen Ausbeute) Kristalle, Fp. = 142°. .

Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Hobuo Yzumiya et coll., Nippon Kagaku Zässhi 78, 662 (1957) beschriebenen.

Stufe B: 2,3~Dioxo~pyrrolidin-4~carbonsäure-benzylester, IV

Man trägt 225 g Kalium-tert.-butylat in 900 ecm wasserfreies Benzol ein, fügt 500 ecm Benzylalkohol hinzu, kühlt die Mischung in einem Eis/Methanol-Bad ab und gibt ohne 30 zu überschreiten 351 g p-Soluolsulfonat des ß-Alaninbenzylesters hinzu.

Andererseits löst man 300 g Oxalsäure-benzylesterin 600 ecm heißem Benzol, läßt auf Raumtemperatur zurückkommen und neutralisiert die schwache Azidität der Lösung durch Zugabe von 0,4 ecm Sriäthylamin. Diese Lösung gibt man zti der oben gebildeten Mischung und hält immer im Kühlbad. Man er\iärmt wieder auf Raumtemperatur und bringt 5 Stunden lang zum Rückfluß. . ■ -

Man verjagt das Benzol im Vakuum, fügt nacheinander zuerst 2 Itr. T/asser, das 15 ecm Essigsäure enthält, dann 1,5 Itr. Isopropyläther tiiid schließlich 110 ecm konzentrierte Chlorwasserstoff säure hinzu (bis man einen pH von 1 erhält). Man stellt unter Rühren 2 1/2 Stunden lang in Eis. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, mit Isopropyläther und kristallisiert durch Auflösen in Dimethylformamid und Ausfällen mit Wasser um. Man erhält 130,5 g (56 fo) Prodiüct, Pp. = 186⁰G, löslich in Alkoholen, Äther und Aceton, unlöslich in Benzol und Wasser. :

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" ^H" -. ■ 19I7Q3Q

Analyse: C₁₀H	11 ⁰A	= 233,24	Έ 6,	01
Berechnet: C	61,8 fo	H 4,76	6,	3
Gefunden:	62	5,1
IR-Spektrum:

Zwei Maxima im Carbonylgebiet 1729 cm und 1693 cm Absorption im Gebiet von assoziiertem 0H/1IH Aromatisch moiiosubstituiert vorhanden.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung, in der Literatur nicht be~

_k schrieben.
Ψ

Stufe C: 2,^Dioxo-pyrrolidin-4-carboiisäure,IV^I mit R.. = H 8.) Herstellung des Hydrierkatalysatora.

Man rührt imter Wasserstoff atmosphäre eine Suspension von 0,8 g Tierkohle in 4 ecm einer wäßrigen 2$igen Pa-lladiumchloridlösung. "■ Hacli der Sättigung des Katalysators saugt man ihn unter Luftausschluß ab toid spült mehrmals mit wasserfreiem Dimethylformamid,

b) Hydrierung:

Man löst 9,32 g 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzylester in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid, fügt den oben herge-' stellten Katalysator hinzu. Man setzt das ganze unter.Wasserst off atmo Sphäre, rührt dann und Inihlt von Zeit zu Zeit, um jegliche spürbare Temperaturerhöhung zu vermeiden. Man filtriert, fügt 500 ecm. Isopropyläther zum Piltrat, saugt ab und troclcnet.

Man erhält 4,618 g (96 ^) Produlct, da.s man so'wie es ist, für die v/eitere Synthese verwendet. !Tür die Analyse löst man es in 6 Volumina Dimethylsulfoxyd und 4 Volumina Methanol. Man filtriert · und fügt erneut 4 Volumina Methanol hinzu. Es bildet sich ein weißer liederschlag, den man absaugt imd trocknet. Ausbeute bei der Reinigung: 60 $t. * .

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Das Produkt liegt in Form weißerKristalle vor; die wegen Decarboxylierung wenig stabil sind. Es/ ist löslich: in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid,^ unlöslich in Is opropy lather und Wasser. . '/;

IR-SOektrum (in Hu^ol); Γ - - Absorption im, Bereichvon assoziiertem OH/M V "; Komplexe und starlce ÄTDsorptiOii im Garboxylbereieh: Schulter 1 708 cm max. I 67^ em .: ;

Analyse: OeH^Q^IT " T : ^Γ λ ■; ν

Berechnet: G 41,96 $ H;3,52.f J %Ί9 1* ^ _r

Gefunden: 4-1,7- %Q 9,9 \

So\tfeit bekannt, ist diese Yerbindung in der liiteratur nicht beschrieben, . "■■■...- ; λ-, ;-■ ----■:;... ; ■;'. _:

Stufe D: Hydrochlorid des 2;_i3-Dio>:o-4-™o3rplioli-';io-methyl-pyrro-lidins, V mit JE« ■'"+ ^R" - OH₂CH₂-O-GH₂-GH₂ und R₁ = H

Man fügt 2 -Sropfen 1 n-Chlorv;asser st off säure \zu 10 ecm einer Morpholin-hydrochloridlösimg, die^^ durch ITeuträlisatiOh ττοη 8,71 g liorpholii^ait leonzentrierter Chlorwasserstoff säure und Zugabe Ton 50 ecm Wasser hergestellt worden warν Man,fügt 2 ecm 30$igen ]?ormaldehyd hinzu und trägt dann 2,85 g 2,3-Diöxo-pyrrolidiii-4-carbonsäure ein. Die EeaJctionsmischung-wird unter Sühren 30 Stunden lang auf 60 bis 65° erhitzt* Man daöpft zur Slroekne ein und kristallisiert den Büekstand in^ Äthanol-um. Man ; erhält 2,986 g Produkt, das direkt für die weitere Synthese brauchbar ist. · V;

