PL79142B1 - Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] - Google Patents

Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] Download PDF

Info

Publication number
PL79142B1
PL79142B1 PL1969134161A PL13416169A PL79142B1 PL 79142 B1 PL79142 B1 PL 79142B1 PL 1969134161 A PL1969134161 A PL 1969134161A PL 13416169 A PL13416169 A PL 13416169A PL 79142 B1 PL79142 B1 PL 79142B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
carboxylic acid
lactam
aminomethyl
Prior art date
Application number
PL1969134161A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL79142B1 publication Critical patent/PL79142B1/pl

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H9/00—Details of switching devices, not covered by groups H01H1/00 - H01H7/00
    • H01H9/18—Distinguishing marks on switches, e.g. for indicating switch location in the dark; Adaptation of switches to receive distinguishing marks
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/42—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F21V17/00—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages
    • F21V17/10—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages characterised by specific fastening means or way of fastening
    • F21V17/16—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages characterised by specific fastening means or way of fastening by deformation of parts; Snap action mounting
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09F—DISPLAYING; ADVERTISING; SIGNS; LABELS OR NAME-PLATES; SEALS
    • G09F9/00—Indicating arrangements for variable information in which the information is built-up on a support by selection or combination of individual elements
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01H—ELECTRIC SWITCHES; RELAYS; SELECTORS; EMERGENCY PROTECTIVE DEVICES
    • H01H13/00—Switches having rectilinearly-movable operating part or parts adapted for pushing or pulling in one direction only, e.g. push-button switch
    • H01H13/50—Switches having rectilinearly-movable operating part or parts adapted for pushing or pulling in one direction only, e.g. push-button switch having a single operating member
    • H01H13/52—Switches having rectilinearly-movable operating part or parts adapted for pushing or pulling in one direction only, e.g. push-button switch having a single operating member the contact returning to its original state immediately upon removal of operating force, e.g. bell-push switch

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

79142 KI. 12p,4/01 MKP C07d 99/24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, zwlaszcza pochodnych cefalosporyny ra- cemicznych lub optycznie czynnych w których Ri oznacza atom wodoru, rodniki alkilowy lub ary- lowy, ewentualnie podstawione.Pochodne te maja zastosowanie jako zwiazki posrednie do wytwarzania pochodnych cefalospo¬ ryny racemicznych lub optycznie czynnych o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik acylo- wy ewentualnie podstawiony, a Ri oznacza atom wodoru, lub rodniki alkilowy albo arylowy, ewen¬ tualnie podstawione.Sposób wedlug wynalazku umozliwia droga pel¬ nej syntezy wytwarzanie pochodnych cefalospory¬ ny o wzorze 1, to znaczy produktów zawierajacych w pozycji 7 szkieletu cefalosporynowego reaktywna pierwszorzedowa grupe aminowa, przy czym zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 moga ulec przemianie przez acylowanie grupy aminowej, w pochodne cefalospo¬ ryny o wzorze 2.Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo¬ sporyny o wzorze ogólnym 1, wedlug wynalazku, jest przedstawiony na zalaczonym schemacie i cha¬ rakteryzuje sie tym, ze aminokwas o wzorze Ri HN—CH2—CH2—COOH, poddaje sie reakcji z al¬ koholem benzylowym w srodowisku kwasu o wzo¬ rze XH, w którym X oznacza anion chlorowca, kwasu siarkowego lub sulfonowego, w celu wy¬ tworzenia soli estru o wzorze 3, która to sól na- 10 15 20 25 80 stepnie kondensuje sie ze szczawianem alkilowym lub aralkilowym do wytworzenia estru benzylowe¬ go kwasu 2,3-dwuoksopirolidyno-4-karboksylowego w postaci enolowej o wzorze 4, z którego przez hydrogenolize otrzymuje sie odpowiednia pochod¬ na 4-karboksylowa o wzorze 5, która nastepnie poddaje sie aminometylowaniu wedlug reakcji Mannicha, otrzymujac 2,3-dwuokso-4-(R',R") — aminometylopirolidyne o wzorze 6, w którym R' i R" oznaczaja rodniki alkilowe lub aralkilowe lub razem tworza reszte heterocykliczna, a nastepnie w otrzymanym zwiazku podstawiona grupe amino¬ wa NR'R" zamienia sie na grupe tioacylowa, otrzy¬ mujac 2,3-dwuokso-4-acylotiometylo-pirolidyne o wzorze 7, w którym Ac oznacza rodnik acylowy, po czym funkcyjna grupe tiolowa uwalnia sie przez alkoholize kwasowa, otrzymujac merkaptan o wzo¬ rze 8, który z kolei poddaje sie kondensacji z ena- mina o wzorze 9, w którym R oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy lub nizszy rodnik aralkilowy, a Y oznacza grupe imidowa lub grupe acyloaminowa, w której acyl oznacza reszte nizszego organicznego kwasu karboksylowego, otrzymujac y-laktam kwa¬ su 2-(a-R-oksykarbonylo-a-Y-metylo)-5-aminome- tylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego o wzorze 10, w postaci izomerów treo i/lub erytro, a nastepnie grupe imidowa lub grupe acyloamino¬ wa oznaczona symbolem Y przegrupowuje sie na grupe aminowa za pomoca hydrazyny, przez kwa¬ sowa hydrolize lub hydrogenolize, otrzymujac od- 7914270142 powiedni y-laktam o wzorze 11, w postaci izome¬ rów treo i/lub erytro, po czym uwalnia sie grupe karboksylowa przez dzialanie srodkiem kwasowym, otrzymujac y-laktam kwasu 2-( nometylo)-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazy- 5 no-4-karboksylowego o wzorze 12 w postaci izome¬ rów treo i/lufo erytro, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie tritylowaniu, otrzymujac y-laktam kwasu 2-(a-karboksy-a-trityloaminome- tylo)-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4- 10 -karboksylowego o wzorze 13, w postaci izomerów treo i/lub erytro, po czym przez dzialanie czynni¬ kiem alkalicznym przeksztalca sie izomer erytro w izomer treo, a nastepnie otrzymany izomer pod¬ daje sie cyklizacji przez dzialanie dwualkilo- lub 15 dwucykloalkilekarbodwuimidu w obecnosci roz¬ puszczalnika polarnego i trzeciorzedowej aminy, otrzymujac y-laktam kwasu DL-6H, 7H-cis-7-trity- loamino-3raminometylo-3-cefemo-4-karboksylowe- go o wzorze'14* <-ktÓry poddaje sie detritylowaniu 20 przez dzialanie czynnikiem kwasowym, otrzymujac y-laktam kwasu DL-6H,7H-cis-7-amino-3-amino- metylo-3-cefemo-karboksylowego o wzorze 1, a otrzymany zwiazek ewentualnie rozklada sie za pomoca organicznego kwasu karboksylowego lub 25 sulfonowego optycznie czynnego, wyodrebniajac za¬ dana pochodna optycznie czynna.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rach 10,11,12,13 zawieraja 2 atomy wegla asyme¬ tryczne, wskutek czego wystepuja w postaci izo- 30 meru treo i izomeru erytro co zostalo stwierdzone.W zaleznosci od warunków prowadzenia procesu mozna zmieniac proporcje treo/erytro, tak aby otrzymac w zwiekszonej ilosci lub nawet praktycz¬ nie wylacznie jeden z tych izomerów, jak ma to 35 miejsce w procesie wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze 10. Stosujac okreslone warunki procesu wytwa¬ rzania mozna otrzymac zwiazek ten prawie wy¬ lacznie w postaci izomeru erytro. Stwierdzono rów¬ niez, ze izomer erytro zwiazku o wzorze 10 mozna 40 przeksztalcic w mieszanine izomerów treo i erytro zwiazku o wzorze 11. Wyodrebnianie czystego izo¬ meru w kazdym stadium procesu nie zawsze jest korzystne, mozna stosowac mieszanine obu izome¬ rów do przeprowadzenia nastepnego stadium. Jed- 45 nakze tylko z izomeru treo zwiazku o wzorze 13 droga cyklizacji mozna otrzymac zwiazek o wzo¬ rze 14 o konfiguracji 6H, 7H-cis, wlasciwej dla cefalosporyny pochodzenia naturalnego i jej po¬ chodnych. M W tym celu nalezy wytworzyc zwiazek o wzorze 13 i budowie conajmniej czesciowo w postaci izo¬ meru treo, co uzyskuje sie bez wzgledu na warun¬ ki prowadzenia procesu.Stwierdzono równiez, ze mozna izomeryzowac po- M stac erytro zwiazku o wzorze 13 w odpowiadajaca postac treo, co stanowi jedna z zasadniczych cech sposobu wedlug wynalazku.Sposób wytwarzania zgodnie z wynalazkiem pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, *° obejmuje zwlaszcza dwie istotne fazy procesu: 1). Hydrogenolize estru benzylowego kwasu 2,3- -dwuoksopirolidyno-4-karboksylowego w postaci enolowej o wzorze 4, przez hydrogenacje katalitycz¬ na, zachowujac podwójne wiazanie w pozycjach 65 2 i 3, a nastepnie przez dekarboksylacja w srodo¬ wisku aminometylujacym.W przypadku gdy Ri=H wyeliminowanie samej grupy karboksylowej przez przetworzenie jej w aktywna grupe metylenowa, a wiec zdolna do alki¬ lowania w pozycji 4, nie zostalo dotychczas prze¬ prowadzone bez rozerwania lancucha heterocyklicz¬ nego [Southwick et CoL J. Org. 21, 1086 (1956)]. 