DE1445873A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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DE1445873A1
DE1445873A1 DE19631445873 DE1445873A DE1445873A1 DE 1445873 A1 DE1445873 A1 DE 1445873A1 DE 19631445873 DE19631445873 DE 19631445873 DE 1445873 A DE1445873 A DE 1445873A DE 1445873 A1 DE1445873 A1 DE 1445873A1
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benzodiazepine
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anhydride
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Sternbach Leo Henryk
Earl Reeder
Arthur Stempel
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAST 4008/35
, Hoffmann-La Boche A Co. Aktiengesellschaft« Bastl (Schweiz)
Verfahren gar Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von. Eenzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
(D
oder
QHOR,
worin R1 Vaeserstoff, Alkanoyl oder Aralkanoyl, Rg Vaseerstoff oder Alkyl, R- Vasserstoff, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl oder Alkyl, R. Vasseretoff, Halogen oder Trifluormethyl, B- Vasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hitro
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Alkylthio oder Alkyl und Eg Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten,.-■■ ■-",.". - " . .'"■•^r-
und d©r©a Säureadditionssalze.
Per Ausdruck Alkyl und Alkenyl besieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl- bzw.Alkenylgruppen, wie Rethyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl und dergleichen. Bar Ausdruck Alkanoyl betrifft geradkettige und verzweigte niedere alipathische Carbonsäuregruppen, wie Acetyl, Propi©nyl,Butyrylr Isovaleroyl und dergleichen. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck Aroyl auf Gruppen wie Benzoyl und dergleichen·
Bas erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
oder
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vorin Bj», IU> ^4* Rc un* R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Anhyrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen; aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, er wünschtenfall·jdie erhaltene Verbindung hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene Produkt vor oder nach der Hydrolyslerung mit einem Alkanol umsetzt und/oder erwünschtenfalls die Verbindung in ein Salz überführt.
Sie Umsetzung des Auegangsmaterials mit einem Säureanhydrid, Diacylsulfid oder Säurehalogenid (die Chloride sind bevorzugt) bewirkt eine Abspaltung des Säuerst off atoms in 4- ^:: Stellung unter gleichzeitiger Acyloxylierung des Kohlenstoffatoms in 3-3teilung. Die Reaktion wird zweckmässigerwelse in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin oder dergleichen, durchgeführt. Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder eine Diacylsulfid als Acylierungsmittel können diese Säureanhydride oder Diacylsulfide auch direkt als Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzung kann bei Baumtemperatur oder auch oberhalb oder unterhalb der
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Raumtemperatur durchgeführt werden»
fall* S. in Pomal ZII Wasserstoff ist, erhält man Yer» bindungen dir formel I, worin R1 und R- dieselben Acylgruppen sind. Anderseits kaan man b9i Verwendung eines Attsgange- aateriala der Foreel IH9 worin R. bereits «in· Aeyigruppe 99-
" x Verbindungen
deutet, durch d&e e rfindungegemäsee Verfahrt erhalten, worin R1 unverändert ist und dementsprechend R1 und R_ dieselben oder Tersohiedene Acylgruppea bedeuten. Bs wurde aueserdem featgeeteilt, dass bei Verwendung ron - Dimethylformamid ale Reaktionsmediiom Verllindungen der formel III, worin R1 Waeeereteff ist, selektiT unter Bildung τοη Verbindungen der formel I, worin IL Vasserstoff ist» aoyliert werden können. Be wurdeauseerdem festgestellt ^ Aase die Aroylierung selektor an der ^Stellung erfolgt und las Stiokstöffatom in 2-Stellung nichtbeeiafluBst.
Die fakultativ« Hydrolyse von Verbind«ag#n der Formeln I und II, worin R- Alkanoyl, Ar©yl oder Aralkanoyl iet, su ent·» sprechenden Verbindungen, worin R- Wasseret off ist, kann durch alkalische Hydrolyse oder duroh saure Hydrolyse vorgenommen werden. Die let«tere wird TOrBugsWeise durch Behandlung de· ▲usgangsmatsriale mit einer wässrigen IiSeung einer Mineraleäur«, wie Ohlorwaeeerettffiftur·;, Bromwasesretoffsäure, Sohwefels&ure oder dergleichen, oder einer organischen Säure, wie foluolsulfonsäure oder dergleichen vorgenommen. Die Säurebehandlung wird Bweckmässigerweise bei Raumtemperatuz' durchgeführt, obwohl dice nicht kritisch iet und auch höhere oder
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tiefer· Temperatur angewendet werden können. 3s ist selbstverständlich, dass die Temperatur nicht so hoch sein soll, dass •in· Zersetzung dee gewünschten Bndproduktes eintritt. Ss wurde festgestellt, dass die saure Hydrolyse besonders vorteilhaft ist und stets hohe Ausbeuten liefert· Diese saure Hydrolyse wird zweokmässigerweise in einem wässrigen Medium durchgeführt, das ein organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder ähnliche mit Wasser, mischbare !lösungsmittel enthält.