Zwecks Analyse löst man das Produkt in einem TFolumen heißen Wassers und fügt 3 Vo3Luminä Ithanol hinzu. .Man,stellt in Eis, > saugt ab und erhält mit einer Ausbeute von 80 $ ein Produkt» das in Form Weißer Kristalle TOrliegt, vrenig löslich in Äthanol' und Äther, löslich in Wasser. , ,

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Analyse: C₀H₁₁-O₅JJaOI = 234,7

Berechnet:=^: G 46,06■# H 6,44 # ΪΓ 11, 94 ^ Gl 15,11 # Gefunden: 45,8 6,4 11,8 15,2

IR-Spektrum in ITu j öl: _

Absorptionsbanden bei 3 210 cm und 3,6 bis 4,1 U

Triplett im Carbony!bereich 1 711 cm

• 1 691 cm"¹ "

• 1 664 cm*"¹.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be-.schrieben. .-".'"

Das Hydrochlorid des 2,3-I>ioxo~4-morpholino-methyl-pyrrolidins kann ausgehend von 2,3-I>ioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure-benzyl~ ester ohne Isolierung der zwischendurch auftretenden freien Säure auf folgende Weise erhalten werden: ■■■■".

Man trägt 30,33 g 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4-carbonsäure~benzylester in 300 ecm Dioxan mit 10 fi Wasser ein, erhitzt leicht, um das Produlctzu losen, fügt 3 g Tierkohle und 1 ecm einer wäßrigen 20^igen Palladiuinchloridlösung hinzu, man setzt.--unter Wasserst offatmosphäre und rührt sehr energisch* In 1 Stunde und 40 Minuten vrerden 2 700 ecm Wasserstoff absorbiert (theoretisches ' Volumen: 2 912 ecm). Man kühlt ab, spült mit Stickstoff und leitet dann 130 ecm der wie folgt zusammengesetzten Mischung ein:

Morpholin >

Wasser

konzentrierte Chlorwasserstoffsäure

In-Chlorwasserstoffsäure .

EOrmaldehyd

Wasser zur Ergänzung auf

Man erhitzt die Reaktionsnischung axif ungefähr 50° und fängt innerhalb 1 Stunde 2 325 ecm ICohlendioxydgas auf. Theoretisch müßte so viel ICohleiidioxyd entwickelt werden, wie anfangs in

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der Reaktion Wasserstoff absorbiert vmrde. 'an erwartet daher hö eilst ens die Entwicklung^:. von 2 700 ecm Kohlend!oxydgas. Man rührt leicht einige Minuten, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kann so wie er ist, für die weitere Synthese verwendetwerden, - ν

Zwecks Analyse teigt man das erhaltene Produkt mit Äthanol an, spült mit Äther, trocknet und erhält mit einer Ausbeute von 63»5 ^c/o ein Produkt, das mit dem oben beschriebenen identisch ist.

Stufe E: 2,3-Dios:o-4-acetylthiomethyl-pyrrolidin, YI mit Ac

= Acetyl und R₁ = H .."-.

In einen im Eis/Methanol—Bad gekühlten Behälter trägt man 140 ecm Wasser, 24 g Moiionatriumphosphat, 60 ecm Thioessigsäure und 67,2 g ITatriumbicarbonat ein, ruht 5 Minuten lang und fügt dann 46,8 g 2,3-Dioxo-4-mΌrpholino-methyl-pyrrolidin-hydrοChlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3 1/2 Stunden lang gerührt, unter Zugabe von ein wenig Äther nach Ablauf einer halben Stunde, Tun den sich bildenden Schaum zu entfernen. Man säuert anschließend durch Zugabe von 80 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an und verjagt die überschüssige !Thioessigsäure durch Eindampfen im Vakuum* -

Man filtriert und bewahrt das Piltrat auf. Das abgesaugte Produkt wird mit Wasser gewaschen, dann löst man es in 150 ecm heißem Chloroform, man dekantiert das im Produkt enthaltene Wasser und extrahiert die wäßrige Phase ,mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden über ife/fcriujnsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther angeteigt und ergibt 25 g (67 $) Produkt, Fp. = 136°.

Andererseits extrahiert man das oben erhaltene J¹IItrat mit Chloroform, trocknet die Extrakte .über llatriunsulfat, fil-

609831/09 12

triert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückst and wird ■ in einem Gemisch aus 10 ecm Äthylacetat und 10 ecm Äther gelöst. Man läßt eine Nacht lang im Kühlschrank stehen, saugt ab und erhält 2,5 g Produkt, das mit demjenigen der ersten Fraktion identisch ist. Gesamtausbeute: 72,5 $·

Das Produkt ist ohne weitere "Reinigung für die v/eitere Synthese brauchbar.

Zwecks .Analyse kristallisiert man es in Äthylacetat um, der Schmelzpunkt bleibt konstant. Es liegt in Porm weißer Kristalle vor, löslich in-Wasser, wenig löslich in Äther und Äthylacetat.