2). Izomeryzacje postaci erytro y-laktamu kwasu 2-(a-karboksy,a-trityloaminometylo)-5-aminomety- lo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego o wzorze 13, w postac izomeryczna treo, pod wply¬ wem dzialania czynnika alkalicznego, prowadzaca do otrzymania produktu posredniego o strukturze cefalosporyny pochodzenia naturalnego.W sposobie wyzej podanym jako produkt wyjs¬ ciowy stosuje sie P-alanine lub w przypadku wy¬ twarzania produktu koncowego stanowiacego zwia¬ zek, w którym azot piecioczlonowego pierscienia he¬ terocyklicznego zawiera podstawnik, a Ri nie jest atomem wodoru, stosuje sie — (3-alanine zawiera¬ jaca zadany podstawnik przy azocie. Podstawnik mozna równiez wprowadzac dopiero po zakonczo¬ nym procesie syntezy, to znaczy w ostatniej fazie wytwarzania zwiazku o wzorze 1.Korzystny sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, jest scharakteryzowany w nastepu¬ jacych punktach: — reakcje alkoholu benzylowego z produktem wyjsciowym o wzorze Ri HN-CH2-CH2-COOH pro¬ wadzi sie w obecnosci kwasu sulfonowego, takie¬ go jak kwas p- toluenosulfonowy lub kwas meta- nosulfonowy, lub w obecnosci kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas siar¬ kowy. — kondensacje soli estru o wzorze 3 ze szczawia¬ nem alkilowym lub aralkilowym prowadzi sie w obecnosci czynnika alkalicznego, takiego jak alko¬ holan metalu alkalicznego, np. III-rzed. butylan po¬ tasu lub sodu, lub benzylan potasu lub sodu. Ja¬ ko szczawian stosuje sie korzystnie szczawian ben¬ zylu lub szczawian etylu. — hydrogenolize estru benzylowego kwasu 2,3- -dwuoksopirolidyno-4-karboksylowego w postaci enolowej o wzorze 4 prowadzi sie przez katalitycz¬ ne uwodornienie, przy udziale palladu lub pla¬ tyny. — aminometylowania produktu uwodornienia do¬ konuje sie przez dzialanie formaldehydu i chloro¬ wodorku odpowiedniej aminy w srodowisku chlo¬ rowodoru. Jako amine stosuje sie morfoline, piroli- dyne, dwumetyloamine, dwuetyloamine i inne. — przegrupowania grupy aminowej produktu powstalego w wyniku aminometylowania dokonu¬ je sie przez dzialanie kwasu tiokarboksylowego, takiego jak kwas tiooctowy lub kwas tiopropiono- wy w obecnosci tiokarboksylanu metalu alkalicz¬ nego, np. sodu lub potasu, otrzymujac 2,3-dwuokso- -4-acylotiometylopirolidyne o wzorze 7. — grupe funkcyjna tiolowa 2,3-dwuokso-4-acy- lotiometylopirolidyny o wzorze 7 uwalnia sie przez metanolize w obecnosci czynnika kwasowego, ta¬ kiego jak kwas mineralny, np. kwas chlorowodo¬ rowy lub kwas siarkowy, lub kwas sulfonowy, np.76142 25 kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfono- wy, otrzymujac merkaptan o wzorze 8. — metanolowy roztwór merkaptanu o wzorze 99 neutralizuje sie w niskiej temperaturze, a nastep¬ nie dodaje enamine o wzorze 9, taka jak enamina 5 Ill-rzed. butyloftalimidu aldehydu malonowego.Z roztworu metanolowego odpedza sie alkohol przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc poddaje sie ekstrakcji bez¬ wodnym benzenem. Mieszanine reakcyjna ogrzewa *• sie w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna, ewentualnie z azeotropowym usuwaniem tworzacej sie wody, otrzymujac tiazyne o wzorze 10, wyste¬ pujaca w tych warunkach wylacznie w postaci izomeruerytro. ** — grupe ftalilowa Y~tektamu kwasu 2-(a-R- -oksykarbonylo-a-ftalimido)-metylo-5-aminomety- lo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego o wzorze 10, w którym Y oznacza grupe ftalimidowa, eliminuje sie przez hydrazynolize w obecnosci roz- 20 puszczalnika organicznego, takiego jak amid dwu- podstawiony, np. dwumetyloformamid lub eter cy¬ kliczny, np. dioksan.— Uwolnienie grupy karboksylowej Y-laktamu kwasu 2-(a-R-oksykarbonylo-a-aminometylo)-5- -aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karbo- ksylowego o wzorze 11 dokonuje sie za pomoca czynnika kwasowego, takiego jak kwas mineralny lub organiczny, np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas p-toluenosulfonowy, miesza- * nina kwasów bromowodorowego i octowego lub kwas trójfluorooctowy, w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen, eter, dioksan, nitrometan, lub polihalogenek weglowodoru, takiego jak chloroform lub chlorek 35 metylenu.— Tritylowanie y-laktamu kwasu 2-(a-karboksy- -a-aminometylo)-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l, 3-tiazyno-4-karboksylowego o wzorze 12 prowadzi sie przez dzialanie chlorkiem tritylu w obecnosci *° czynnika alkalicznego, takiego jak trójetyloamina.— Przemiane postaci erytro y-lsktamu kwasu 2-(a-karboksy-a-trityloaminometylo)-5-aminome- tylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego o wzorze 13, w postaci treo przeprowadza sie przez 45 dzialanie czynnikiem alkalicznym, takim jak wo¬ dorotlenek metalu alkalicznego np. wodorotlenek sodu luib wodorotlenek litu, w srodowisku alka- nolu, takiego jak metanol lub etanol.— Cyklizacje Y"laktamu kwasu 2-(arkarboksy- M -a-trityloaminometylo)-5aminometylo-2,3-dwuwo- doro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego w postaci izo¬ meru treo o wzorze 13 prowadzi sie dzialaniem dwualkilo- lub dwucykloalkilokarbodwuimidu, ta¬ kiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid lub dwu- 55 izopropylokarbodwuimid, w obecnosci rozpuszczal¬ nika polarnego, takiego jak nitroalkan, np. nitro¬ metan, amid dwupodstawiony, sulfotlenek, aceton lub acetonitryl i w obecnosci aminy trzeciorzedo¬ wej, takiej jak pirydyna, kolidyna dwualkiloani- 60 lina, przy czym wyzej podane srodowisko moze za¬ wierac dodatkowy rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu lub chloroform. — detritylowanie Y"laktamu kwasu DL-6H, 7H- -cis-7-trójetyloamino-3-ammornetylo-3-cefemo-4- 65 -karboksylowego o wzorze 14 prowadzi sie przez dzialanie czynnikiem kwasowym, takim jak kwas mineralny lub organiczny, np. kwas chlorowodoro¬ wy, kwas fluorowodorowy kwas octowy lub kwas trójfluorooctowy, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nitrometan, chloroform, chlorek metylenu lub metanol. — rozszczepienie Y-laktamu kwasu DLh6H, 7H- -cis-7-amino-3-ammometylo-3-cefemo-4-karboksy- lowego o wzorze 1, które dokonuje sie za pomoca organicznego kwasu karboksylowego lub sulfono¬ wego optycznie czynnego, takiego jak kwas wino¬ wy, dwubenzylowinowy, kamfósulfonowy lub glu¬ taminowy, a rozkladu otrzymane) w ten sposób so¬ li dokonuje sie za pomoca zasady mineralnej, ta¬ kiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, lub zasa¬ dy organicznej takiej jak trzeciorzedowa amina, np. trójetyloamina.Podane nizej przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie Y-lak*amu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-amino-3-aminometylo-3-cefemo- -4-karboksylowego (wzór 1, Ri = H).Stadium A: benzylan p-tokienosulfono-0-alani- nianu (wzór 3, Ri = HX = grupa p-toluenosulfo- nylowa).W aparacie z nasadka azeotropowa ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, miesza¬ nine zawierajaca: 89 g 0-alaniny, 210 g jednowod- nego kwasu p-toluenosulfonowego, 450 ml alkoholu benzylowego i 500 ml czterochlorku wegla odbie¬ rajac azeotropowo wydzielajaca sie wode.Podczas reakcji odebrano okolo 45 ml wody. Ma¬ se poreakcyjna zatezono przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem, po czym po oziebieniu poddano krystalizacji z eteru. Po wymrozeniu, od¬ cisnieciu i wysuszeniu otrzymano produkt krysta¬ liczny o temperaturze topnienia 142°C, w ilosci 350 g co stanowi wydajnosc ilosciowa.Otrzymany produkt byl identyczny do produktu opisanego przez Nobuo Yzumiya i wspólpracowni¬ ków, (Nippon Kagaku Zasshi 78, G62, 1957).Stadium B: ester benzylowy kwasu 2,3-dwuoksy- pirolidyno-4-karboksylowego (wzór 4, Ri = H).Do 900 ml bezwodnego benzenu wprowadzono 225 g Ill-rzed. butylanu potasu i 500 ml alkoholu benzylowego, po czym po oziebieniu mieszaniny kapiela metanolu z lodem, wprowadzono 351 g benzylanu p-toluenosulfono-P-alaninianu, nie prze¬ kraczajac temperatury 30°C.Oddzielnie rozpuszczono na goraco w 600 ml benzenu 300 g szczawianu benzylu, po czym pozo¬ stawiono do osiagniecia temperatury otoczenia i zneutralizowano lekki odczyn kwasny przez do¬ danie 0,4 ml trójetyloaminy. Otrzymany roztwór dodano do mieszaniny otrzymanej poprzednio, utrzymywanej w kapieli oziebiajacej, nastepnie mieszanine reakcyjna doprowadzono do tempeta- tury otoczenia, po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5 godzin. Benzen usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie dodano ko¬ lejno 2 1 wody z 15 ml kwasu octowego, 1,5 1 eteru izopropylowego i 110 ml stezonego kwasu solnego, do osiagniecia wartosci pH = 1, po czym mieszano w ciagu 2,5 godzin chlodzac lodem. Pro-n 7 -dukt wydzielono, przemyto woda, a nastepnie ete¬ rem izopropylowym, po czym rekrystalizowano z roztworu w dwumetyloformamidzie przez wytra¬ cenie woda. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 186°C, rozpuszczalny w alkoholach, ete¬ rze i acetonie, nierozpuszczalny w benzenie i wo¬ dzie, w ilosci 130,5 g, co odpowiada wydajnosci 56%.Analiza: C12H11O4N = 233,24 Obliczono: C% 61,8 H% 4,76 N°/o 6,01 Otrzymano: 62 5,1 6,3 Widmo w podczerwieni: dwa maxima dla grupy karbonylowej, 1729 cm-1 i 1693 cm-1.Absorpcja w pasmie w powiazaniu OH/NH.Obecnosc zwiazku aromatycznego jednopodstawio- nego.O ile wiadomo, zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.. Stadium C: Kwas 2,3-dwuoksypirolidyno-4-kar- boksylowy (wzór 5, Ri = H), a) Wytwarzanie katalizatora uwodorniania.Do 4 ml 2°/o roztworu wodnego chlorku palladu dodano 0,8 g sproszkowany wegiel kostny miesza¬ jac i przepuszczajac wodór do nasycenia, nastepnie wydzielono osad i przemyto go kilka razy bezwod¬ nym dwumetyloformamidem, w srodowisku beztle¬ nowym. b) Uwodornienie. 9,32 g estru benzylowego kwasu 2,3-dwuoksopi- rolidyno-4-karboksylowego rozpuszczono w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i dodano przy¬ gotowany katalizator, a nastepnie mieszajac i chlo¬ dzac przepuszczano wodór do wysycenia, po czym przesaczono. Do przesaczu dodano 500 ml eteru izopropylowego, wytracajac staly produkt, który po przemyciu eterem izopropylowym wysuszono, otrzymujac produkt w ilosci 4,618 g, co odpowiada wydajnosci 96%, stosowany w tej postaci do na¬ stepnej syntezy. W celu dokonania analizy rozpusz¬ czono otrzymany produkt w 6-krotnej objetosci dwumetylosulfotlenku i 4-krotnej objetosci meta¬ nolu, po czym przefiltrowano i dodano 4-krotna objetosc metanolu. Wytracony bialy osad wysuszo¬ no, otrzymujac 60% produktu oczyszczonego, w po¬ staci bialych krysztalów, nietrwalych wskutek de¬ karboksylacja Produkt jest rozpuszczalny w dwu¬ metylosulfotlenku i dwumetyloformamidzie, a nie¬ rozpuszczalny w eterze izopropylowym i wodzie.Widmo w podczerwieni (nujol): Absorpcja w pas¬ mie OH/NH w powiazaniu. Absorpcja calkowita i wyrazna w grupie karboksylowej, przesuniecie 1708 cm-1 max 1677 cm-1 Analiza: C5H5O4N Obliczono: C% 41,96 H% 3,52 N% 9,79 Otrzymano: 41,7 3,8 9,9 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Stadium D: Chlorowodorek 2,3-dwuoksy-4-morfo- iinómetylo-pirolidyny (wzór 6, R' + R" = CH2 CH2—O—CH2—CH2, Ri = H Do 10 ml roztworu chlorowodorku morfoliny, otrzymanej przez zneutralizowanie 8,71 g morfo¬ liny kwasem solnym stezonym i dodanie 50 ml wo¬ dy, dodano 2 krople 1 N kwasu solnego, nastepnie 142 8 2 ml 30°/o formaldehydu i 2,83 g kwasu 2,3-dwu- oksopirolidyno-4-karboksylowego, po czym miesza¬ jac ogrzewano w temperaturze 60—65°C w ciagu 30 godzin. Po zakonczeniu reakcji produkty lotne 5 odparowano, a pozostalosc wykrystalizowano z eta¬ nolu, otrzymujac 2,986 g produktu stosowanego w tej postaci do dalszej syntezy* W celu przeprowadzenia analizy otrzymany pro¬ dukt rozpuszczono w goracej wodzie w ilosci obje¬ lo tosciowo równej i dodano 3-krotna objetosc etano¬ lu. Po oziebieniu lodem wytracony osad odsaczono otrzymujac produkt w postaci bialych krysztalów malo rozpuszczalnych w etanolu i eterze i roz¬ puszczalny w wodzie, z wydajnoscia 80°/o. 15 Analiza: CbHisOs^CL = 234,7 Obliczono: C% 46,06 H% 6,44 N°/o 11,94 CL% 15,11 Otrzymano: 45,8 6,4 11,8 15,2 Widmo w podczerwieni (nujol) 20 Pasma absorpcji przy 3210 cm-1 i 3,6—4,1 Tryplet w grupie karbonylowej 1711 cm-1 1691 cm-1 1664 cm-1 25 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Chlorowodorek 2,3-dwuokso-4-morfolinometylopi- rolidyny wytwarza sie z estru benzylowego kwasu 2,3-dwuoksopirolidyno-4-karboksylowego bez wy- 30 dzielania wolnego kwasu, w sposób nastepujacy: 30,33 g estru benzylowego kwasu 2,3-dwuoksopi- rolidyno-4-karboksylowego wprowadzono do 300 ml dioksanu o 10% zawartosci wody, ogrzano lek¬ ko w celu rozpuszczenia, a nastepnie dodano 3 g 35 wegla kostnego i 1 ml wodnego 20°/o roztworu chlorku palladu, po czym wysycano wodorem ener¬ gicznie mieszajac. Po uplywie 100 minut, 2700 ml wodoru zostalo zaabsorbowanych (teoretyczna ilosc 2912 ml). 4Q Mieszanine poreakcyjna oziebiono, przedmuchano azotem, po czym wprowadzano 130 ml mieszaniny o skladzie: 43,5 g morfoliny, 100 ml wody, 40 ml stezonego kwasu solnego, 15 ml IN kwasu solnego, 50 ml formaldehydu oraz wody w ilosci uzupelnia- 45 jacej do 500 ml.Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze okolo 50°C, odbierajac w ciagu 1 godziny 2325 ml dwutlenku wegla. Teoretycznie dwutlenek wegla wydziela sie w ilosci równej ilosci wodoru pier- 50 wotnie zaabsorbowanego w procesie reakcji, a wiec teoretycznie nalezalo spodziewac wydzielenia sie 2700 ml dwutlenku wegla. Po zakonczeniu reakcji mieszano jeszcze kilka minut, a nastepnie miesza¬ nine przefiltrowano i przesacz odparowano do su- 55 chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uzyto w otrzymanej postaci do dalszej syntezy.W celu przeprowadzenia analizy otrzymany pro¬ dukt zmacerowano z etanolem, nastepnie przemy¬ to eterem i wysuszono, otrzymujac oczyszczony 60 produkt z wydajnoscia 63,5%.Stadium E: 2,3-dwuokso-4-acetylotiometylopiroli- dyna (wzór 7, Ac = acetyl, Ri = H).Do naczynia ochlodzonego w kapieli lodu z meta¬ nolem wprowadzono 140 ml wody, 24 g fosforanu 65 jednosodowego, 60 ml kwasu tiooctowego, 67,2 g71141 t 10 kwasnego weglanu sodowego i mieszano w ciagu 5 minut, a nastepnie dodano 46,8 g chlorowodorku 2,3-dwuokso-4-morfolinoinetylopirolidyny i miesza¬ no w temperaturze otoczenia w ciagu 3,5 godzin, przy czym po uplywie 30 minut dodano mala ilosc eteru w celu' usuniecia piany. Mieszanine poreak¬ cyjna zakwaszono do wartosci pH 1 przez dodanie 80 ml stezonego kwasu solnego i usunieto nadmiar kwasu tiooctowego przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po przefiltrowaniu otrzymany przesacz zachowano. Osad przemyto woda a na¬ stepnie rozpuszczono w 150 ml goracego chlorofor¬ mu, po czym oddzielono warstwe wodna, która przemyto nowa porcja chloroformu. Polaczone roz¬ twory chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodii i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zmacerowano z ete¬ rem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 136°C, w ilosci 25 g co stanowi wydajnosc 67%.Uprzednio pozostawiony przesacz wyekstrahowa¬ no chloroformem, ekstrakt wysuszono nad siarcza¬ nem sodu, przefiltrowano, wyparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 