Verbindungen der Formeln I und II, worin R, Alkyl ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Ροππβΐ. I und ill, torin B« eine andere Bedeutung als Alkyl hat, durch Umsetzung mit einem Alkanol hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise durch Behandlung eines Säureadditionssal- j zee, z.B. eines Hydrohalogenides, wie des Hydrochlorides, einer Verbindung der Formel 1 oder II, worin R- Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl oder Aralkanoyl ist, mit einem Alkanol durchgeführt. Man kann diese Verbindung der Formel I oder II auch in Form der Base oder in Form eines Säureaddltonssalzes mit einem Alkanol in Anwesenheit einer Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure, umsetzen. Die Reaktion mit einem Alkanol kann zweckmässigerweise unter Verwendung des in der Reaktion verwendeten Alkanols als lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittelsdurchgeführt werden. Die Behandlung kann ausserdem in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser erfolgen. Die Umsetzung kann bei Raum-
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temperatur oder zweokmässigerweis® bei erfeförteii S@aip@r©tu-■-..■lren vorgenommen werden· Vorteilhaft erwaie^ arbeitet mn b»l der Mökfluestemperatur des Alkenole; Sol·- im Fall® von si©-. derüölekularen Alkanolen, swisehsn etw»-SO.-und 80®*
Verbindungen der SOirael II, worin Ig AlIs^l oder ist, können entsprechend dem vorstehest b@®cfcirifefe®n®ii Verfahren hergestellt werden· Man kann aueh ®ine Alkyl» oder Alkenylgruppe in eine Terbindting der fessel II einführen, worin Rg Wasserstoff ist, z.B. dureh Umsetsung mit latriisiamethozyd und aneehlieseender Behandliang ait einem Alkylhalogenid oder Alkeny!halogenid.
■y Yerbindungen der Pora®l I und IX bilden Säureadditionssalae mit sowohl anorganischen als auch organischen Satiren, vie Salssäure, Broffiw&esstistoffaaure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure 9 Bernsteinsäure , MfiO.elnaä2rf,Methanaulfonsäure, ρ-ΐο-luolsulfonsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der foxmeln I und II können als SedatiTa,
Antioonvulsiva und Husk@lrelazanti©iä Tervendet werd#n. Bies®
■■ ■ ■■-.- -■ ■ " ■- ■ ■ ; "-■ ; - - - ' -
Verbindungen oder ihre ph^rmszsutische verwendbares Säureadditionsealae können als Heilmittel z.B. in form pharmassutischer Präparate Verwendung finden, welche si® ©der ihre Salze in Mischung mit einem für die »ntersle oder parenteral« Appli&atiön
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geeigneten phara&zeutischen, organischen oder anorganischen inerten Vrägerttaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milohzukker, Stärk·, Xftgnesiumstearat, talk, pflanzliche OeIe, GKunmi folyslkjrlenglykole, Vaseline, usw. enthalten« Die pharmazeutiseKe* Präparate können in fester Form b.B. als Tabletten, , Suppositoiißn, Kapseln, oder in flüssiger Form,b.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Oegebtninfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilf!Stoffe, wie Eonservlerungs-, Stabiliaierungs-, Netzoder Ssulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotiechen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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3Γ ι «m.go ro
Beispiel 1
Eine Lösung von 31 g 7-< 3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer Mischung von 36O ml Pyridin und 180 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten auf 50° erhitzt und hierauf während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand mit Aether und Petroläther behandelt, worauf sich Kristalle ausscheiden. Die erste Kristallfraktion (19,1 g) besteht im wesentlichen aus reinem 7-Chlor-2-(H--methylaoetamido)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd. Die zweite Fraktion (11;8g) die man nach Zusatz von weiterem Petroläther · erhält, schmilzt unter 140°. Nach dem Umkristallisieren dieser Fraktion aus Aether oder, einer Mischung von Methylenchlorid, Aether und Petroläther erhält man 7-Chfbr-aüi-methyl-aoetaraido)-3-acetoxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin. Das Produkt ist dimorph und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 145-146° bzw. 159-160°.