Analyse; C₇H₉O₃HS =187,21 · ·

Berechnet: G 44,91 # H 4,85 $ F 7,49 °ß> S 17,13 $ Gefunden: 44,7 4,9 7,6 17,1

UY-S-pektnun: a) in Äthanol-O_V1 η Ghlorv;asserstoffsäure max. 225 mn E^jjf = 666

b) in Äthanol 0,1 η !Tatriumhydro^d ·■

max. 251 ταμ Ε^1?δ =564

1cm

IR-SOektrum in Chloroform

Carb ony lab sorption max. 1 689 cm . - "

'■' —1 =

schiaale EH-Bande bei 3 460 cm

OH max. um 3 210 cm" - =''■=■'.

Sox/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

60983 1/09 12 0AD ORIGINAL

Stufe P: ^-Lactam der 2-[a-tert.-Buto:xyc^^

methyl] 5-aminomethy 1-2,3-dihydrq>-l_? 3-thia2in~4--earbon- - säure, Till mit R=: t> -But ,, R₁ - - H; imd X ==;Bitiialiiiii-

Mail· löst 18,72 g 1 ,J^

lidin in 500 ecm einer 5/*igen metliaiiolisateri p^S säurelösimg ΐΐηά. bringt 2 1/2 Stuiiden lang zum Ruclrfluß. Man läßt anschließend die gebildete Mischung vaeder auf Raumtemperatur zürücldcehren", ,kiihlt auf -50° ab und setzt ihr tropfenweise 39,5 ecm einer 2n-Ammoniumac et at lösung in Methanol zu» Man fügt anschließend unter Stielest off at mosphaaie 3^:0 g- -Enamin des Phthalimido-malonaldehydßätire —tert.-lmtylester hinzu und ;,." läßt unter Rühren einige' Minuten: lang bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft die Lösungsmittel durch Destillation im Talcuum,. nimmt den Rückstand in wasserfreiem^ Benzol auf und erhitzt ihn 12 Stunden lang unter kontinuierlicher iiasserabscheidimg am Rüclcfluß. Man nimmt den Rückstand, der im vresentliehen aus dem Erythro-Isomeren besteht, in_; 200 ecm Methanol auf undsaugt die * kristalle ab. Man reinigt durch sukz^es sives Mt eigen in Ifesser, Methanol und Ither, Auflösung in Oimethylförmamiii,md Zugabe von Methanol. ' \

Man erhält 16,6 g (40-$S-} Produkt, J*p. = 250^ö, das in;Porm wei- ßer Eristalle vorliegt, löslieh in einem MethanojL/OhlorOform-gemisch, wenig löslich in reinem Methanol, unlöslich in Benzol und Ither. · --".■■ v^:- -- -

Analyse: -C₂₀H₂₁O^T₅S = 415,47

Berechnet: C 57,S $ H' ·5>1Ρ # H 10,11 5$ S 7,72 # Gefunden:.. 57,7 " '5*4 9,9 7,9

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. -

609 83 1/0912;

■-' " ²⁰" 1987030 \

Stufe G-: ^-Lactam der 2~[a~tert.-Butoxycarhonyl-- α-aminoHiethylhydrochlorid] 5-amln.onethyl-2,3~dihydro-1,3-thiasin-4-carbonsäure, YIII' (Hydrochlorid) mit R = t.-But,

R₁ = H ■ ■ -

Man trägt 16,6. g ^-Lac-tarn der 2~(a-tert.-Buto:xycarbonyl- α— phthaliini dome thyl) -5-ainInomethy 1-2,3-<3.ihydro-1, 3~thiazln-4--earbonsaure in 32 ecm Dimethylformamid ein, fügt dann sehr langsam tint er Rühren und unter Stielest off atmosphäre 22 c em einer 2m-Hydrasinliydratlösung in Dimethylformamid hinTund rührt 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Μ8*η fügt anschließend im Abstand Ton 30 Minuten 44 ecm In-Ciilorwasserstoffsäure hinzu, rührt 30 Minuten lang, stellt dann in Eis und filtriert.'Das Eiltrat wird im Takuum zur Troclaie eingedampft und der Rückstand, gelöst in 30 ecm V/asser, wird mit !Tierlcohle behandelt. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt in Methanol. Man wäscht mit Ither und erhält 12,5 g (97 i°) Produlct, das, obwohl es aus einem Threo- und Erythro-Isomerengemisch besteht, nichtsdestoweniger so wie es ist, für die v/eitere Synthese brauchbar ist.

Man kann nötigenfalls die Bestandteile der Mischung durch fraktionierte Kristallisation in Methanol_mit 20 fi Wasser trennen, wobei das Erythro-Isomere das weniger lösliche ist. Die beiden Threo-und Erythro-stereoisomeren Hydrochloride können '-.'.. kaum durch ihre IR- mid ÜT-Spektralcharakteristika unterschieden werden, jedoch durch DüimschichtChromatographie, die Erythro-ITorn erscheint als die beweglichste (Träger, Kieselgel GrE 254 3/10 m/m Verdünnungsmittel, Mischung aus 60 °ß> Ithylacetat, 20 ψο Äthanol und 20 ^ ¥asser).