10 ml octanu etylowego i 10 ml eteru, pozostawiono w ciagu okolo 12 godzin w zamra- zalniku. Wytracony osad odsaczano otrzymujac 2,5 g produktu identycznego jak w pierwszym rzu¬ cie ekstrakcji. Ogólna wydajnosc wynosila 72,5°/o.Otrzymany produkt uzyto w tej postaci do dal¬ szej syntezy.W celu przeprowadzenia analizy produkt rekry- stalizowano z octanu etylu, przy czym temperatu¬ ra topnienia pozostala bez zmian. Otrzymany pro¬ dukt mial postac bialych krysztalków rozpuszczal¬ nych w wodzie malo rozpuszczalnych w eterze i octanie etylowym.Analiza:C7H903NS = 187,21 Obliczono: C*/o 44,91 Htyo 4,85 N°/o 7,49 S«/o 18,13 Otrzymano: 44,7 4,9 7,6 17,1 Widmo w ultrafiolecie (0,1 N HC1 w etanolu) 1% Max. 225 mu E = 666 1 cm (0,1 N NaOH w etanolu) l°/o Max. 251 mu E = 564 ^ 1 cm Widmo w podczerwieni chloroform Absorpcja grupy karbonylowej max. 1689 cm-1 NH pasma waskie 3460 cm-1 OH max. okolo 3210 cm"1 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Stadium F: y-laktam kwasu 2-(a-III-rzed. buto- ksykarbonylo-a-ftalimidometylo)-5-aminometylo- -2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego, [wzór 10, R = IH-rzed. butyl, Ri = H, Y = fta- limid] 18,72 g l,3-dwuokso-4-acetylotiometylopiroli- dyny rozpuszczono w 300 ml 5*/o roztworu kwasu p-toluenosulfonowego w metanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 150 minut, po czym po¬ zostawiono do ochlodzenia do temperatury otocze¬ nia, a nastepnie oziebiono do temperatury —50°C i wkroplono 39,5 ml roztworu 2N octanu amono¬ wego w metanolu, po czym w atmosferze azotu dodano 30 g mieszaniny enaminy III-rzed. butylo- ftalimidu aldehydu malonowego i mieszano w cia¬ gu kilku minut w temperaturze otoczenia. Roz¬ puszczalniki wyparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, do pozostalosci dodano bezwodnego ben¬ zenu i ogrzano w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna, usuwajac jednoczesnie azeotropowo po-, wstajaca podczas reakcji wode. Po odpedzeniu roz¬ puszczalnika pozostalosc stanowiaca glównie izo¬ mer erytro przekrystalizowano z 200 ml metanolu.Produkt oczyszczono przez przemacerowanie kolej¬ no woda, metanolem i eterem i rozpuszczenie w dwumetyloformamidzie a nastepnie wytracenie me¬ tanolem. Otrzymano 16,6 g, co stanowi 40*/t wydaj¬ nosci produktu w postaci izomera erytro 0 tem¬ peraturze topnienia 250°C, w postaci bialych kry¬ sztalów rozpuszczalnych w mieszaninie metanolu z chloroformem, malo rozpuszczalnych w metanolu czystym i nierozpuszczalnych w benzenie i eterze.Analiza: C20H21O5N3S = 415,47 Obliczono: C*/o 57,8 H°/o 5,10 N«/o 10,11 SVt 7,72 Otrzymano: 57,7 5,4 9,9 7,9 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Stadium G: ylaktam kwasu 2-(a-III-rzed. buto- ksykarbonylochlorowodorek- -aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karbo- ksylowego, [wzór 11 (chlorowodorek), R = III rzed. butyl, Ri = H]. 16,6 g Y-tektamu kwasu 2-(a-III-fzad. butoksy- karbonylo-a-ftalimidometylo)-5-aminometylo-2,3- -dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego wpro¬ wadzono do 32 ml dwumetyloformamidu, a nastep¬ nie dodano powoli, mieszajac, w atmosferze azotu, 22 ml roztworu 2M wodzianu hydrazyny w dwur metyloformamidzie i mieszano w ciagu 30 ?minut w temperaturze otoczenia, po czym w ciagu 30 mi¬ nut dodano 44 ml IN kwasu solnego i mieszano jeszcze w ciagu 30 minut, a nastepnie oziebiono lodem i przefiltrowano. Przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc rozpuszczono w 30 ml wody dodajac wegla aktywowanego. Mieszanine przefiltrowano, prze? sacz odparowano do suchosci i pozostalosc prze? krystalizowano z metanolu. Po przemyciu osadu eterem otrzymano 12,5 g, co stanowi 97Vo wydaj? nosci produktu stanowiacego mieszanine izomerów treo i erytro, uzytego w tej postaci do dalszej syn^ tezy. V.Mozna wyodrebnic skladniki mieszaniny przez frakcjonowana krystalizacje z metanolu z dodat¬ kiem 20% wody, w którym izomer erytro jest trudniej rozpuszczalny. Oba chlorowodorki stereo- izomeryczne treo i erytro nie wykazuja róznic ab- sorbcji widmowej w podczerwieni i w ultrafiole¬ cie. W analizie chromatograficznej cienkowarstwo¬ wej postac erytro jest bardziej ruchliwa (nosnik krzemionka GF 254 3/10 mm eluent mieszanina: octan etylu 60Vo, etanol 20Vt i wody 2Wi)« Kazdy z czystych chlorowodorków stereoizome- rycznych lub ich mieszanine mozna przez roz¬ puszczenie w minimalnej ilosci wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu wydzielic w postaci wol¬ nej zasady lub mieszaniny wolnych zasad i wy¬ ekstrahowac octanem etylowym. 10 15 20 25 80 39 40 45 50 55 «a79142 11 12 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Stadium H: Y_laktam kwasu 2-( -trityloamino)-metylo-5-aminometylo-2,3-dwuwo- doro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego. 5 1). y-iaktam kwasu 2-(a-karboksy-a-aminomety- lo)-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4- -karboksylowego, [wzór 12 RA = H.] 12,88 g mieszaniny izomerów treo i erytro odpo¬ wiedniego y-laktamu kwasu 2-(a-III-rzed. butoksy- 10 karbonyloaminometylochlorowodorku)-5-aminome- tylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego, wiirowadzono do 320 ml nitrometanu nasyconego chlorowodorem, ochlodzonego mieszanina lodu i metanolu. Przez otrzymana zawiesine przepusz- 15 czano chlorowodór w ciagu 50 min, a nastepnie jego nadmiar usunieto przez odgazowanie pod zmniejszonym cisnieniem.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany wliteraturze. 20 2). Y-laktam kwasu 2-(a-karboksy-a-trityloamino- metylo-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno- -4-korboksylowego, [wzór 13, R1 = H].Do otrzymanej mieszaniny izomerów, chlodzac woda z lodem, wprowadzono w atmosferze azotu 25 28 ml trójetylaminy oraz roztwór 24 g chlorku tri- tylu w 80 ml chlorku metylenu i pozostawiono w temperaturze otoczenia oraz w atmosferze azotu w ciagu okolo 12 godzin, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Osad roz- 30 puszczono w mieszaninie 200 ml metanolu i 200 ml chlorku metylenu, po czym dodano 16 ml kwasu octowego. Mieszanine zatezono do polowy objetos¬ ci, nastepnie mieszano jeszcze w ciagu % godziny w temperaturze otoczenia, po czym wydzielono 35 osad i wysuszono, otrzymujac 7,161 g, produktu tritylowanego w postaci izomeru treo, praktycznie czystego, co stanowi 38% wydajnosci.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze. * 3). Wydzielenie izomeru erytro. Lugi pokrysta- liczne niezatezone otrzymane po wydzieleniu izo¬ meru treo sposobem wyzej opisanym, zadano we¬ glem aktywowanym, przefiltrowano i przesacz od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie- « niem na lazni wodnej. Pozostalosc w postaci oleju rozpuszczono w 200 ml eteru, po czym wkroplono do otrzymanego roztworu 20 ml wody i mieszano w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze otoczenia. Wytracony osad przemyto eterem w a nastepnie woda otrzymujac 8,368 g produktu tri¬ tylowanego w postaci izomeru erytro zawieraja¬ cego mala ilosc izomeru treo.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze. w 4). Przeksztalcenie izomeru erytro w postaci treo. 8,368 g pochodnej tritylowej w postaci erytro za¬ wieszono w 170 ml metanolu, oziebionego do tem¬ peratury 10°C, dodano 11,8 ml 3,4 N wodnego roz¬ tworu wodorotlenku litu i pozostawiono w ciagu W 3 minut w temperaturze otoczenia, po czym dodano okolo 2,5 ml kwasu octowego az do osiagniecia od¬ czynu lekko kwasnego, po czym ogrzewano w ka¬ pieli wodnej o temperaturze 60°C w ciagu 10 min.Wydzielony osad przemyto metanolem, otrzymu- ** jac 4,728 g pochodnej tritylowej w postaci izomeru' treo. '¦¦;'-.