4) Eine Lösung Von 3#8 g 7-Chlor-2-(N-methyl-acetamido)-3-acetoxy-5-phenyi-3H-l,4-bensod£ftstpin in 50 ml Dioxan wird mit 10 al 1 η natronlauge behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden wird die Mischung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser und Aether verdünnt. Die Aethersohioht wird abgetrennt, getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Prismen
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von 7-C&lor*2-methylaminQ~3-aoetoxy-5-phenyl-3H-l,4-benlBQdla ••pin.
Bint Lösung von 3,4 g T-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin J.n einer Mischung von 50 ml Dioxan und 10 al 1 η Natronlauge wird 4 Stunden bei Raumtemperatur ge-* rührt und hierauf im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Man setzt Wasser atrtp&ettrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenohlorid. Die organische Schicht wird getrocknet«im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende OeI aus Aether kristallisiert Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenohlorid und Petroläther erhält man farblose Nadeln von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-3-ol vom Schmelzpunkt l84~ 186°.
B) Eine Lösung von 1,9 g 7-Chlor-2-(N-methyl-aoetamido)-| 3-acetoxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 50 ml Dioxan wird mit 10 ml 1 η Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen« und die organische Schicht abgetrennt« getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom 7-Chlor-2-methyl
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Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 7-Chlor-2^CH»st®thyl-a0®tÄMd0}H!5* •3H-l,4-benzodiasepi3^^o^-d In 25 ml EssigsäureanSigrdff%ύ" wird 10 Minuten auf 80° erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum -eingeengt und der Rückstand aus einer Miaehuß$- von Aoeton und Fetroläther kristallisiert. Zuerst kristallisieren 2«.6 g nicht umgesetztes Ausgangsmateri&l aus, das entfernt wird» Sodann setzt man P®tr©lEther zu« worauf sieh Kristalle von 7->Chior-2-
soheiden. Das Produkt wird aus Aether oder einer Mischung von Methylenchlorid/Aether und Fetroläther kristallisiert» Bs 1st dimorph und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 145-146° bzw. 159-160°.
Beispiel 5
Zu-einer Lösung von 64 g 7-Chlor-2-inethylamino-5*phenyl-3H-lJ4-benzödiazepin-4-oxyd in 6OO ml Dimethylformamid setzt man unter äusserer Kühlung 25,2 ml Acetylchlorid zu, Naoh kurser Zeit beginnen Kristalle von ^-Chior^-methjlaiBino^-acetoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-hydroohlorid auszukristallisieren s die nach etwa 1 Stunde abfiltriert werden· Hach Umkristallisieren aus einer Mischung von !ethanol und Fetroläther bildet das Produkt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 212-213°.
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Dl·, erhaltene Verbindung wird mit überschüssiger eiskalter verdünnter natronlauge behandelt und die freigesetzte Base mit Methyienohlorid extrahiert. Die Methylenchloridsohicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird *tts einer Hlsohung von Methylenchlorid und Aetherkristallisiert, wob·! man farblose Prismen von 7-Chlor-2«methvlamino-5>acetoxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 202-203° erhält.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 12 g T-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd In 100 al Dimethylformamid setzt man 5,5 g Propionylchlorid zu· Die Lösung wird vorerst gekühlt und hierauf eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Biswasser und verdünnter Natronlauge. Die Reaktions-■leohung wird hierauf mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird aus Aether oder aus einer Mischung von Aether und Petrol-Kther umkristallisiert und liefert farblose Prismen von 3-Proplonyloxy-7-*ehlor-2-methylamino-5-'Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 197-I980. .