Aus jedem reinen stereoisomeren Hydrpchlorid (oder aus ihrer Mischung) wird -durch Auflösen in der geringsten Menge einer wäßrigen ITatrlümbicarbonatlösung die freie Base (oder-die Mi-schung der freien Basen) in Freiheit gesetzt, die man mit Äthylacetat extrahieren kann. ■

609831/0912

19S7030

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. · ,__._■' >■-

Stufe Ht j-Lactam der 2-(a~Carbo35'--tz-tritylamino)-metliyl-5-

aminomethyl-2,3-diliydro-1,5-thiazin-4-carbonsäure. 1) y'-Laotam der 2-(a-Carbo^-a-aminonethyl)-r.5-aminom:ethyl-2,3~ dihydro-1,3-thiasin-4-ca.rbOnsäure, IX mit R₁ = H>

Man trägt 12,88g des Shreo- ipid Erythro-Isomerengemisches des Υ -Lactams der 2~(ä-tert.-Buto2r7earbonyl-aminomethylhydröchlorid)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,3-thiaain-4-carbonsäure in 3.20 ecm Hitromethan ein, das mit gasförmiger Chlorwasserst offsäure gesättigt ist und mit einer Eis/Methanol-Mischung gekühlt wird. Man leitet einen Strom gasformiger Chlorwasserstoffsäure 50 Minuten lang in die gebildete Suspension: ein und'verjagt dann die Chlorwasserstoffsäure imVakuum.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. '..

2) Jf -Lactam der 2-(a-Carbox5'·— a-trit3Alaminoiaethyl)-^l5-äminome-

thyl~2,3~dihydro--1 ,^-thiazin-A-cärbonsäure, IZ' mit R> = H

Man setzt .die oben erhaltene Mi s ellung iint er Stickstoff atmosphäre, lcühlt in einem Eiswasserbad und leitet 28 ecm Criäthylamin und 24 g Tritylchlorid in SO ecm Methylenchlorid ein. Man läßt bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine lacht lang stehen und dampft im Vakuum zur [Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 200 ecm Methanol und 200 ecm Methylenchlorid und fügt 16 ecm Essigäsure hinzu. Man engt auf das halbe Volumen ein, rührt eine halbe Stünde lang bei Raiimtemperatur, saugt ab, trocknet und.erhält 7,161 g (38 f<>) trityliertesJBrodukt der praktisch reinen Shreo-IOrm.

Sovreit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

: · -^f ■ - 609831 /0912 ■ .

3) Isolierung des Erythro-Isomeren.

Man behandelt die oben erhaltene Mutterlauge mit Tierkohle, filtriert und dampft auf dem Wasserbad unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst das rückständige Öl in 200 com Ither, fügt tropfenweise 20 ecm Wasser hinzu und rührt unter Stickstoffatmosphäre 4- Stunden lang bei Raumtemperatur. Man saugt ab, wäscht-mit Ither, dann mit Wasser und erhält 8,368 g trityliertes Produkt, der Erythro-Form, die ein wenig Threo-Isomeres enthält.

Soweit bekannt, ist diese !Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

4) Isomerisierung der Erythro-Form zur Threo-Form.

Man suspendiert.8,368 g des tritylierteii Derivates der Erythro-Form in 170 ecm Methanol, kühlt auf 10°, fügt 11,8 cen wäßriges 3, 4n-Ijithiumhydro2cyd hinzu und hält 3 Minuten lang bei Räumtemperatur. Man fügt anschließend Essigsäure (ungefähr 2,5 ecm) bis zur Erzielung eines schwach sauren pH-Wertes hinzu und erhitzt dann 10 Minuten lang in einem Bad von 60°. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 4,728 g des tritylierten Derivates der Chreo-Porm.

Die Mutterlauge wird andererseits mit Tierkohle behandelt; man filtriert, wäscht den unlöslichen !eil mit Methanol, welches man mit dem Filtrat vereinigt und dampft im Yakuuin zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ecm Ither gelöst, man fügt 1 ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser hinzu. Man läßt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, saugt ab imd erhält 1,673 S ^äes tritylierten Derivates der Erythro-Form, das man -wie oben beschrieben isomerisiert, um so 0,887 g des Derivates der Threo-ITorm zu erhalten.

5) Reinigung des Ihreo-Isomeren.

Man vereinigt die verschiedenen Produktmengen der Threo-Porm, 12,77 g, fügt 10 ecm Methanol hinzu und erhitzt zum Rückfluß. Man filtriert, trocknet nach dem Waschen mit Äther'und erhält

60 98 31/0912 . BAD ORIGINAL

" ²³ "" . 1917030

12,13 g (95 fo) Produkt, das für die weitere Synthese brauchbar ist. ' . ■

Das Produkt liegt in Porm farbloser Kristalle vor, die unter Zersetzung um 240° schmelzen (während das Erythro-Isomere unter Zersetzung um 220° schmilzt).

Ss ist löslich in wäßrigen Alkohol, wenig löslich" in Dime thy 1-formamid und Dimethylsulfoxyd, unlöslich in den hydrophoben orga nischen Lösungsmitteln.

Analyse: C₂₇H₂₅IT₃SO₃ = 471,55

Berechnet: C 68,77 # N" 8,91 ^c/° S 6,80 # H 5,35 f> Gefunden: 69 8,6 7,1 5,3

Stufe I: ^ -Lactam der DL-6H,7H-eis-7~Iritylamino-3-aminomethyl-

ceph-3~em-4-carbonsäure, Z mit IL = H

Man suspendiert 14,15"g des ^ -Lactams der Threo-Porm der 2- ( cc-Carboxy-oc-tri tylamino ) -methyl-S-aminomethyl-S, 3-dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure in 14Ο ecm wasserfreiem Pyridin und setzt unter Stickstoffatmosphäre. Man fügt 10,2 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 5 Minuten lang und leitet 300 ecm wasserfreies Methylenchlorid und dann 300 ecm wasserfreies ITitromethan ein. Die entstandene weiße Suspension.wird unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur 65 Stunden lang stehen gelassen; man saugt den kristallisierten Dicyclohexy!harnstoff ab, spült die Kristalle mit Methylenchlorid, engt das Piltrat und die Waschflüssigkeit en im Yakuum bis auf I/4 des Volumens ein, behandelt mit Tierkohle, filtriert und dampft im Yakuum zur !Trockne ein. Man kristallisiert den Poickstand, indem man mit Äther verreibt, man ss-ugt ab und bewahrt die Mutterlaugen vom YJaschen auf.