-'i';- Lugi pokrystaliczne zadano weglem aktywowa* nym, przefiltrowano, osad przemyto* tftetanolem, i polaczone roztwory odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany ! osad roz¬ puszczono w 10 ml eteru, dodano 1 ml- kwasu octo¬ wego oraz 1 ml wody i pozostawiono w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze otoczenia. Wytracony?osad wy¬ dzielono otrzymujac 1,673 g pochodnej tritylowej izomerycznej postaci erytro, która poddano izome¬ ryzacji w sposób wyzej opisany, otrzymujac 0,887 g pochodnej tritylowej izomerycznej postaci treo. 5). Oczyszczanie izomeru treo. Do polaczonych produktów w postaci izomeru treo otrzymanych w sposób wyzej opisany, w ilosci 12,77 g, dodano 10 ml metanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna, a nastepnie przefiltrowano, osad przemyto eterem i wysuszono, otrzymujac 12,13 g, 00 stanowi 95d/o wydajnosci produktu, który uzyto do nastepnej syntezy.Otrzymany produkt w izomerycznej postaci treo przedstawia bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia okolo 240°C (rozklad), podczas gdy izomer erytro ma temperature topnienia okolo 220°C (roz¬ klad). Izomer treo jest rozpuszczalny w uwodnio¬ nym alkoholu, malo rozpuszczalny w dwumetylo- formamidzie i dwumetylosulfotlenku, nierozpusz^ czalny w rozpuszczalnikach organicznych, hydrofo¬ bowych.Analiza: C27H25N3SO3 = 471,55 Obliczono: C«/o 68,77 NVo 8,91 S°/o 6,80 H»/o 5,35 Otrzymano: 69 8,6 7,1 5,3 Stadium I. Y-laktam kwasu DL 6H, 7H-cis 7-tri- tyloamino-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylo- wego, wzór 14, Ri = H. 14,15 g Y-laktamu kwasu 2-(a-karboksy-a-tritylOr amino)-metylo-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3- tiazyno-4-karboksylowego w postaci izomeru treo zawieszono w 140 ml bezwodnej pirydyny w atmo¬ sferze azotu, nastepnie dodano 10,2 g dwucyklo* heksylokarbodwuimidu, po czym mieszano w ciagu 5 minut i wprowadzono 300 ml bezwodnego chlor¬ ku metylenu oraz 300 ml bezwodnego nitrometanu.Otrzymana biala zawiesine pozostawiono bez doste¬ pu swiatla w temperaturze otoczenia w ciagu 65 godzin, nastepnie wytracony osad krystaliczny dwu- cykloheksylomocznika przemyto chlorkiem mety¬ lenu, przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem do ^4 jego pierwotnej objetosci, dodano wegla aktywowanego, przefiltrowano i odparowano do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zmacerowano eterem, otrzymujac drugi rzut kry¬ sztalów lugi pokrystaliczne zachowano do dalszego przerobu.Otrzymany krystaliczny produkt rozpuszczono w 30 ml octanu etylu, po czym wytracono osad przez dodanie 2 ml wody i rozcienczenie 35 ml eteru.Otrzymujac 9,3 g pólwodzianu, w postaci bezbarw¬ nego produktu krystalicznego, o temperaturze top¬ nienia okolo 200°C (rozklad).Przez dodanie wody do eterowych lugów pokry- stalicznych otrzymano jeszcze 0,18 g produktu dru¬ giego rzutu.79142 I* 14 Otczyja^Lfty produkt uzyto do nastepnej syntezy.W celu przeprowadzenia analizy produkt poddano kryst|^acjji z octanu metylu, otrzymujac produkt bezwodny y o temperaturze topnienia okolo 240° (rozklad)^ Analiaa produktu solvatowanego, pólwodnego.'OAlOtiNsS • %H20 = 462,5 ObBirzono: C°/o 70,16 H°/o 5,23 Nf/t 9,08 S°/o 6,93 Otnytóano: 69;9 5,5 9,1 6,8 ^Wldmó w podczerwieni (chloroform): woma grupa NH z grupa NA zwiazana 3440 cm-1 P— laktam 1777 cm"1 Y — laktam 1698 cm-1 C = C 1663 cm"1 zwiazki aromatyczne.Widmo w ultrafiolecie: 1). W etanolu: l°/o = 424 125 121 okolo 226 mi* 254 m^ 259—260 mp, E E E lem l«/o 1 cm l°/o lem 2). W etanolu + 0,1 N HC1.!•/• Przegiecie w kierunku 225^6 mu Ei cm = 425 l°/o 253-^ m|i Ex cm= 127 lVo 259—60 m^ E! cm= 123 3). W etanolu + 0,1 N NaOH \ max. 260 mp, E f cm = Jadrowy rezonans magnetyczny 60 MHz w CDCI3.Stala wiazania miedzy dwoma protonami cyklu 0-laktamu wynosi 5 Hz, potwierdzajac konfigura¬ cje cis obu wodorów.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Stadium J: Y-laktam kwasu DL-6H, 7H-cis-7- -amino-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowe- go, wzór 1, Ri = H. 6 g y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-trans-7-tritylo- -amino-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego wprowadzono do 42 ml nitrometanu nasyconego chlorowodorem w temperaturze 20°C, mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 10 minut, a na¬ stepnie usunieto chlorowodór pod zmniejszonym cisnieniem, po czym dodano 60 ml eteru, wytraco¬ ny osad przemyto eterem i wysuszono. Otrzymany chlorowodorek wprowadzono do 30 ml etanolu w atmosferze azotu i szybko mieszajac dodano 2,3 ml trójetyloamine, po czym kontynuowano mieszanie w ciagu 10 minut. Po oziebieniu osad przemyto etanolem, a nastepnie eterem, otrzymujac 2,6 g, co stanowi 93% wydajnosci, produktu stosowanego bez dodatkowego oczyszczenia, do wytwarzania pochod¬ nych acylowych lub do rozdzialu izomerów.W celu przeprowadzenia analizy otrzymany pro¬ dukt w postaci chlorowodorku krystalizuje sie z wody i wydziela wolna zasade dzialajac trójetylo- amina. 15 Chlorowodorek rozpuszcza sie w wodzie, dwu- metylosulfotlenku i dwumetyloformamidzie, jest trudno rozpuszczalny w etanolu i nierozpuszczalny w eterze. 5 Analiza: C^O^S = 211,24 Obliczono: C«/« 45,49 HVo 4,30 N°/e 19,90 S°/o 15,18 Otrzymano: 45,7 4,5 20,0 14,9 Widmo w podczerwieni (nuol) (3-laktam 1754 cm-1 y-laktam 1684 cm-1, podwójne wiazanie C = = C 1647 cm-1 i kilka absorpcji w grupach OH i NH.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Przyklad II. Rozdzial Y-laktamu kwasu DL- 6H, 7H-cis-7-amino-3-aminometylo-3-cefemo-4- -karboksylowego — 3 g kwasu D(-)-winowego czy¬ stego rozpuszczono w 15 ml wody, wprowadzono 3,17 g Y-laktamu kwasu DL-6H, 7-H-cis-7-amino-3- -aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego i dodano 15 ml metanolu. Po wykrystalizowaniu winianu, dodano jeszcze 15 ml metanolu, mieszano w ciagu 5 minut. Wytracony osad przemyto metanolem, a nastepnie eterem, otrzymujac 2,16 g, co stanowi M 80€/o wydajnosci, soli diastereoizomerycznej [a] ^ + 77° ± 1,50 (C = l«/o, woda).Otrzymany winian przemacerowano z 17 ml eta¬ nolu w ciagu 5 minut, po czym wkroplono 1,9 ml trójetyloaminy i mieszano w ciagu 15 minut w ^ temperaturze otoczenia. Wydzielony osad przemyto etanolem, a nastepnie eterem, otrzymujac 1,2 g (Y-laktamu kwasu L(+)-6H, 7H-cis-amino-3-ami- nometylo-3-cefemo-4-karboksylowego, [a] d + + 226° ± 3° (c = l«/o, woda). 39 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Z lugów pokrystalicznych otrzymanego winianu mozna otrzymac drugi izomer.W tym celu do lugów pokrystalicznych dodaje 40 sie trójetyloamine do osiagniecia odczynu lekko al¬ kalicznego, nastepnie zateza sie w kapieli wodnej w temperaturze 35°C pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc wprowadza sie do 20 ml eta¬ nolu. Wytracony osad przemywa sie etanolem, 45 a nastepnie eterem, otrzymujac 1,48 g Y-laktamu kwasu D(-)-6H, 7H-cis 7-amino-3-aminometylo-3- -cefemo-4-karboksylowego.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze. 50 Przyklady acylowania zwiazków o ogólnym wzo-r rze 1.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2.Przyklad III. Wytwarzanie Y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-o-karboksylofenyloacetamido^3- 55 -aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego, 106 mg Y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-ci«J-7-ami- -no-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego wpro¬ wadzono do 1 ml dwumetyloformamidu, dodano 125 mg bezwodnika homoftalowego i mieszano w 60 temperaturze otoczenia w ciagu okolo 12 godzin, po czym dodano 10 ml wody, mieszano & minut. Wy¬ tracony osad przemyto woda,-wysuszono i oczyszczo^ no przez rozpuszczenie 1 ml dwumetylosulfotlenku.Po odsaczeniu zanieczyszczen do przesaczu dodano 05 1 ml metanolu a nastepnie 1 ml wody. Wytracony79142 15 1« osad przemyto wodnym metanolem oraz eterem, otrzymujac 120 mg, co stanowi 70% wydajnosci, produktu o temperaturze topnienia powyzej 260°C w postaci bezbarwnych krysztalów, rozpuszczalnych w dwumetyloformamidzie i dwumetylosulfotlenku oraz w wodnych roztworach alkalicznych, malo rozpuszczalnych w zwyklych rozpuszczalnikach or¬ ganicznych.Analiza: C17H15O5N3S = 373,37 Obliczono: C°/o 54,68 H% 4,05 N% 11,26 S% 8,58 Otrzymano: 54,9 4,2 11,0 8,7 Widmo w podczerwieni (nujol). Pasma 1767 cm-i P-laktamu, 1678 cm"1, 1704-1, 1658 cm"1 y-laktamu + amid + kwas, 1532 cm-1 drugi amid, absorpcja w grupach OH/NH w powiazaniu i OH kwasów aromatycznych.