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 12 g 7-(Älor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodlazepln-4-oxyd In 100 ml Dimethylformamid setzt
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man 6 ml Bütyrylehlorid au.· Die Lösung wird l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hSräuf mit EiBwasser ver- γ dünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt,Nach Zusatz von Aether liefert der ■ Rückstand'farblose Kristalle von 3-Butyryloxy-7-chlör-2-methylamino-5-Phenyl-3H-i,^-beneoäiazepin vom Schmelzpunkt 174-175°·
Beispiel 6
Sg ^-Chlor^-methylamino-S-phei^l-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydroohlorid In 25 ml Pyridin setzt man 2,7 g Isovalerylohlorld zu. Die Mischung wird l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum eingeengt· Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter eisJiiÄMiepSalzeäure und hierauf mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aether und Petroläther kristallisiert, wobei aan farblose Prismen von 3-]
vom Schmelzpunkt 132-133°
erhalt.;
909815/1108 «Mo oRIG,NAL
Beispiel 7 Zu finer Lösung von T-
l,4-benaodiaiepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid setzt man 5 ml Benzoylohlorid zu. Die Mischung wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf mit Biswasser versitzt und mit Methylenohlorld extrahiert. Die organische Lösung wird abgetrennt* getrocknet und Im Vakuum eingedampft» Das zurückbleibende OeI wird mit Aether versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle von J-Benzoyloxy-T-chlor-Z-methylamino-S-phenyl^H-1,4-benzodiazepln abfiltriert. Naoh Umkristallisieren aus Aceton bildet das Produkt Prismen vom Schmelzpunkt 215-216 ·
Dasselbe Produkt erhält man durch Benzoylierung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Pyridinlösung. .
Beispiel 8
Eine Suspension von 25 g 7-Chlor^5.-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd in 100 al Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 80 erhitzt. Beim Kühlen scheidet sich ein Niederschlag aus, der abfiltriert,mit Aether und Petroläther ge- i waschen und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petrol- j äther umkrlstallisiert wird. Man erhält farblose Prismen von 3-Acetoxy-7-chlor-5-phβnyl-3H-l,4-bβnzodiazβpin-2(lH}-on vom Schmelzpunkt 246-247°.
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A) Eine Suspension ^
3H-l,4-benzodia3sepin-2(lH)'i©n!in einer msehimg* von Aethan®1 und 200 ml 1 η Natronlauge wird IO Minuten
temperatur gerührt und hierauf 10 Minuten auf. 40° erhitzt. Die Reaktfronsmischung wird mit 200 ml Wasser -verdünnt, if©it®2*@ bei Raumtemperatur gerührt und hierauf auf 25° abgekühlt» Man versetzt mit 100 ml 1 η Salzsäure und filtert die ausgeschiedenen Kristalle von 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenjl»3K-l£^"toenzodi®sepin-2 (IH)-on ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 205-206° <.
: Eine Lösung von 2,3 g T-j benzodiazepln-2(lH)-on in 75 ml warmem Dioxan wird in einem Eis bad gekühlt und mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt.
Das reine kristallisierte Hydrochlorid von T-phenyl-3H-1, ^-benzodiazepin-S {IH) - on scheidet sich aus und wird durch Filtration abgetrennt. Der Schmelzpunkt beträgt 16I-I63 und variiert entsprechend der Erhitzungsgeschwindigkeit infolge von Zersetzung.
Eine Lösung von 2,4 g T-Chlor-^-hydroxy-^-phenyl-^H-Ii4-benzodlazepin-2( IH)-on*-hydrochloric in 100 ml Aethanol wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt* Die Realttonsmlschung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methylenohlorid gelöst und mit Wassergewaschen. Di· orga« nisohe Schicht wird abgetrennt; getrocknet und im Yakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenohlorid
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und PetrolKther umkrietallislert und liefert 7-Chlor-3~äthoxy-5-phtn3rl-3H-l,4-b«nzodiazepiii-2{lH)-on als Reaktionsprodukt* Mach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bildet das gereinigte Produkt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 225-226°.
B) Eine Lösung von 3 ,7 g 3 l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 300 ml siedendem Aethanol wird auf 25° abgekühlt und alt 10 ml 1 η Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmisohung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und hierauf das kristallisierte Reaktionsprodukt von 7-Chlor«3-äthoxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on durch Filtration abgetrennt. Durch Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man zusätzliches Reaktionsprodukt.
Beispiel 9 Zu einer Lösung von 10 mHol 2-Methylamino-5-phenyl-7-
trichlormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Dimethylformamid setzt man unter Rühren 15 mNol Acetylchlorld zu. Man lässt die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und destilliert hierauf das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb 35° ab. Der Rückstand wird mit Aceton zum Rückfluss erhitzt« abgekühlt und filtriert» worauf man 3*-Acetoxy-2-methylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhält, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 206-207° liefert.