Das kristalline Produkt wird in 30 ecm Äthylacetat gelöst, man fällt aus durch Zugabe von 2 ecm Viasser, verdünnt mit 35 ecm

6098.3 1/0912

- 24 - ;■ 19S7Q3Q

Äther und saugt 9,3 Q farblose Kristalle ab, die mit einem halben MoIeMiI Wasser soliratis.
schmelzen ( unter Zersetzung),

halben MoIeMiI Wasser soliratisiert sind und bei ungefähr 200°

Durch Zugabe von Wasser zur oben erhaltenen Ätherlösung gewinnt man noch 0,18 g Produkt zurück, das mit demjenigen der ersten Fraktion identisch ist.

Das erhaltene Produkt ist für die weitere Synthese brauchbar.

Zwecks Analyse kristallisiert man es in Methylacetat um und erhält eine wasserfreie Probe, Pp. = ungefähr 240° unter Zersetzung.

Analyse" des mit einem halben Mol Wasser solvatisierten Produktes: ..."■".·

Analyse: C₂₇H₂₅O₂IT₅S 1/2 Η_£0 =462,5

Berechnet: C 70,16 jS H 5,23 ^ H" 9,08 # S 6,93 # Gefunden: 69,9 5,5 9,1 6,8

IR-S-pektrum in Chloroform: ^s -

Freies HH 3 440 cm + assoziiertes HH

ß-Iactam 1 777 cm""¹

—1

I -Lactam 1 69.8 cm_

_ ■ C = C .1 663 cm""¹

UY-S-pektrum 1) in Äthanol

Inflex. bei 226 πιμ ^E1cm ~ ^²^

254 Είμ. BJ^_m = 125

259 bis 260 ημ S¹^ = 121 . ■

.2) in Äthanol mit 0,in-Chlorv/asserstoffsäure Inflex. bei 225 bis 226 mu E¹^ =425 253 bis 254 mu E¹^_3n =127

60 98 31/0912 · ■ ßAD ORIÖIMäl

Λ²⁵" 1987030

259 Ms 260 mu Ε^_ιγι =123

3) in Äthanol mit 0, 1n-ITatriumhydröxyd

A max. 260 mu 10° = 78

/ . Tem .

IMR 60 MHs in CDOl₃. - V :^:

Die Koppluiigskonstante der beiden Protonen des ß-Laetamringes beträgt 5 Hs, was die cis-Eonfiguration der beiden/Wasserstoffatome bestätigt. ."-■'■■ :. ,

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der ,Iiiteratur nicht beschrieben. ■ _

Stufe J: ^-Lactam der Ώΐ-6Η,7H^eis-7-Amiiio~3-aminOmethy1-ceph-

3-em-4-carbonsäure, X mit IL =

Man trägt 6 g ^-Lactam der^:-!DIi"-'6H, 7H-trans-7-i0ritylaraino-3~aEiinomethyl-ceph-3-ein-4-carbonsäure in 42 ecm ITitromethaii ein, das bei einer Senperatur von 20°_: mit gasförmiger Ohlorwasserstoffsäure gesättigt vrarde. Man rülirt 10 Minuten lang bei Raumtemperatur, verjagt dann die Ghlorwässerst off säure im Ya.kuum, fügt 60 ecm Äther hinsu, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Da.s so erhaltene Hydroehlorid wird im 30 ecm Ithanol· unter Stickst off atmosphäre eingetragen, man fügt rasch unter Rühren 2,3 ecm iDriäthylamiii hinzu und rührt 10 Minuten lang weiter. Man stellt in Eis, saugt-ab, wäscht mit -Äthanol,- dann mit Äther und erhält 2.6 g (93' ί°) Produkt, das ohne v/eitere Pceinigung für die Herstellung des acj^iierten Derivates oder sur-Spaltung geeignet ist,

Zwecks Analyse kristallisiert man dasProdukt in ¥orm des Hydrochlorides in "Wasser um luid set st die Base durch Zugabe von Iriäthylamin in Preiheit. .

Das Produkt ist löslich in Wasser, Dimethylsulfoziyd und Dimethylformamid, vrenig löslich in. Ithanol und unlöslich in Äther.

609831/O9'12

" ^2β ".'■ . ^: ■ 1987030

Analyse: C₈H₉O₂F₃S =211,24

Berechnet: C 45,49 f° H 4,30 £ F 19,90 ?* S 15,18 Gefunden: 45,7 4,5 20,0 14,9

IPl-Sdektrum in Fu j öl:
ß-Lactao. bei 1 754 cm

/-Lactam bei 1 684 cm . —

· —1

Doppelbindung C=C 1 647 cm

und mehrere andere Absorptionen im OH- und FH-Gebiet.

P Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. .

Beispiel 2

Spaltung des ^-Lactams der DL~6H,7H-cis-7~Amino-3-aminomethylceph-3-em-4-carbonsäure. ' . \ =

Man löst 3 g reine D(-)-Weinsäure in 15 ecm Wasser, trägt 3,17 g / -Lactam der DL~6H,7H-cis-7-Amiiio-3-amiiiomethyl-ceph-3-eiii-4-carbonsäure ein und fügt dann 15 ecm Methanol hinzu. Das Sartrat kristallisiert. Man fügt erneut 15 ecm Methanol hinzu, rührt 5 Minuten lang, saugt ab, -wäscht mit Methanol und dann mit Äther. Mari erhält 2,16 g (80 ^c/j) des diastereoisomeren Salzes, [a]j~° = +77 + 1,5° (c =1 f>_r Wasser).