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Przyklad IV .Wytwarzanie y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-p-s,ulfonylofenyloacetoamido-3- -aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego. 106 mg y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-ami- no-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego za¬ wieszono w 1 ml dwumetyloformamidu, dodano 277 mg soli sodowej kwasu p-sulfonylo-fenyloocto- wego i 115 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, nastepnie wytracony dwucyklohek- sylomocznik wycisnieto, dodano 3 ml dwuoksanu i ponownie wycisnieto. Otrzymany produkt prze- krystalizowano z mieszaniny wody z dioksanem, otrzymujac 162 mg, co stanowi 70% wydajnosci pro¬ duktu, solwatowanego z 2 czasteczkami dioksanu.Otrzymany produkt w temperaturze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem traci 18,6% swojej masy.Nizej podane wyniki mikroanalizy obliczono dla produktu solwatowanego z % czasteczka dioksanu.Analiza: CisHisO/N^Na = 475,46 Obliczono: C% 45,44 H% 3,82 N% 8,84 S% 13,48 Otrzymano: 45,1 4,1 8,8 13,2 Widmo w podczerwieni (nujol) pasma 1781 cm-1 p-laktamu, 1698 i 1655 cm-1 wiazanie C—0 amidu, 1560 cm-1 drugi amid, absorpcja w grupach OH/ /NH w powiazaniu.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Przyklad V. Wytwarzanie y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-p-aminofenyloacetoamido-3-ami- nometylo-3-cefemo-4-karboksylowego.Przygotowano najpierw bezwodnik kwasu p-ami- nofenylooctowego zabezpieczajac uprzednio grupe aminowa przez tritylowanie.Do 13,5 ml IN roztworu wodnego dwuetyloaminy wprowadzono 755 mg kwasu p-aminofenylooctowe- go, dodano 2,25 g chlorku tritylu i mieszano w cia¬ gu 30 min. Otrzymana mieszanine zdekantowano znad warstwy wodnej, dodano ltt ml octanu etylu i 5 ml IN kwasu solnego, po czym wyekstrahowano eterem.Ekstrakt eterowy odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, wysuszono i pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. Bo otrzymanego roz¬ tworu dodano dwuetyloamine i zaszczepiono kry¬ stalizacje, nastepnie dodano eter, wytracony osad wycisnieto i wprowadzono do mieszaniny '-eteru z woda, po czym dodano kwas octowy az do roz¬ puszczenia produktu. Roztwór przemyto woda, ocl-^ dzielona warstwe wysuszono, przefiltrowano f-ód^ 5 pedzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany produkt wykrystalizowano z ete¬ ru naftowego, otrzymujac 1,15 g, co stanowi 60% wydajnosci kwasu p-trityloaminomenylooctowego. 786 mg kwasu p-trityloaminofenylooctowego wprowadzono w atmosferze azotu do 8 ml bezwod¬ nego chlorku metylenu, dodano 250 mg karbodwu- imidu i mieszano utrzymujac temperature 10°C w ciagu 1 godziny. Mocznik oddzielono przez od¬ filtrowanie, przesacz zatezono do suchosci i pozo¬ stalosc stanowiaca bezwodnik kwasu p-trityloami¬ nofenylooctowego rozpuszczono w 4 ml dwumety¬ loformamidu.Do otrzymanego roztworu dodano 106 mg y-lak¬ tamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-amino-3-aminomety- lo-3-cefemo-4-karboksylowego i mieszano w tempe¬ raturze otoczenia w ciagu okolo 12 godzin, a na¬ stepnie dodano chlorek metylenu, przemyto woda, a wody z przemycia wyekstrahowano eterem. War¬ stwe organiczna zatezono do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem, bez ogrzewania. Wytra¬ cony osad eterowy wycisnieto, przemyto eterem otrzymujac 233 mg y-laktamu kwasu DL-6H, 7H- -cis-7-p-trityloaminofenyloacetamido-3-aminome- tylo-3-cefemo-4-karboksylowego. 10 ml nitrometanu nasycono chlorowodorem, ozie¬ biono lodem i wprowadzono 1,045 g wyzej opisa¬ nej pochodnej tritylowej i nastepnie mieszano w ciagu 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym usunieto nadmiar chlorowodoru. Wytracony osad wycisnieto, otrzymujac 570 mg produktu o tempe¬ raturze topnienia powyzej 250°C. 210 mg tego pro¬ duktu oczyszczono w nastepujacy sposób.Do roztworu wodnego rozcienczonego kwasu sol^ nego wprowadzono produkt, zneutralizowano przez dodanie trójetyloaminy, wytracony osad wycisnie¬ to, przemyto metanolem a nastepnie eterem, otrzy¬ mujac 150 mg y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7- -p-aminofenyloacetamido-3-aminometylo-3-cefe- mo-4-karboksylowego, o temperaturze topnienia powyzej ,250°C. W postaci krysztalków o barwie jasnozóltej.Analiza: C16H1608N4S = 344,39 Obliczono: C% 55,8 H% 4,7 N% 16,26 S% 9,3 Otrzymano: 55,5 4,9 16,1 9,1 O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Przyklad VI. Wytwarzanie y-laktamu kwasu L(+)-6H, 7H-cis-7-(2/-tienyloacetamido)-3-amino- metylo-3-cefemo-4-karboksylowego. 50 mg y-laktamu kwasu L(+)-6H, 7H-cis-7-ami- no-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego za¬ wieszono w 4 ml wody z lodem, dodano 0,5 ml 10% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, a na¬ stepnie 5 kropli chlorku tienylooctowego i miesza¬ no w ciagu 5 minut w temperaturze otoczenia, po czym dodano 0,5 ml roztworu wodnego kwasnego weglanu i kontynuowano mieszanie jeszcze w cia¬ gu 15 min.Otrzymany produkt wycisnieto, przemyto woda. 13 20 25 30 SS 40 4* 50 55 607*148 17 18 zmacerowano metanolem, a nastepnie eterem.Otrzymujac 57 mg, co stanowi 756/o wydajnosci produktu identycznego z produktem otrzymanym pólsyntetycznie, co zostalo potwierdzone analiza chromatograficzna cienkowarstwowa. Otrzymany produkt mial temperature topnienia powyzej 260°C, [a] *} + 145,5° ±' 2,5° (C = lVo, dwumetylofor- mamid).Widmo w podczerwieni (nujol) pokrywa sie z widmem produktu otrzymanego pólsyntetycznie.W analogiczny sposób, prowadzac proces jak w przykladzie V, otrzymuje sie y-laktam kwasu L(+)-6H, 7H-cis-7-(p-aminofenyloacetamido)-3-a- minometylo-3-cefemo-4-karboksyIowego, [a] D — = + 147° ± 3,5° (C = 0,76/o, dwumetyloformamid).O ile wiadomo, zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Przyklad VII. Wytwarzanie y-laktamu kwasu L(+)6H, 7H-cis-7-(p-nitrofenyloacetamido)-3-ami- nometylo-3-cefemo-4-karboksylowego. 30 ml nitrometanu, 3,65 g kwasu p-nitrofenylo- acetooctowego i 2,25 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu zmieszano w atmosferze azotu i mieszano jesz¬ cze w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodano 1,055 g y-laktamu kwasu Lr(+)6H, 7H-cis-7-amino-3-amino- -metylo-3-cefemo-4-karboksylowego i 2 krople pi¬ rydyny, po czym kontynuowano mieszanie w ciagu 15 minut, w temperaturze otoczenia. Produkt re¬ akcji wycisnieto i otrzymano 1,75 g zwiazku suro¬ wego. 0,67 g otrzymanego produktu zadano do 4 ml dwumetylosulfotlenku, po czym wycisnieto i prze- krystalizowano z etanolu, otrzymujac 0,43 g y-lak¬ tamu kwasu L(+)-6H, 7H-cis-7-(p-nitrofenyloaceta- mido)-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego, w postaci bezbarwnych krysztalków rozpuszczal¬ nych w dwumetyloformamidzie, nierozpuszczalnych w wodzie i etanolu, o temperaturze topnienia po¬ wyzej 250°C O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze. Zwiazek ten mozna przetworzyc w chlorowodorek laktamu kwasu L(+)-6H, 7H-cis- -7-(p-aminofenyloacetamido)-3-aminometylo-3-ce- femo-4-karboksylowego, dzialajac w sposób naste¬ pujacy. 