90 9 815/1108 offiG^AL INSPECTED
- ■-. - ■■■- -■■.■■■.■...·.. ■ ■ ■ . \
700 rag 3^AGetoxy-2-methylamino·-5-phenyl-7-trlfluormethyl- '' :~. -i,4-benzodiazepin-hydroohlorid wird zwischenChloroform und verdünnter Natriumcarbonatlösung verteilt· Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen« über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird, aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert und liefert 3-Aoetöxy~2-methylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H~l,4-benzodiazepin, das in grossen farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 211-212° kristallisiert. Weiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht. -" — . = :
Zu einer Lösung von 6,9 g 3-Acetoxy-2-methylamino-5-phenyl-7-trlfluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydrochlorld in 150 ml Aethanol setzt man bei 50° 25 ml 2 η Natronlauge zu und rührt die Reaktionemisohung hierauf 20 Minuten bei 40-50°. Nach Abkühlen und Verdünnen mit ISO ml Wasser werden 16,7 «1 In Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wird sodann mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschioht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Nach Erwärmen des Rückstandes mit Hexan kristallisiert
2-MethyiaBdno-5-phenyl-7" trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin-3 -ol- Auer das unter Zersetzung bei 177-1780 schmilzt, upkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan liefert Büschel von farblosen Stäbchen mit tanverändertem Schmelzpunkt.
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■".-'.■■ -
" OBlGlhiAL INSPECTED
Αϊ
Beispiel 10
1*9 8 S-
2(lH)-on-4-oxyd werden mit 10 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf einem Dampfbad (85-90°) erhitzt. Die klaxse Lösung ändert ihre Farbe von rosa in gelb· Nach dem Stehen während einer weiteren Stunde wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt, undtJerHJbketand. aus einer Mischung von Benzol und -Hexan kristallisiert. Man erhält J-
zwelmaligem methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on das nach ^»kristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan kleine farblose Plattohem vom Schmelzpunkt 230-2310 liefert.
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Acetoxy-5-phenyl-7-*trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 50 ml Aethanol werden bei 50° 11 ml 1 η Natronlauge zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 20 Minuten bei 40-50°, wobei sich nach einigen Minuten ein kristallisiertes Produkt ausscheidet. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und. mit 50 ml Wasser versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung setzt man 11 ml 1 η Salzsäure zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert 3-Hydroxy-S-phenyl-T-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH) -on aus, das bei 190-I920 unter Zersetzung schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man Büschel von farblosen Nadeln mit unverändertem Schmelzpunkt.
909815/1108 noielNAL ,»specteO
Beispiel 11
i " '■■■_ ' ■ -"■. ' r ■- '"■ ■ - ■- i
Zu einer Lösung von 100 mg 2-<Methylamino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 5 ml Dimethylformamid setzt man 0,5 ml Acetylohlorid zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die R&aitätonsmischung im Vakuum zur Trockene gebracht. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt ; mit wasserfreiem Aether 85 mg rohes 3-Acete|eP*2-methylamino-7- ! nitro-S-phenyl^H-l^-benzodiazepin-hydroehlorid. Man verteilt
die Substanz zwischen Chloroform und verdünnter Natronlauge. ! Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet; filtriert und im Vakuum zur Trockene ; eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert und liefert 3-Acetoxy-2-methylaminp-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4Tbenzodiazepin vom Schmelzpunkt 210-212°, das in Büschel von gelben rechteckigen Plättchen kristallisiert.
. Beispiel 12
Eine Suspension von 39,5 g l-3H-l,4-benzodlazepin-2(lH)-on-4-oxyd in 400 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Erhitzen löst sich das Ausgangsmaterial auf und das Reaktionsprodukt, ^-Acetoxy-l-methyl-T-nitro-S-phenyl^H-l, 4-benzodiazepin-2 (IR) -on kristallisiert beim Kühlen aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan oder Tetrahydrofuran und
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'ff
Hexan erhält man Büschel von farblosen Nadeln, die bei 248-249° schneiden.
A) Zu einer Lösung von 3*5 S J-Aoetoxy-l-methyl-T-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on in 100 ml Tetrahydrofuran setzt man 10 ml 1 η Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gerührt. Es scheidet sich ein dickes OeI aus, das mit Chloroform extrahiert wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Aethanol. kristallisiert, wobei man 3-Hydroxyl-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 202-203°.