Man verreibt das oben erhaltene lartrat 5 Minuten lang in 17 ecm Äthanol und fügt dann tropfenweise 1,9 ecm iDriäthylamiii hinzu. Man rührt 15-Minuten lang bei-Rs-umtemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthanol und Äther und erhält 1,2 g ^—Lactam der L(+)-6H, 7H-

' r ί 20 cis-7-Aiaino—3-anino,methyl-ceph-3-eIn-4— carbonsäure, LaJ-rj =

+ 226° + 3° Cc ---V#, Wasser). ·

Sovreit bekannt, ist·diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. · "

609831/0912 BADORIGINAl

1917030 ... -.27 - ■./ ..■;.: ■■".:

Ausgehend von der Mutterlauge des obigen Tartrates lcann man das andere Isoniere erhalten...

Man verfährt wie folgt: zur Mutterlauge gibt man. Iriätliylamin "bis zur Erzielung eines selrwach alkalischen pH-Wertes, man engt auf dem.-Wasserbad bei 35° unter Valmum ein,: gibt den Büclrstand zu 20 ecm Äthanol, saugt,ab, wäscht mit Äthanol und Zither. Man erhält 1,48 g J -lactam der■ "i5-(-)--6H,.7fi^cisr-7-AiniiLör-^aiaiiioiae-' ' thyl-ceph-^-em-^earbonsäure. .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Iiiterätur nicht beschrieben. . ;;.- - "

Beispiele für die Acylierung der Verbindungen der Formel I:

Herstellung der .Verbindungen/der Formel I¹:; ' .

Beispiel 1': Herstellung des ^-Läctaras der VXi-GE₃ TH- cis-7-o-

4-carbonsäure.

Με.η gibt 1G6 mg ^-3iac1/am\&e'r..I>i^
thyl-ceph-J-em-^-carbonsäure in■ iccm Dimethylfonaamid, fügt 125 ng Homophthalsäureanliydrid hinzu und rührt eine lacht laiig bei Räumtemperatur. Am daraiiffolgenden lag- fügt man 10 ecm Wasser hinzu, rührt 5 Hinuten lang, saugt ab, Waseht mit Wasser, troclaiet und reinigt das Prpduiit durch Auflösen in 1 ecm Dime-thylsulfoxyd. ^lan filtriert-, fügt zum Mlträt 1 ecm Methanol und dann 1 ecm Wasser hinzu. Man saugt ab, v/äscht das "Prodiikt mit v/äßrigem Methanol und mit Äther und erhält 120 mg (70 jS) Produlct, das oberhalb 260° schmilst, Is liegt in Form farbloser kristalle Tor, löslich in Dimethylf orsiamid und Dinethsrlsulf osyd sov/ie in •wäßrigen Allcalien, \?enig löslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln. . ■

609831/0912

- 28 - .1.987030-

Analyse: C₁^H₁^Q₅H₃S =373,37 . :

Berechnet: G 54,68$ H 4,05$ F 11,26$ S 8,58$ ^ Gefunden: 54,9 4,2 11,0 8,7

IR-S-pektrum in Iftgol:

Baäiden bei 1 767 cm ß-Lactam

1 678 cm"¹ 1 704- 1658 cm"¹ /-Lactam + Amid -f Säure

—1

1 532 cm zweites Amid;

Absorption in dem Gebiet von assoziiertem OH/HH und OH aromatischer Säure.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 2¹: Herstellung des /-Lactams der DL-6E,7H-cis-7~p-

SuIf onylplieny Iac etamido-3-s.miiiometliyl—ceph-3-em-4-carbonsäure. " ·

Man suspendiert unter Rühren 106 mg /-Lactam der DL-6H,7H-cis-7-Amiiio—3-amiiiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 1 ecm Dimethylformamid, fügt 277 mg lTatriumsalz der p-Sulfony!phenylessigsäure und 115 mg DioyclohexjnLcarbodiimid hinzu. Die Realctionsmisellung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gSrüIirt, man saugt den Dicyclohexy!harnstoff ab, fügt 3 ecm ί)ϊοχε,η hinzu und saugt das gebildete Prodijkt ab. Man kristallisiert es in einem ¥asser/Dioxan-Gemisch um.

Man erhält 162 mg (70 ^) unter Berücksichtigung der Tatsache, daß das Produkt mit 2 Molelrülen Dioxaii solvatisiert ist. Es Terliert 18,6 ^ sein.es Gev/ichtes bei 100° im Yakuum. Die unten an-, gegebenen Mikroana,lysenv/erte-vmrdeii berechnet für eine Solvata,-tion mit 1/2 Molekül Dioxan. ^: . ■ . ·

BAD ORIGiNAk 609831/0912

.^>;29~. J 1587030

■Analyse: ^c ₁₈ ^H-j 8°7^1T3 ^S2^1Ta ⁼ 4-75,46-

Berechnet: C 45,44 ^ H 5,82 5$ N 8,84 Φ S 13,48 Y* Gefunden: 45,1 4,0 8,8 13,2

IR-Soektrum in Ifuqolr · .