900 mg wegla aktywowanego, 0,75 ml 20°/o roz¬ tworu wodnego chlorku palladu i 10 ml wody mie¬ sza sie, przepuszczajac przez mieszanine wodór, az do calkowitej redukcji palladu, nastepnie wegiel wyciska sie i przemywa woda do odczynu obojet¬ nego. Otrzymany pallad osadzony na weglu zawie¬ sza sie w mieszaninie 10 ml dwumetyloformamidu z 980 mg y-laktamu kwasu L(+)6H, 7-cis-7-(p-ni- trofenyloacetamido)-3-ammometylo-3-cefemo-4- -karboksylowego i 3 ml IN kwasu solnego, a na¬ stepnie mieszajac przepuszcza sie wodór w tempe¬ raturze otoczenia w ciagu 2 godzin, po czym odsa¬ cza sie katalizator, wyciska przemywa osad 50% roztworem wodnym etanolu zawierajacego 1 krople kwasu solnego i polaczone roztwory poddaje de¬ stylacji pod silnie zmniejszonym cisnieniem, a bez¬ wodna pozostalosc zadaje sie etanolem, filtruje, przemywa etanolem, nastepnie eterem i suszy.Otrzymuje sie 875 ml chlorowodorku y-laktamu kwasu L(+)6H, 7H-cis-7-(p-aminofenyloacetamido)- -3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego w po¬ staci produktu stalego o temperaturze topnienia powyzej 250°C, rozpuszczalnego w wodzie, nieroz¬ puszczalnego w alkoholu. Wydajnosc reakcji 88Vo. [a] ^ + 147° ± 3° (C = 0,7°/o, dwumetyloforma¬ mid).O ile wiadomo, zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze.Zadajac otrzymany chlorowodorek zasada mine¬ ralna lub organiczna otrzymuje sie y-laktam kwa¬ su L(+)6H, 7H-cis-7-(p-aminofenyloacetoamido)-3- -aminometylo-3-cefemo-karboksylowego, opisanego w przykladzie VI.Dzialajac w ten sam sposób, lecz stosujac jako material wyjsciowy y-laktamu kwasu DL-6H, 7H- -cis-7-amino-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksy- lowego, otrzymuje sie chlorowodorek y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7(p-aminofenyloacetamido)-3- -aminometylo-3-cefemo^4-karboksylowego, o tem¬ peraturze topnienia powyzej 250°C.O ile wiadomo zwiazek ten nie zostal opisany w literaturze. PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporyny racemicznych lub optycznie czynnych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodniki alkilowy lub arylowy, ewentualnie podstawione, znamienny tym, ze aminokwas o ogól¬ nym wzorze RjHN-CI^-CHgCOOH poddaje sie re¬ akcji z alkoholem benzylowym w obecnosci czynni¬ ka kwasowego o wzorze XH, w którym X oznacza anion chlorowca, lub kwasu siarkowego albo kwa¬ su sulfonowego, po czym tak otrzymana sól estru o wzorze 3, poddaje sie kondensacji ze szczawia¬ nem alkilowym lub aralkilowym dla otrzymania estru benzylowego kwasu 2,3-dwuoksopirolidyno-4- -karboksylowego w postaci enolowej o ogólnym wzorze 4, a nastepnie poddaje sie hydrogenolizie, dla wytworzenia odpowiedniej pochodnej 4-karbo- ksylowej o wzorze 5, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie aminometylowaniu metoda Mannicha dla wytworzenia 2,3-dwuokso-4-(R',R")-aminomety- lopirolidyny o wzorze 6, w którym R' i R" ozna¬ czaja rodniki alkilowe lub aralkilowe lub razem tworza czesc pierscienia heterocyklicznego, a na¬ stepnie w otrzymanym zwiazku grupe aminowa o wzorze —NR'R" wymienia sie na grupe tioacy- lowa z wytworzeniem 2,3-dwuokso-4-acylotiomety- lopirolidyny o wzorze 7, w którym Ac oznacza rodnik acylowy, po czym w otrzymanym zwiazku uwalnia sie funkcyjna grupe tiolowa przez alko¬ holize kwasowa otrzymujac merkaptan o wzorze 8, który poddaje sie kondensacji z enamina o wzorze 9, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aralkilowy, a Y oznacza grupe imi- dowa lub grupe acyloaminowa, w której okreslenie acyl oznacza reszte nizszego organicznego kwasu karboksylowego, otrzymujac y-laktam kwasu 2-(a- -R-oksykarbonylo-a-Y-metylo)-5-aminometylo-2,3- -dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karboksylówego o wzo¬ rze 10, w postaci mieszaniny izomeru treo i/lub erytro, po czym w otrzymanym zwiazku wymienia sie grupe imidowa lub acyloaminowa przez podsta- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607*149 19 wlenie za pomoca hydrazyny lub kwasowa hydro¬ lize lub hydrogenolize, otrzymujac odpowiedni Y-laktam o wzorze 11, w postaci izomerów treo i erytro, w którym grupe karboksylowa uwalnia sie za pomoca czynnika kwasowego, otrzymujac y-laktam kwasu 2-(a-karboksy-a-aminometylo)-5- -aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4-karbo- ksylowego o wzorze 12 w postaci izomerów treo i erytro, po czym zwiazek ten poddaje sie tritylo- waniu dla otrzymania Y-laktamu kwasu 2-(a-kar- boksy-a-trityloaminometylo)-5-aminometylo-2,3- -dwuwodóro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego o wzo¬ rze 13, w postaci izomerów treo i erytro, a nastep¬ nie izomer erytro przetwarza sie w izomer treo dzialajac czynnikiem alkalicznym, po czym otrzy¬ many izomer treo poddaje sie cyklizacji przez dzia¬ lanie dwualkilo- lub dwucykloalkilokarbodwuimi- dem w obecnosci rozpuszczalnika polarnego i ami¬ ny trzeciorzedowej, dla wytworzenia ^-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-trityloamino-3-aminomety- lo-3-cefemo-4-karboksylowego o wzorze 14, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie detritylowa- niu dzialajac czynnikiem kwasowym dla otrzyma¬ nia Y-laktamu kwasu DL-6H, 7H-cis-7-amino-3- -aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 1 i ewentualnie poddaje sie rozszcze¬ pieniu za pomoca organicznego kwasu karboksylo- wego lub sulfonowego optycznie czynnego na izo¬ mery optycznie czynne i wydziela zadana pochod¬ na optycznie czynna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Y-laktam kwasu 6H, 7H-cis-7-amino-3-aminome- tylo-3-cefemo-4-karboksylowego racemiczny lub optycznie czynny, wytwarza sie przez poddanie re¬ akcji 0-alaniny poddaje sie reakcji z alkoholem benzylowym w obecnosci czynnika kwasowego, po czym otrzymana odpowiednia sól (3-alaninianu ben¬ zylowego poddaje sie kondensacji ze szczawianem benzylu, nastepnie otrzymany ester benzylowy kwa¬ su 2,3-dwuoksopirolidyno-4-karboksylowego, podda¬ je sie hydrogenolizie, po czym otrzymany kwas 2,3-dwuoksopirolidyno-4-karboksylowego poddaje sie dzialaniu formaldehydu i chlorowodorku mor- foliny w obecnosci kwasu solnego, a nastepnie otrzymany chlorowodorek 2,3-dwuokso-4-morfoIino- -metylopirolidyny, poddaje sie dzialaniu kwasu tio- octowego w obecnosci tiooctanu sodu, w otrzyma¬ nym zwiazku 2,3-dwuokso-4-acetylotiometylopiroli- dyny uwalnia sie funkcyjna grupe tiolowa przez alkoholize kwasowa a otrzymana 2,3-dwuokso-4- -tiometylopirolidyne poddaje sie kondensacji z ena- mina III-rzed. butyloftalimidu aldehydu malono- wego, a nastepnie z otrzymanego Y-laktamu kwa¬ su 2-(a-III-rzad.-butoksykarbonylo-a-ftalimidome- tylo)-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4- -karboksylowego w postaci izomerów treo i/lub erytro, usuwa sie grupe ftalilowa przez hydrazyno- lize, po czym otrzymany zwiazek zadaje sie kwa¬ sem solnym i w otrzymanym chlorowodorku Y-lak¬ tamu kwasu 2-(a-III-rzed.-butoksykarbonylo-a-ami- nometylo-)5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tia- zyno-4-karboksylowego w postaci izomerów treo i/lub erytro, uwalnia sie grupe karboksylowa przez dzialanie czynnikiem kwasowym, nastepnie otrzy¬ many Y-laktam kwasu 2-(a-karboksy-a*-aminometyw lo(-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3^tiazyno-4- -karboksylowego w postaci izomeru treo i/lub ery¬ tro poddaje sie tritylowaniu do wytworzenia Y-lak- 5 tamu kwasu 2-(a-karboksy-a-trityloaminometylo)- -5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazya0«-4-?kar- boksylowego w postaci izomerów treo i/lub ery¬ tro, w którym izomer erytro przeksztalca sie w izomer treo, przez dzialanie czynnikiem alkalicz- *o nym, po czym izomer treo poddaje sie cykl&acji przez dzialanie dwualkilo- lub dwucykloaUplokar- bodwuimidem w obecnosci rozpuszczalnika polar* nego i aminy tll^rzedowej i otrzymany Y-laktam kwasu DL-6H, 7H-cis-7-trityloamino-3-aminomety- 13 lo-3-cefemo-4-karboksylowego poddaje sie detrity- lowaniu przez dzialanie czynnikiem kwasowym i otrzymany Y-laktam kwasu DL-6H, 7H-cis-7-ami- no-3-aminometylo-3-cefemo-4-karboksylowego, ewentualnie rozszczepia sie na izomery optycznie *o czynne za pomoca organicznych kwasów karboksy- lowych lub sulfonowego i wydziela zadana pochod¬ na optycznie czynna.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrogenolize estru benzylowego kwasu 2,3-dwu- 25 oksopirolidyno-4-karboksylowego prowadzi sie w obecnosci katalizatora uwodornienia zawierajacego pallad lub platyne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aminometylowanie prowadzi sie za pomoca formal- * dehydu lub chlorowodorku aminy, takiej jak mor- folina, pirolidyna, dwumetyloamina lub dwuetylo- amina.