B) Zu einer Lösung von 10,0 g 3-Acetoxy-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on in 300 ml Tetrahydrofuran setzt man 28 ml 2 η Salzsäure zu . Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach Erwärmen mit 50 ml Aethanol. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 3-Hydroxy-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-i-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on abfiltriert. Durch umkristallisie-
gelbe
ren aus Aethanol erhält man grosse/Prismen vom Schmelzpunkt 200-
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Beispiel 13 . - j
Eine Lösung von 2 g 7-ChlQr-5-(2-chlor-phenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2ilH)-on-4-oxyd in 50 ml EssigBEureanhydrid wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann entfernt man den Essigsäureanhydrid im Vakuum und kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Aether. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Dichlormethan und Aether erhält man 3-Aoetoxy-7-chlor-5- (2-ohlor-phenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2 (lH)-on in Form von weissen Prismen, die bei 219-221 schmelzen.
Bei Verwendung von Diaoetylsulfid anstelle von Essigsäureanhydrid erhält man ebenfalls Prismen von 3-Acetoxy-7-ohlor-5-(2-ohlor-phenyl) -l-methyl^H-l,4-benzodiazepin-2 {IH)-on, das nach den üblichen Kriterien (IR-Spektrum; Misch-Schmelzpunkt) mit der vorstehend beschriebenen Verbindung identisch 1st.
Zu einer gerührten Suspension von 3 g 3-Acetoxy-7-chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in / 40 ml Methanol setzt man im Verlaufe von 30 Minuten 3,75 ml ' 2 η Natronlauge zu. Die Reaktionsmischung wird hierauf 30 Minuten gerührt. Der ausgeschiedene kristallisierte Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und aus einer Mischung von Dichlormethan und Aether umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-nydroxy-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on in Form von weissen Prismen,· die bei 207-209° schmelzen,
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Beispiel 14
Bin« Suspension von 26,5 β 7-Nltro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd in 200 ml Essigsäureanhydrid wird eine Stund« auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 15 Minuten hat sich alles Ausgangsmaterial gelöst und das Reaktionsprodukt beginnt auszukristalllsleren. Nach dem Kühlen wird das kristallisierte Material abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Man erhält 3-Acetoxy-7-nitro-5-pb.enyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-On vom Schmelzpunkt 267-268°. Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan ändert den Schmelzpunkt nicht.
Zu einer Lösung von 12,2 g 3~Aeetoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 5OO ml Tetrahydrofuran setzt man bei 50° 72 ml 1 η Natronlauge zu. Man rührt 20 Minuten bei 40-50 ν kühlt hierauf die Mischung auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 72 ml 1 η Salzsäure. Die Lösung wird sodann im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt. Nach dem Zusatz von 500 ml Wasser kristallisiert 3-Hydroxy-7-nitro-5-phenyl-3H~l,4-benzodiazepln-2(lH)-on aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Plättchen des gereinigten Produkts vom Schmelzpunkt 220-221° (Zers.}.
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Beispiel 15
Eine Suspension von 3,0 g 7-1
benzodiazepine(IH)~on-4-oxyd in 80 ml Essigsäureanhydrid wird eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das Ausgängen*torIaI scheint sich aufzulösen und das Reaktionsprodukt auasukristal-Iisieren. Nach Kühlen.wird das ausgeschiedene 3~AGetoxy-7-methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 253-254° (Zers.)
Zu einer Lösung von 4,2 g 3-Acβtoxy-7-methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 250 ml Tetrahydrofuran setzt man für 13 ml 2 η Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen !eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Schicht mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebrächt. Der Rückstand kristallisiert beim Erhitzen mit Aceton. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man 3-Hydroxy-7-
^5-phenyl ,
methylthiTo>3H-l,4-behzodiazepin-2(lHj-on in Form von Nadei-
• büsohein vom Schmelzpunkt 200-201^ (Zers.). Weiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.
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i Beispiel 16
Eint Lösung von 2,0 g 3-Aoetoxy-2-methylamino-7-nitro-5<-ph»nyl-3H-l,4-benzodiazepin In 100 ml Aethanol, das 5 ml 22 Jiige ttthanolisohe Salzsäure ent hält, wird 5 Minuten zum Rüokfluss erhitzt. Nach dem Einengen auf ein kleines Volumen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter Natriumoarbonatlösung verteilt* Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert und liefert gelbe Prismen von 3-Aethoxy-2-methylamino-7-nltro~5~Pk«- ' nyl-OH-lity-benzodiazepiti. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man ein gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 222-223°.
Beispiel 17
Eine Suspension von 398 g 7-Chlor-l~methyl-5-phenyl~3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd in 2 Liter Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad 45 Minuten erhitzt und gerührt. Die Reaktionsmischung wird hierauf auf etwa 10° abgekühlt und das Reaktionsprodukt durch Filtration entfernt. Man erhält 3-Acetoxy-7-chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodlazepin-2{IH)-ort vom Schmelzpunkt 263-265°·
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^ foils' - - ι»-—. «--■ -— .g — . . — .^ . . >-,- ι£Γ _ β -W—W
.gerötet wad iä® tetstallislerte.F©h@ iQakfeieasprodukt duroh
Filtration abgetrennt. Dieses Produkt wird in 300 ml Methylen-Ei b>
Chlorid suspendiert und aiit 200 gjund 200 ml Wasser behandelt.
Die MischtMS wird sodann bis zur vollständigen Auflösung des Reaktionsproduktes in Methylenchlorid gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und der wässrige Anteil noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird aus Aether oder einer Mischung von Methylenohlorid, Aether und Petroläther kristallisiert und liefert T-Chlor-S-hydroxy-l-methyl-S-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Am besten kristallisiert man dieses Produkt aus einer grossen Menge Aether um. Das Reaktionsprodukt ist dimorph. Wenn man es aus Cyclohe.xan bei 50 umkrlstallislert, erhält man Prismen vom Schmelzpunkt II5-II60. Kristallisiert man aus Aether um,so bilden sich Nadeln,die bei 120-122° schmelzen. '
Eine Lösung von 1,5 g T-Chlor^-hydroxy-l-methyl^-phenyl-\, 3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 40 ml warmem Diöxan wird im Eisbad gekühlt und mit 0,5 ml konz. Salzsäure behandelt.EOftldet sich ein öliger Niederschlag der nach Stehen bei Raumtemperatur
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kristallisiert. Die gereinigten Kristalle.von 7-Chlor-3-hydroxy
-3H-l, 4-benzodiazepin-2{IH)-on-hydrochlorid
werden durch Filtration abgetrennt und schmelzen bei 153-155°.
Eine Lösung von 0,9 g 7-Chlor-3-hydrQxy-l-ra,ethyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on-hydroohlorid in 50 ml Aethanol wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird s im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und das Reaktions- ' produkt, 7-ChlQr~3-äthoxy-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-On durch Filtration entfernt. Das Produkt schmilzt bei 240-2*3°.
B) Eine gerührte Suspension von 6,8 g 3-Acetoxy-7-chlorl-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in einer Mischung von 60Q ml Aethanol und 20 ml 1 η Salzsäure wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene klareLösung*w&sd Herauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der kristallisierte Niederschlag von 7-Chlor-3-äthoxy-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(IH)-on durch Filtration abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aether erhält man das reine Produkt in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 240-242°.
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Beispiel l8 Eine Lösung von 8,1 g T-
3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird 1 Stunde zum Rüokfluss erhitzt. Die Reaktionsmisohung wird hierauf im Vakuum zur Trockene einge«in#fr-und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst* Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-3-methoxy-l-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Nach Umkristallisieren aus Aether erhält man das gereinigte Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 146-147°.
Beispiel IQ
Eine Lösung von 3*2 g l-Methyl-S-phenyl-y-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd in 35 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Man destilliert hierlauf das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum ab. Der j Rückstand wird aus einer Mischung von Aoeton und Hexan kristalli- 1 siert.und liefert 3-Acetoxy-l-methyl-5-phenyl-7-trifluoΓmethyli3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on vom Schmelzpunkt l89-19O,5Qi Weiiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.