—1

Banden bei 1 781 cm ß-Lactam ; _ ,:; -

1 698 und 1 655 cm""¹ G = 0 von Amid 1 560 cm zweites Amid,
Absorption im Bereich von assoziiertem OII/HH..

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur niclit beschrieben. -;"■■■ · :

Beispiel 3': Herstellung..des /-Lactans der DL-6H,7H-cis-7-p-

AJainopllenyl^.cetanido-3-aminoInetilyl-cepll-3-eIα-.4-car■-bonsäure» /

Man stellt zuerst das Anhydrid der p-Aminophenylessigsäüre her, indem man zuvor die Aminfimlction durch Sritylierung schützt»

Man gibt 755 mg p-Aminophenylessigsäure zu 13,5 ecm einer Ίη-wäß rigen lösung von Diäthylamin, fügt 2,25 g Iritylclilorid hinzu und rührt eine halbe Stunde lang. Man dekantiert, fügt 10 ecm Xthylacetat und 5 ecm 1n-Chlor\7asserstoffsäure hinzu und extrahiert mit Äther. Man dampft die Sztralrte im Vakuum zur Srockne ein, trocknet und löst-den Rückstand in Ithylacetat, Man fügt Diäthylamin hinzu und leitet die Kristallisation durch Kratzen ein. Man fügt Äther hinzu, saugt ab, trägt den Rückstand: in eine Äther/liasser-liischung ein, fügt Essigsäure bis zur Auflösung des Produktes hinzu, wäscht mit Wasser, .trocknet, filtriert lind engt das Piltrat in Vakuum zur !Trockne ein. Das Produkt kristallisiert in Petroläther und man erhält 1,15'g (60 $>) p-Sritylaminophenylessigsäure. ' - ^; . . .. · .

Man gibt 786 mg p-Iritylaminophenylessigsäure zu 8 ecm \-/asserfreiem Methylenclilorid, setzt "unter- Stickstof f.atmosphäre, fügt

609831/09 12

_ 3ο - 1987030

250 mg.Carbodiimid hinzu und rührt 1 Stunden lang luit er Abkühlen auf 10°. Man saugt den Harnstoff ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und löst den Rückstand, der aus dem Anhydrid der p-Tritylaminophenylessigsäure besteht, in 4 ecm Dimethylformamid.

Zir obigen Lösung fügt man 106 rag /-lactam der DL-6H,TH-cis-T-/imino-3-aminometliyl-ceph-3-e2n-4-carbonsäure und rühr,t eine Nacht lang bei Saumtemperatur;

Man fügt anschließend Methyleiichlorid hinzu, wäscht mit Wasser, extrahiert die Yiaschwässer mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt im Yakuum ohne zu erhitzen auf ein kleines Yolumen ein. Man fällt mit Äther aus, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 233 mg ^-Lactam der DL-βH,7H-cis-T-p- !Eritylalnino-phenylacetamido-3-aminomethyl-ceph-3-em-4·-carbo:.lsäure. · ......

Man sättigt 10 ecm Eitromethan mit gasförmiger Chlorv/a.sserstoffsäure, stellt in Eis und gibt die 1,045 g des obigen tritj^lierten Derivates hinzu. Man rührt 5 Minuten lang bei Raumtemperatur, verjagt die überschüssige Chlorwasserstoffsäure, saugt ab und erhält 570 mg Produkt, das oberhalb 250° schmilzt. Man reinigt 210 mg dieses Prodtiktes auf folgende !feise:

- ...-.; ■■■■■■ ■,-■■..

Man trägt es in eine wäßrige verdtümte Chlorwasserst of fsäurelösung ein, neutralisiert durch Zugabe von Triethylamin, saugt ab, vräscht mit Methanol und dann mit Äther. Man erhält 150 mg K -Lactam der DL-6I-I,7H-cis-T-p-Aminophenylacetamido-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure. Das Produkt schmilzt oberhalb 250°, es liegt in lorm strohgelber Kristalle vor.

Analyse: C	^}16^H1	[6°	3^1T4	=	344,	39	JJ	16	,26 io	S	9	,1
Berechnet:	C	55	Ä	H	4, T			16	,1		9
Gefunden:		55	,5-		4,9

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be-

60»831/0912 · ^₀ original

" ³¹ " 1987030

schrieben.

Beispiel 4^!: Herstellung des " ^-Lactams der Ii(+)-6H,7H-cis-7-(2^l-Thie2iyl-acetanido)-3-sninoinethyl-ceph-3-eia-4-earbonsäure.

Man suspendiert 50 mg Jf-Lactain der L(+)-6H,7H-cis-7-Amino-3-aminömethyl-eeph-3-em-4-carbonsäure in 4 ecm Eiswasser, fügt 0,5 con einer 10bigen wäßrigen ITatriumbicarbonatlösimg, dann 5 Tropfen Thienylacetylehlorid hinzu. Man rührt die Reaktionsmischung 5 Minuten lang bei 'Raumtemperatur,' fügt erneut die gleiche Menge Bicarbonatlösung hinzu und rührt 15 Minuten lang weiter. ■ .

Man saugt ab, wäscht mit Yfasser, teigt mit Methanol und dann mit Äther an. Man erhält 57 mg (75 $) Produlct, dessen Reinheit dünnschichtchromatographisch bestät ^⁺ wird, R- = 0,62, identisch mit dem durch-Halb sy nt he se erhaltenen Produkt.'.

Das Produlct schmilzt oberhalb 260°, [a]|° = +145,5 + 2,5° (c = 1 /j, Dimethylformamid).

Das IR-Spelctrum in Hujol stimmt mit dem des halbsynthetischen Produktes überein.

Auf analoge ."Weise erhält man gemäß der Arbeitsweise des Beispieles 3¹ das ^-Lactam der 3J(+)-6H,7H-cis-7-(p-Amino-phenylacetamido)-3-aminorjiethyl-ceph-3-em~4~carbonsäure, [oc]jj = +147 + 3»5° (c = 0,7 5», Dimethylformamid).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

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Beispiel 5^!: Herstellung des X-Lactams der L(+)-6H,7H-cis-7-(ρ -151 tr ophenyIac e t ami d ο) -3 -aminome thy 1- c epli- 3 - em-4-carbonsäure.

Man vermischt mit er Rühren und unter Stickstoff 30 ecm Ilitrome-■ than, 3j65 g p-Nitrophenylessigsäure und 2,25 g Dicyclohexylcarbodiimid; man rührt ί Stunde lang weiter, fügt 1,055 g · / -lactam der l(+)-6H,7E-cis-7-Amino-3--aEiiiiomethyl-ceph-3-em--4-carbonsäure und 2 Tropfen Pyridin hinzu und'rührt 15 Minuten lang , " bei Raumtemperatur weiter; man saugt ab und gewinnt 1,75 g rohe k Verbindung, von der man 0,67 g in 4 ecm Dirne thylsulfoDcyd aufnimmt, absaugt und in Äthanol umlvristallisiert; -man erhält 0,43 g ^-Lactam der L·(-ί-)-6H,7H-cis-7-(p-MtrophenyläcetaElido)-3-aminomethyl-ceph-3-.fem-4-carbOnsäure.

Das Produlct liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich in . Dimethylformamid, unlöslich in Wasser und Ithanolj sein Schmelz~ punlrt liegt oberhalb 25O⁰G. ■

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litera.tur nicht beschrieben. · -

Diese Terbindimg kann in das Hydrochlorid des Q -Lactams der f L (f-) - 6H-, 7H-ci s-7- (p-Aminopheny Iac et ami do) -3-aminome thy 1-c eph-3--em-4~carbonsäure auf folgende Weise überführt werden:

Man vermischt unter Röhren 900 mg ilctivkohle, 0,75 ecm einer v/äßrigen 20>3igen Palladiuachloridlösung und TO ecm T/asser und ^: leitet einen Wasserstoffstrom bis zur vollständigen Reduktion " des Palladiums hindurch, man "saugt die Kohle ab, die man mit Wasser bis zur üfeutralität der Waschwässer wascht. Man suspendiert die so erhaltene Palladium-ICohle in 10 ecm Dineti^lrüraamid mit'980 mg ^-Lactam der L(+)-6H,7H-CiS-T-Cp-Fitrophenylaeetamido)-3-aminonethyl-ceph-3-em-4~carb<?^öäure und 3 ecm 1n-Chlor-Λ'/as s er stoff säure unter Rühren und leitet bei Raümtempsratur

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2 Stunden lang einen Wasserstoff strom ^ hindurch; -man filtriert den Katalysator ab, saugt ihn ab, spült das JE?ilter mit 5D/'igem wäßrigem Äthanol, das 1 !Dropfen Chlorwass erst off säure enthält und destilliert die vereinigten Filtrate unter Hochvalamm, man nimmt den trockenen Rückstand in Äthanol aiif, filtriert, wäscht den Patckstand mit Äthanol, dann mit Äther und trocknet. Man erhält 875 mg Hydroehlorid des Jf-Lactams der L(+)-6H, 7H-cis-7-(p-AminoplienylacetaMdo)-5-amInomethyl-ceph-3-em-4:-carbonsäure In ]?orm- eines Pestproduktes, löslich in ¥asser, unlöslich In Alkohol, Pp. = oberhalb, 250⁰C. {iusbeüte: 88 :^). Drehvermögen [a]| - +147^P + 3° (c - 0y7 J$, Himethylf ormamld).

So^veit bekannt, ist diese TTerbindung in der Literatur nlclit beschrieben. ""■■■ ■■■■·/■

Bei der Behandlung des oben erhaltenen HydrOChlorides,mit einer anorganischen oder organischen Base erhält map_ das /--Lacteim der L(+)^6Ii,7H-cis~7-(p-i^in^
ceph-3~eiii-4--carbonsäure, das In Beispiel A-^l beschrieben Ist.

Arbeitet man auf die gleiche T.^reise^^ und. verwendet^ als iusgangsmateria.1 das /-Lactam der DL-βΗ,7H-cIs-7~Amino-3-aminomethyl~ ceph-J-em-^-carbonsäure, so erhält man da.G Hj^drochlorid des Y -Laetöjns der OL-6H, 711-013-7-(p-Aminophenylaeetamido)-3-aminomethyl-ceph-3-em-4-carboπsäure, dessen Schmelzpmilct oberhalb 250⁰G liegt. ; . ■' : .

Soweit bekannt, ist dieseVerbindungin der Literatur nicht besehrieben. .. ""■■:"" '- ;

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Pa t en ta η s ρ r ü c he

Räeemische oder opti sch aktive Cephalosporinderivate der Formel

O^

in der R₁ Wasserstoff^ einen Alkyl— oder einen Arylrest i darstellt und di ese $ubstituenten substituiert sein können.
2. ^-Lactam der DL-6H,TH-cis-V^Amino-4—carbonsäure. /
3. ^--Lactam der LC+)-oder D(-)-6H,TH methyl-ceph-S-em-'l-carbonsäure.

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