DE1966204A1 - Neue 1,3-Thiazinderivate - Google Patents

Neue 1,3-Thiazinderivate

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DE1966204A1
DE1966204A1 DE19691966204 DE1966204A DE1966204A1 DE 1966204 A1 DE1966204 A1 DE 1966204A1 DE 19691966204 DE19691966204 DE 19691966204 DE 1966204 A DE1966204 A DE 1966204A DE 1966204 A1 DE1966204 A1 DE 1966204A1
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thiazine
erythro
threo
dihydro
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Rene Heymes
Jacques Martel
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

Dr. F. Zumsteln son. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMfL MK. 225341
TELKX 529079
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HANKHAUS 11. AUFHAUSER
8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4/Hl
1265 Div./l/D-II
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue 1,3-Thicizinderivate
[Ausscheidung aus Patent
(Patentanmeldung P 19 32 504.3-44)]
Die Erfindung betrifft neue 1,3-Thiazinderivate.
Die Erfindung betrifft insbesondere 1,3-Thiazine der Formel
.Hc- KC-NH -CH
6 5 3 j
HOOC HN
in der R^ Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest darstellt und diese Reste substituiert oder unsubstituiert sein können.
Diese Verbindungen eignen sich zur vorteilhaften Herstellung von riöufen 'C'epnalosporinvorprodukten gemäß Patent * ... ,..
109843/19*0
BAD ORIGINAL
(Patentanmeldung P 19 32 504.3-44), die dann zu den Cephalosporinendprodukten gemäß der offengelegten holländischen Patentanmeldung Nr. 68-00751 führen. Wie in dieser Patentanmeldung ausgeführt, besitzen diese Cephcilosporinderivate interessante antibiotische Eigenschaften.
0ns Herstellungsverfahren für die neuen 1,3-Thi.azinderivate der angegebeinen Formel i5;t in dem Patent . ... ... (Patentanmeldung P 19 32 504.3-44) boschrieben, wobei man in der letzten Stufenfolge in einem ^-Lactara der 2-(a~R-0xycar.bonyl-a-Y-iaethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel
ROOC
worin R einen niedrig Alkylrest oder einen niedrig Aralkylrest darstellt, die in Form eines Threo- und Erythro-Isomerengernisches oder als eine der beiden Formen vorliegt, die Imido- oder die Acylaminogruppe Y durch einen Funktionsaustausch mit Hilfe von Hydrazin, durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abtrennt, wobei man das entsprechende Y'-Lactam der 2-(a-
R-Oxycarbonyl-oc-aminomethyl )-5-aminomethyl—2, 3-dihydro—1, 3— thiazin-4-carbonsäure der Formel
erhält, das in Form der Threo— und/oder Erythro—Isomeren vorkommen kann, dessen Carboxylgruppe man durch Einwirkung eines sauren Mittels in Freiheit setzt, wobei man ein r-Lactam der 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel
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BAD
HOOC
erlifi.lt, das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomerenexisi ic— fen kann das in. :i mit einem Trityliorungsrnittel behandelt, wobei man das gewünschte /-Lactam der 2-(a-Carboxy-a-tritylaminomethyl )-5~aminomethyl—2 , 3-dihydro-l, 3~thiazin~4-carbon:r.äure der Formt1!
(Cc H r)_ C-NH-CH
b b J ,
HOOC
ei IiHIt, das in Form der Threo- und/oder Erythro-Isomeren existieren kann, und gegebenenfalls das Erythro-Isornere durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel in das Threo-Isomere umwandclt.
Man beachte, daß in diesem Verfahren jede der vier Verbindungen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt und daher in Form der Threo- und Erythro-Isomeren existieren kann. Tatsächlich wurden diese beiden Isomeren gefunden. Außerdem scheint es in Abhängigkeit von den Arbeitsbedingungen möglich zu sein, das Verhältnis Threo'Erythro zu variieren und gegebenenfalls das eine der beiden Isomeren bevorzugt oder sogar praktisch ausschließlich zu erhalten. So ist es bei der Bildung des yi-Lactams der 2-(a-R-0xycarbonyl-a-Y-methyl)-5—aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-carbonsäure, wo man bei Anwendung bestimmter Arbeitsbedingungen nahezu ausschließlich das Erythro-Isomere erhalten kann. Indessen wurde festgestellt, daß das Erythro-lsomere des ^-Lactams der 2-(a-R-0xycarbonyl-a-Y-rnethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-carbonsäure in ein Gemisch der Threo- und Erythro-Isomeren des ^'-Lactams der 2-
(a-R-Oxycarbonyl-a-aminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydrol,3-thiazin-4-carbonsäure umgewandelt werden kann.
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Das Verfahren, wie es oben definiert wurde, umfaßt insbesondere eine bemerkenswerte, nicht naheliegende Phase:
Die Isomerisierung der Erythro-Form des r'—Lactams der 2-(a-Carboxy-tt-tri tylaminomethyl) — 5-aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thinzin-4-cax-bonsäure zur Threo-Form unter der Kraft der Einwirkung eines alkalischen Mittels. Man erhält auf diene Weise ein Zwischenprodukt, in dem die natürliche Cephalosporanstruktur vorgebildet ist.
Die beim erfindungsgcnaßen Verfahren einzusetzenden Ausgangsstoffe werden gemäß Patent . (Patentanmeldung
P 19 32 504.3-44) hergestellt.
Eine bevorzugte Ausführungsform dos erfindungsgernäßen Verfahrens, die jedoch keinen einschränkenden Charakter haben soll, kann im einzelnen durch die folgenden Punkte gekennzeichnet werden:
- Man eliminiert die Phf haloylgruppe des r-Lactarris der 2-( u-K-Ojrycarbonyl-α -phthalimido)-methyl-5~aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin—4-carbonsäure (mit Y = Phthalimido) durch Hydrazinolyce in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines disubstituierten Amids, wie Dimethylformamid, oder eines cyclischen Äthers, wie Dioxan.
- Die Freisetzung der Carboxylgruppe des /"-Lactams der 2-(a-K-0xycarbonyl~u~ui;iinomethyl )-5-aminomethyl-2 , 3-dihydro-l, 3-thi azin-4-carLon.r-äure wird durch ein caurec Mittel, wie eine anorganische oder organische Säure, wiej Chlorwasserstoi faäurfr, Brom— wascerstoffsäure, p-Toluolrulfonsäure, ein Bromwasserstoffsäure-Essigseure-Ger isch oder Trifluoressigsäure, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ä1hei, Dioxan, Uitromethan, oder einem polyhalogen!erten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, bewirkt.
- Die Trityli erung des y-Lactanis der 2- (a-Carboxy-a-aminome·- thyl)-5~aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure wird durch Π nvj ι ku>"<g von Tri tyl - h] or j d bewirkt, wobei man in ^oqenvart cinrs alkalischen Mittels, wie Triäthy] arnin, arbei t.^t.
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BAD ORIQfNAL
- Die Umwandlung der Erythro-Form des ^-Lactams der 2-(cc-Carboxy-a-tri tylaminomethyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure in die Threo-Form wird durch Einwirkung eines alkalischein Mittels, wie eines Alkaliinetallhydroxydes, wie Natriumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, erreicht.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Bei spiel
1. Stufe: /-Lactam der 2-[fl-tert.-Butoxycarbonyl-a-aminoniethylhydrochlorid]-5-arniriomethyl-2, 3-dihydro-l, 3-thiazin-4~carbonsäure, (Hydrochlorid) mit R = tert.-But«, ,R1=H
Man trägt 16,6 g ^-Lactam der 2-(tt-tert.-Butoxycarbonyl~a-phthalimidomethyl)—5—aminoniethyl—2 , 3-dihydro-l, 3-thia«in-4-carbonsäure in 32 ecm Dimethylformamid'ein, fügt dann sehr langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 22 ecm einer 2m-Hydrazinhydratlösung in Diinethylforraaifcid hinzu und rührt 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend im Abstand von 30 Minuten 44 ecm ln-Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 30 Minuten lang, stellt dann in Eis und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedcimpf t, und der Rückstand, gelöst in 30 ecm Wasser, wird mit Tierkohle behandelt. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt in Methanol. Man wäscht mit Äther und erhält 12,5 g (97 %) Produkt, das, obwohl es aus einem Threo- und Erythro-Isomerengemisch besteht, nichtsdestoweniger so, wie es ist, für die weitere Synthese brauchbar ist.
Man kann nötigenfalls die Bestandteile der Mischung durch fraktionierte Kristallisation in Methanol mit 20 % Wasser trennen, wobei das Erythro-Isomere das weniger lösliche ist. Die beiden Threo— und Erythro-stereoisomeren Hydrochloride können kaum durch ihre IR- und UV-Spektral Charakteristika unterschieden werden, jedoch durch Dünnschichtchromatographie, die Erythro-Form erscheint als die beweglichste (Träger, Kieselgel GF
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BAD ORIGINAL
3/lO m/rn Verdünnungsmittel, Mischung aus 60 % Äthylacetat, 20 % Äthanol und 20 % V/asser).
Aus jedem reinen stereo isomeren Hydrochlorid (oder aus ihrer Mischung) wird durch Auflösen in der geringsten Menge einer .väßrigen NatriumbLcarbonatlösung die freie Base (oder die Mischung der freien Basen) in Freiheit gesetzt, die man mit Äthylacetat extrahieren kann.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2. Stufe; v^-Ln ct. nm dor 2-(a-Carboxy-a-tritylamino )-mefchy 1-5-aminornethyl-2,^^dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure
1) y---Lactam der 2- (a-Carboxy-a— ami nornethyl )~5-aminomethyl~? , 3-dihydro-1,3-thiazin--4-carbonsäure mit R1 = H
Man trägt 12,68 g des Threo- und Erythro-Isomerengemisches des /-Lactams der 2-(a-tert.~Butoxycarbonyl-a-aininomethyl-hydrochlorid)-5-aminomethyl-2,3-dihydro—1,3-thiazin-4-carbonsäure in 320 ecm iJitromethan ein, das mit gasförmiger Chlorwasser— stoffsäure gesättigt ist und mit einer Eis/Methanol-Mischung gekühlt wird. Man leitet einen Strom gasförmiger Chlorwasserstoffsäure 50 Minuten lang in die gebildete Suspension ein und verjagt dann die Chlorwasserstoffsäure im Vakuum.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2) ν— Lactam der 2-(a-Carboxy-g-tritylaminomethyl)-5-aminomo-· thyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin—4-carbonsäure mit R1 = H
Man setzt die oben erhaltene Mischung unter Stickstoffatmosphü— re, kühlt in einem Eiswasserbad und leitet 28 ecm Triethylamin und 24 g Tritylchlorid in 80 ecm Methylenchlorid ein. Man läßt bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Nacht lang stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 2OO ecm Methanol und 200 ecm Methylenchlorid
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19.6620 A
und fügt 16 ecm Essigsäure hinzu. Man engt auf das halbe Volumen ein, rührt eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur, saugt ab, trocknet und erhält 7,161 g (38 %) trityliertes Produkt dc-r praktisch reinen Threo-Form.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be sell rieben.
3 ) l'"-l i i'runq des Erythro-Isomeren
Man 1.(-handelt die oben erhaltene Mutterlauge mit Tierkohle, filiri'*:t und dampft auf dem Wasserbad unter Vakuum zur Trockne ein. !lan löst das rückständige Öl in 200 ecm Äther, fügt trop-ί ciiww se 20 ccri Wasser hinzu und rührt unter Stickstof f atmosphäre 4 Stun«"'ti lang bei Raumtemperatur. Man saugt ab, wäscht mit Äther, dann mit Wasser und erhält 8,368 g trityliertes Produkt der Erythro-Forrn, die ein wenig Threo-Isomeres enthält.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
4) Jfoir.erisierunq der Erythro-Form zur Threo-Form
Man suspendiert 8,368 g des tritylierten Derivates der Erythro-Form in 170 ecm Methanol, kühlt auf 10°C, fügt 11,8 ecm wäßriges 3,4n-Lithiumhydroxyd hinzu und hält 3 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend Essigsäure (ungefähr 2,5 ecm) bis zur Erzielung eines schwach sauren p„-V.'ertes hinzu und erhitzt dann 10 Minuten lang in einem Bad von 60°C. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 4,728 g des tritylierten Derivates der Threo-Form.
Die Mutterlauge wird andererseits mit Tierkohle behandelt; man filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Methanol, welches man rrit dem Filtrat vereinigt, und dampft im Vakuum zur Tjockne ein. Der Rückstand wird in 10 ecm Äther gelöst, man fügt 1 ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser hinzu. Man läßt 2 Stunden lang l.-r-i Raumtemperatur stehen, saugt ab und erhält I1C73 g des tritylierten Derivates der Erythro-Form, das man wie oben beschrieben
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iAß ORIGINAL
isomerisiert, um so 0,887 g des Derivates der Threo-Form zu erhalten.
5) Reinigung des Threo-Isomeren
Man vereinigt die verschiedenen Produktmengen der Threo-Form, 12,77 g, fügt 10 ecm Methanol hinzu und erhitzt zum Rückfluß. Man filtriert, trocknet nach dem Waschen mit Äther und erhält 12,13 g (95 %) Produkt, das für die weitere Synthese brauchbar ist.
Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, die unter Zersetzung um 24O0C schmelzen (wähj
ter Zersetzung um 22O°C schmilzt).
Zersetzung um 240 C schmelzen (während das Erythro-Isomere un-
Es ist löslich in wäßrigem Alkohol, wenig löslich in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, unlöslich in den hydrophoben organischen Lösungsmitteln.
Analyse: C27H25N3SO3 = 471»55
Berechnet: C 6 8,77 N 8,91 S 6,80 H 5,35 % Gefunden: 69 8,6 7,1 5,3
Das als Ausgangsmaterial verwendete v— Lactam der 2-(a-tert.-Butoxycarbonyl-α-phthalimidomethyl )-5~aminomethyl-2,3-dihydro-l, 3-thiazin-4-carbonsäure wurde hergestellt, wie es in dem Patent (Patentanmeldung P 19 32 504.3-44) beschrieben ist.
BAD

Claims (2)

Patentansprüche
1. ) 1,3-Thiazine der Formel
(0,H1-KC-NH-CH /S
HOOC
in der R^ Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Arylrest darstellt und diese Reste substituiert oder unsubstituiert sein können.
2.)^-Lactam der 2-(a-Carboxy-a-tritylaminomethYl)-5-aminornethyl-2, 3—dihydro-i, 2-thiazin-4-carbonsäure.
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