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Zu einer Lösung von 6,7 S 3-Aαetoxy-l-methyl-5-phβnyl-7-trlfltt©r»tliyl-3H-l>4--benzQdlazepin«2{lH)-on in 200 ml Tetrahydrofuran «et*t man 17*8 ml 2 η Salzsäure zu. Hash dem Stehen über Naoht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformschicht mit verdünnter HatriumcarbonatlÖsung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhält man Büschel von farblosen Plättchen von J-Hydroxy-l-methyl-^-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on. Umkristallisieren aus derselben Lösungsmittelmischung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt
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Claims (1)

1./ Verfahren sur Herstellung von 3en«odia«epin-Derivaten
S-/ ■■■■■■.■■' "■.■.: · ■ .-■'-;■■■ .' ;\:.-.'-
der Allgemeinen Forael
oder
CHOR8
worin Ri Wasserstoff, Alkanoyl oder AraXkanoyl, R8 Waeseretoff oder Alkyl, R3 Wasserstoff, Alkanoyl, Äroyl, Aralkanoyl oder Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, oder Trifluoriaethyl, R8 Wasserstoff, Halogen, Trifluoroiethyl, Nitro, Allqrlthio oder Alkyl und R6 Wasserstoff, Alkyl, oder Alkinyl bedeuten,
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ORIGINAL tNSPECfE&
und der·» S*vureadditioae«*l*e, dadurch gekennxeichnet, da·· «an eine Yerbi»4ung der allgemeinen Formel
M-C
CRa
C—M
(III)
(IV)
worin Ri, R2, R4, Rs und R# die vorstehend angegebene
Bedeutung haben,
mit einem Anhydrjd,Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, erwünsohtenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, gegebenenfalls das Reaktionsprodukt vor oder nach der Hydrolyse
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'Mit -®too» -J&Mmolk vmmtsat 'ond/aa^r ©rwüii3oht«nf alls öl®
/ 2. V©s?fehr®ss naofe-AnSpS9SiOh 1," tin* VerMadiir^ d*r
woriis R1; R2- R4, R1 miii He die 1?λ Aaifipruoii 1 iini#jeb«n«
m%% *lwm Aahyddd»Sulfid oder Hatlogeiild eine? *Iiph*tiS3hKa, ar#» ■atiseheR ed·? *rftliphatiech*a Carbo^käure taaetst, «rwöneohtenfÄll dii trhalt·©· Verbindung hydroly»i«rp, g«i»b#n«nfalle d*· Reaktioae produkt toi· oder siaoh dor Hydrolye« «it «in·« Alkinol uMotst imd/ odor orweneehtonfalls dio Verbindung in ein Sals überführt·
3» Verfahren nach Anspruch 1 odor 2, dadurch gekennseichnot, da·· eineVerbindung dor allgemeinen Formel
90SJ8 1 5/ 1 108
~ί
oder
worin Ri, Ra, R4« Rs und Re die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R7 Alkanoyl, Aroyl oder Arallcanoyl bedeutet, sauer hydrolysiert·
4· Verfahren nach Anspruch 3« dadurch gekennzeichnet, dass man T-Halogen^-alkanoyloxy-l-alkyl^-phenyl^H-l^ diazepin-2(lH)-on mit wässriger Mineralsäure behandelt.
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5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
mit wäseriger Mineralsäure behandelt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man «ine Verbindung der allgemeinen Formel
K-C
C=N
GHOR7
oder
CHOR7
worin Ri, R2, R4/R« und Rs die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R7 Alkanoyl, Aroyl oder Aralkaneyl bedeutet.
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Mit eine« Alkenol unter Bildung einer Benzodiazeplnverblndung \ umsetzt, die in 3-Stellung einen de« verwendeten Alkenol ent* sprechenden A lic oxy-Suba ti tuen ten aufweist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die umsetzung mit dem Alkanol in Anwesenheit einer Säure durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Benzodiazepln in Form eines Säureadditions salzes vorliegt.
9· Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine in !-Stellung unsubstituierte Verbindung alkyliert oder alkenyllert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-5-phenyl-3H-l,4-benzodi*zepin-2(lH)-on-4-oxyd mit einen Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer allphatisohen Carbonsäure umsetzt. ;
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, / dass man y-Chlor-S-phenyl-JH-l^-benzodiazepin-a(lH)-on-4-oxyd mit Essigsäureanhydrid, Diaeetylsulfid oder einem Acety!halogenid umsetzt.
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■·■■■-■ -ν-.; :. -,- ■-,. ort ν - -■■:■ ■■-. : :·
12. ?9rfahren äack Anepruoh 1, dadurch gekennzeichnet, / dass man T-^riiluonnethyl-S-phtijyl-JH-l,4-^bCnZOdIaBtpin-2 (H)-on-4-öxyd mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen Oarbonaaure umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-HaIogen-2-alkylamino-5~phenyl-3H-l,4-'b8neodl*- zepin-4-oxyd mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer J1 aliphatisohön Garboneäure umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass man ein T-Trifluoriaethyl^-alkylamino-S-phenyl-JHi-l,4^- benzodiazepin-4-oxyd mit einem Anhydrid* Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-!^pheByl«-3-aeyloxy-3H-l>4-
.1»
benzodiazepin-2(IH)-onhydrolisiert\
16. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein T^Halögw
! ■■'.' ■
3ß-l;4-bena5odiazepin hydrolisiert
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