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tioacylowanie prowadzi sie za pomoca kwasu tio- 3» karboksylowego, takiego jak kwas tiooctowy lub tiopropionowy, w obecnosci odpowiedniego tiokar- boksylanu metalu alkalicznego, takiego jak tiokar- boksylan sodu lub potasu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze *o alkoholize kwasowa 2,3-dwuokso-4-acylotiometylo- pirolidyny prowadzi sie przez metanolize w obec¬ nosci czynnika kwasowego, takiego jak kwas mine¬ ralny zwlaszcza kwas solny, lub siarkowy lub czynnika kwasowego takiego jak kwas sulfonowy ** zwlaszcza kwas p-toluenosulfonowy lub kwas me- tanosulfonowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 6, znamienny tym, ze wytworzony merkaptan w wyniku metanolizy, po neutralizacji poddaje sie kondensacji z enami- 50 na, taka jak enamina III-rzed. butyloftalimidu al¬ dehydu malonowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przeksztalcenie Y-laktamu kwasu 2-( -trityloaminometylo)5-aminometylo-2,3-dwuwodo- 55 ro-l,3-tiazyno-4-karboksylowego z postaci erytro w postac izomeryczna treo dokonuje sie przez dzia¬ lanie czynnikiem alkalicznym, takim jak w wodo¬ rotlenek metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotle¬ nek sodu lub litu, w srodowisku alkanolu, takiego 60 jak metanol lub etanol.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Y-laktam kwasu 2-(a-karboksy-a-trityloaminomety- lo)-5-aminometylo-2,3-dwuwodoro-l,3-tiazyno-4- -karboksylowego w postaci izomeru treo poddaje 65 sie cyklizacji przez dzialanie dwualkilo- lub dwur21 79142 cykloalkilokarbodwuimidu, takiego jak dwucyklo- heksylokarbodwuimid lub dwuizopropylokarbodwu- imid, w obecnosci rozpuszczalnika polarnego, takie¬ go jak nitroalkan, zwlaszcza nitrornetan, dwupod- stawiony amid, sulfotlenek aceton lub acetonitryl oraz w obecnosci aminy trzeciorzedowej takiej jak pirydyna, kolidyna lub dwualkiloanilina, przy czym srodowisko to moze zawierac dodatkowy rozpusz¬ czalnik, taki jak chlorek metylenu lub chloroform.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze y-laktam kwasu DL-6H, 7H-cis-7-amino-3-amino- metylo-3-cefemo-4-karboksylowego rozszczepia sie na izomery optycznie czynne za pomoca organiczne¬ go kwasu karboksylowego lub sulfonowego optycz¬ nie czynnego, takiego jak kwas winowy, dwuben- zylowinowy, kamfosulfonowy lub glutaminowy, 10 przy czym otrzymane sole w wyniku rozszczepie¬ nia rozklada sie za pomoca zasady mineralnej, ta¬ kiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, lub zasady organicznej, takiej jak amina trzeciorzedowa zwlaszcza trójetyloamina, na wolne zasady, optycz¬ nie czynne.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2,3-dwuoksy-4-(R', R")-aminometylopirolidyne w postaci enolowej o wzorze 6, w którym Ri, R' i R" maja znaczenie jak w zastrz. 1, wytwarza sie w po¬ staci enolowej przez katalityczna hydrogenizacje postaci enolowej estru benzylowego kwasu 2,3- dwuoksypirolidyno-4-karboksylowego i otrzymana odpowiednia pochodna 4-karboksylowa o wzorze 5 poddaje sie aminometylowaniu metoda Mannicha i wydziela odpowiednia aminometylopirolidyne. N-D4 B2-HN H H ¦ i ^ N^N / O WZÓR 2 NB, © R,^- CH2- CH2- COO-CRjCgH, WZOB 3KI. 12p, 4/01 79 142 MKP C07d 99/24 J N-R, HO CH2SAc ^ N~B, WZOB A WZÓR 7 COOH HO -/—N-R, HO CH2SH N-R< WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 8 Y—C / \ CH—NH2 COOR WZÓR 9 Y-CH ROOC ^ N-R, H2N—CH 1 ROOC HN O WZÓR 11 N-R, H2N^CH_ HOOC^ HN. O WZÓR 12 ^^N-R, (C6H5)3C-NH-CH |-"SN ' HNtS c/ N-R, HOOC WZÓR 13 H H (CeHskC-HN N-R4 WZÓR \4KI. 12p, 4/01 70142 MKP C07d 99/24 B,HN-CH2-CH2-CO0H D1H2N- CH2- CH2-COO-CH2- C6H5 HO COO-CH2C6H5 O- S HO N-B, COOH O * N-R< ch2— n: HO. X NR' J—"-*\ CH ROOC" HN N—P4 ^^ BOOC _N-B< H^ HOOC" :ch- HN a J—N-R, (CeH^C-NH-CHs^^ HOOC J N-D,KI. I2p, 4/01 79142 MKP C07d 99/24 CH2-NCT HO O' HO "O, CH2SAc !i CHgSH N-R, DOOC' •C=CH-NH, ROOC :ch--^s HN (CeHsJaC-NH-CH A KOOC HN H H (C^C-HN-U-j^ .^—N\^ R-HN oT~N-D1 i t SCHEMAT PL PL
PL1969134161A 1968-06-27 1969-06-13 Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] PL79142B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR156898 1968-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL79142B1 true PL79142B1 (en) 1975-06-30

Family

ID=8651750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1969134161A PL79142B1 (en) 1968-06-27 1969-06-13 Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]

Country Status (14)

Country Link
JP (2) JPS4934999B1 (pl)
AT (2) AT293615B (pl)
BE (1) BE735127A (pl)
BR (3) BR6910252D0 (pl)
CH (3) CH513206A (pl)
DE (4) DE1967030C3 (pl)
ES (2) ES368820A1 (pl)
FR (1) FR1584569A (pl)
GB (5) GB1271018A (pl)
HU (1) HU162644B (pl)
IL (1) IL32379A (pl)
NL (2) NL142691B (pl)
PL (1) PL79142B1 (pl)
SU (2) SU495841A3 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2033807T3 (es) * 1986-08-19 1993-04-01 Horst Forschner Metodo para producir un kit o juego de piezas para hacer uno mismo articulos de vestir, y juego de componentes para confeccionar uno mismo una pieza de vestir.
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Also Published As

Publication number Publication date
BR6910252D0 (pt) 1973-02-08
ES395175A2 (es) 1974-01-16
DE1966203C3 (de) 1980-10-09
FR1584569A (pl) 1969-12-26
HU162644B (pl) 1973-03-28
AT293615B (de) 1971-10-25
DE1967030B2 (de) 1977-11-24
BE735127A (pl) 1969-12-29
DE1967030A1 (de) 1976-07-29
DE1966204A1 (de) 1971-10-21
NL142691B (nl) 1974-07-15
NL6909849A (pl) 1969-12-30
JPS5028440B1 (pl) 1975-09-16
IL32379A0 (en) 1969-08-27
CH513206A (fr) 1971-09-30
GB1271016A (en) 1972-04-19
GB1271013A (en) 1972-04-19
SU495841A3 (ru) 1975-12-15
JPS4934999B1 (pl) 1974-09-19
CH522635A (fr) 1972-05-15
DE1967030C3 (de) 1978-08-03
NL142415B (nl) 1974-06-17
AT293614B (de) 1971-10-25
DE1932498A1 (de) 1970-02-26
ES368820A1 (es) 1971-05-16
GB1271018A (en) 1972-04-19
DE1932504A1 (de) 1970-01-15
IL32379A (en) 1973-10-25
BR6910251D0 (pt) 1973-02-08
GB1271017A (en) 1972-04-19
GB1271015A (en) 1972-04-19
DE1966203A1 (de) 1972-01-27
NL6909850A (pl) 1969-12-30
CH515276A (fr) 1971-11-15
BR6910250D0 (pt) 1973-02-08
DE1966203B2 (de) 1980-02-07
SU384232A3 (pl) 1973-05-23
DE1932504B2 (de) 1977-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU747422A3 (ru) Способ получени производных пролина
CA1244041A (en) Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate
US4297282A (en) Resolution of mercaptopropionic acids
US5977381A (en) Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives
EP0008831B1 (en) Process for the preparation of 1-(3-mercapto-2-d-methyl-propionyl)-l-proline and derivatives thereof
PL79142B1 (en) Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]
FI62292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva laegre-alkyl-1-(1-fenyletyl)-1h-imidazol-5-karboxylater
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
US4022766A (en) Pharmacologically active pyrrolodiazepines
GB1601701A (en) Production of heterocyclic benzamide compounds
FI88292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
AU637719B2 (en) Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
FI113859B (fi) Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet
US4477677A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
US3274212A (en) 1, 3-dialkylprolines
EP0437566B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
EP0404175B1 (en) Process for preparing imidazole derivatives
US5929242A (en) Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine
FI61700C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-amino-benzylaminer
GB2264945A (en) A process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercaptopropionyl]-pyrrolidine-/2s /-carboxylic acid
Dalla Croce et al. Studies on ring opening reactions of N-phenylsulfonyl substituted spiro-β-lactams
US3799939A (en) Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds
Allan et al. Transformations of penicillins. Part VI. Preparation and reactions of thiosulphonate S-esters derived from penicillin S-oxides
GB2170806A (en) N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline, derivatives and a process for their preparation
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives