DE1545957A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
RAH 4008/33 -003
P. Hoffmann-La Roche k Qo. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derlvaten der allgemeinen Formel
IHORi
(D,
worin R1 Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl
oder Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl,
R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, ilkylthio oder Alkyl und H. Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten,
und deren Säureadditionssalztj.
Der Ausdruck Alkyl und Alkenyl bezieht sLch auf geradkettlge und verzweigte nLedere Alkyl- bzvf.Alkenylgruppen,
wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl und dergleichen.
Der Ausdruck Alkanoyl betrifft geradkettige und verzweigte
niedere alipathische Carbonsäuregruppen, wie Acetyl, Pro-
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BAD ORIGINAL
Vervendung eines Säureanhydride oder eine Diaoylsulfid als
Aoylierungemittel gönnen diese Säureanhydride oder Diacylsulfide auoh direkt ale Reaktionemedium dienen. Die Umsetzung
kann bei Raumtemperatur oder auoh oberhalb oder unterhalb der
Die fakultative Hydrolyse von Verbindungen der Formel I
worin R, Alkanoyl, Aroyl oder Aralkanoyl ist, zu entsprechenden Verbindungen worin R1 Wasserstoff ist, kann durch
Alkalische Hydrolyse oder durch saure Hydrolyse vorgenommen werden. Die letztere wird vorzugsweise durch Behandlung des
Auegangsmaterials mit einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure t Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder dergleichen, oder einer organischen Säure, wie Toluolsulfonsäure oder dergleichen vorgenommen. Die Säurebehandlung
wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt,
obwohl dies nicht kritisch ist und auch nöhere oder tiefere Temperatur angewendet werden können. Ss ist selbstverständlich,
dass die Temperatur nicht so hoch sein soll, dass eine Zersetzung des gewünschten Endproduktes eintritt. Es wurde
festgestellt, dass die saure Hydrolyse besonders vorteilhaft ist und stets hohe Ausbeuten liefert. Diese saure Hydrolyse
wird zweckmäs3igerweise in einem wäßsrigen Medium durchgeführt,
das ein organisches Lösungsmittelf wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder ähnliche mit Wasser mischbare Lösungsmittel enthält.
Verbindungen der Forme] I worin R ^ Alkyl ist,
können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I worin Ri eine andere Bedeutung alo Alkyl hats durch Umsetzung
9 Π 9 8 5 0 / 1 7 0 6 "BAD Original
pionyl,Butyryl, Isovaleroyl und dergleichen. In ähnlicher
Weise bezieht sich der Ausdruck Aroyl auf Gruppen wie Benzoyl und dergleichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R2, P-*, und R, die vorstehend angegebene
Bedeutung haben,
mit einem Anhyrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, er wünechtenfalls
;dle erhaltene Verbindung hydrolysiert» gegebenenfalls
daa erhaltene Produkt vor oder nach der Hydrolysierung
mit einem Alkanol umsetzt und/oder erwünschtenfalls
die Verbindung in ein Salz Überführt.
Die Umsetzung des Auegangsmaterials mit einem Säureanhydrid, Diacylsulfld oder Süurehalogenid (die Chloride sind bevorzugt)
bewirkt eine Abspaltung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung
unter gleichzeitiger Acyloxylierung des Kohlenstoff atoms in 3-3teilung. Die Reaktion wird zweckmäaslgerweise
in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Pyrldln oder dergleichen, durchgeführt. Bei
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BAD ORiGiNAL
-lieinem Alkenol hergestellt werden. Diese Reaktion wird
zweckmässigerweise durch Behandlung eines Säureadditionssal-ζββ,ζ.Β.
eines Hydrohalogenides, wie des Hydrochlorides, einer
Verbindung der Formel I worin B1 Wasserstoff, Alkanoyl,
Aroyl cd--· Aralkanoyl ist, mit einem Alkanol durchgeführt. Man
kann diese Verbindung der Formel I auch in Form der Base oder in Form eines Säureadditonssalzes mit einem Alkanol
in Anwesenheit einer Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure,
z.B. Chlorwasserstoffsäure, umsetzen. Sie Reaktion mit einem
Alkanol kann zweckmässigerweise unter Verwendung des in der Reaktion verwendeten Alkanols als Lösungsmittel oder in Anwesenheit
eines inerten organischen Lösungsmittelsdurchgeführt
werden. Die Behandlung kann ausserdem in Anwesenheit oder Abwesenheit
von Wasser erfolgen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen
vorgenommen werden. Vorteilhafterweise arbeitet man bei
der Rückflusstemperatur des Alkanols, z.B. im Falle von niedermolekularen
Alkanolen, zwischen etwa 60 und 80°.
Verbindungen der Formel I 7 worin R^ Alkyl oder Alkenyl
ist, können enteprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Man kann auch eine Alkyl- oder
Alkenylgruppe in eine Verbindung der Formel I einführen, worin R^ Wasserstoff ist, z.B. durch Umsetzung mit Natriummethoxyd
und anochliessender Behandlung mit einem Alkylhalogenid
oder Alkenylhalogenid.
Verbindungen der Formel I bilden Säureadditions-
909850/1706 bad original
salze mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren,
wie Salzsäure, Broawasseretoffsäuret Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure,
Bernsteinsäure , Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure
und dergleichen.
Die Verbindungen der Formell! I können als Sedative,
Anticonvulsiva und Muskelrelaxantien verwendet werden. Diese
Verbindungen oder ihre pharmazeutische verwendbaren Säureaddi
tionesalze können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in
Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharamzeutlsohen, organischen oder anorganischen
inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchaukker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi
Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorfen, Kapseln, oder in flüssiger Form,z.B.
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfastoffe, wie Konservierung-, StabilisLerungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze fcur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
BAD
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Eine Suspension von 25 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on-4-oxyd
in 100 mj Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 80° erhitzt. Beim Kühlen scheidet sich ein Niederschlag
aus, der abfiltriert,mit Aether und Petroläther gewaschen und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther
umkriställisiert wird. Man erhält farblose Prismen von 3-Acetoxy-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on vom
Schmelzpunkt 246-247°. Ausbeute 25,3 g;
A) Eine Suspension von 32 g 3-3H-l,4~benzodiazepin-2(lH)-on
in einer Mischung von 700 ml Aethanol und 200 ml 1 η Natronlauge wird 10 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und hierauf 10 Minuten auf 40° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, weitere 45°Min.
bei Raumtemperatur gerührt und hierauf auf 25° abgekühlt. Man versetzt mit 100 ml 1 η Salzsäure und filtert die ausgeschiedenen
Kristalle von T-Chlor^-hydroxy^-phenyl^H-l^-benzodlazepin-2(lH)-on
ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 205-206°. Ausbeute 23 g; 80$,
Eine Lösung von 2,3 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 75 nil warmem Dioxan wird in einem Eisbad
gekühlt und mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das reine kristallisierte Hydrochlorld von 7~Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-On
scheidet sich aus und wird durch Filtration abgetrennt. Der Schmelzpunkt beträgt I6I-1630
und variiert entsprechend der Erhitzungsgeschwindigkeit infolge von Zersetzung. Ausbeute 2,48 g; 96/o 9 0 9 8 50/1706
BAD ORfGiNAL
Eine Lösung von 2,4 g 7-Chlor-3-hy.droxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on-hydrochlorid
in 100 ml Aethanol wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird
hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand
in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen* Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid
und Petroläther umkristallisiert und liefert 7-Chlor-3-äthoxy-5-phenyl-3H-l,4~benzodiazepin-2(lH)-on
als Reaktionsprodukt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bildet das gereinigte
Produkt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 225-226°. Ausbeute
B) Eine Lösung von 3,7 g ^-
l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 300 ml siedendem Aethanol wird auf 25° abgekühlt und mit 10 ml 1 η Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und hierauf das kristallisierte Reaktionsprodukt von Y-Chlor^-äthoxy-^-phenyl^H-le^-benzodiazepin^ilH}*©» durch
l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 300 ml siedendem Aethanol wird auf 25° abgekühlt und mit 10 ml 1 η Salzsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und hierauf das kristallisierte Reaktionsprodukt von Y-Chlor^-äthoxy-^-phenyl^H-le^-benzodiazepin^ilH}*©» durch
χΤ?ώ* 225-226°^
Filtration abge"ö%niTFr Dur&n Einengen des Filtrates im Vakuum erhält, man zusätzliches Reaktionsprodukt. Ausbeute 1,2 g*
Filtration abge"ö%niTFr Dur&n Einengen des Filtrates im Vakuum erhält, man zusätzliches Reaktionsprodukt. Ausbeute 1,2 g*
BAD
9 09850/
IS S 5"?hen3rl-7iä>trifluor!i!ethyl-3H-li4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd
werden mit 10 ml Eeslgsäureanhydrid 1 Stunde auf einem Dampfbad I85-90°) erhitzt« Die klaue Lösung ändert
ihre Farbe von rosa in gelb. Nach dem Stehen während einer weiteren Stunde wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene
eingeengt, und.dirHickB.tand aus einer Mischung von Benzol und
Hexan kristallisiert. Man erhält 3-Acetoxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
das nachfuraflcristallisieren
aus einer Mischung von Benzol und Hexan kleine farblose Plättchem vom Schmelzpunkt 230-231° liefert. Ausbaute 1,5 g» 71%.
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Acetoxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 50 ml Aethanol werden bei 50° 11 ml 1 η Natronlauge zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 20 Minuten bei 40-50 , wobei sich nach einigen Minuten
ein kristallisiertes Produkt ausscheidet. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt,
wobei eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung setzt man 11 ml 1 η Salzsäure zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert
3-Hydroxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on aus, das bei I90-I920 unter Zersetzung schmilzt. Durch Umkristallisieren
aus Aethanol erhält man Büschel von farblosen Nadeln mit unverändertem Schmelzpunkt. Ausbeute 1,6 g; 90 %.
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u 5
Eine Suspension von 59*5' S l-y
3H-l,4-benzcdiazepin-2(lH)«on-4«oxy& la-400 ml Essigs Itirean«
hydrid wird 1 Stunde auf eine® Dampfbad erhitzt« Beim Bs1IiItzen
löst sich das Ausgangsmaterial auf und das Reaktionsprodukte 3-Acetoxy-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-ben2odiazep.n-2(lH)-on
kristallisiert beim Kühlen aus. Durch Umkristallisieren aus i einer Mischung von Aceton und Hexan.oder Tetrahydrofuran und j
Hexan erhält man Büschel von farblosen Nadeln, die bei 248-249°
schmelzen. Ausbeute 30,8 gj 69$.
A) Zu einer Lösung von 3*5 g 3-Acetoxy-l-methyl-7-nltro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 100 ml Tetrahydrofuran setzt man 10 ml 1 η Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei
Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gerührt. Es scheidet sich ein dickes
OeI aus, das mit Chloroform extrahiert wird. Nach Trocknen über.
Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert, wobei man 3-Hydroxyl-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 202-203°. Ausbeute 1,5g; 48$
B) Zu einer Lösung von 10,0 g 3-Acetoxy-l-methyl-7-nitro-5~$;ri^ri/l-3H-l,4-bensodiazepin-2(lH)-on
in. 300 ml Tetrahydrofuran üffii7." iH'in 2ö ml 2 η Salzsäure zu . iiach dem Stehen über Nacht
bei Htvjfn-f.einper&tar >ärn ds Lösungsmir-tsl im Vakuum abdesijiliiert
- 909350/'« 706
und äer Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die
organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und das Lösungsmittel Ik Vakuum abdestililert. Der Rückstand
kristallisiert nach Erwärmen mit 50 ml Aethanol. Nach dem Abkühlen
wird das ausgeschiedene 3-Hydroxy-l-raethyl-7-nitro-5-phenyl-3Hr*-l,4-benz©diazepin«2{iB)-on
abfiltriert. Ovaroh uakrietalliei·-
gelbc
ren aus Aethanol eräält mm grosse/Prismen vom Schmelzpunkt 200-
ren aus Aethanol eräält mm grosse/Prismen vom Schmelzpunkt 200-
202°. Ausbeute 7,4 g? 84$.
Eine Lösung von 2 g 7-Chlor-5-{2-chlor-phenyl)-1-methy1-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd
in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann entfernt man
den Essigsäureanhydrid im Vakuum und kristallisiert den Rückstand
durch Verreiben mit Aether. Nach Umkristallisieren aus einer
Mischung von Dichlormethan und Aether erhält man 3-Acetoxy-7-chl or- 5- (2-chlor-phenyl) -l-methyl^H-l^-benzodiazepin^ (IH) -on
in Form von weissen Prismen, die bei 219-221° schmelzen. Ausbeute 2 g; 88$.
Bei Verwendung von Diacetylsulfid anstelle von Essigsäureanhydrid erhält man ebenfalls Prismen von 3-Acetoxy-7-chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on,
das nach den üblichen Kriterien (IR-Spektrum; Misch-Schmelzpunkt) mit
der vorstehend beschriebenen Verbindung identisch ist.
Zu einer gerührten Suspension von 3 g 3"Acetoxy~7-"-hlor-5-{2-chlor-phenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on
in 40'ml Methanol setzt man im Verlaufe von 30 Minuten 3*75 ^'L
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BAD ORIGINAL
1545967
2 a Natronlauge zu» ι*'β
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Eine Suspension vce, 26,5 S
dlazepln-2(lH)-on-4-oxyd ia 200 ml Essigeftureanhydrid wird eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Naoii 15 Minuten hat sich alles Ausgangsmaterial gelöst und das Reaktionsprodukt beginnt auszukristallisieren. Nach dem Kühlen wird das kristallisierte Material abfiltriert und mit Efexan gewasohen. Man erhält 3-Acetoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benz©diazepin-2{IH)-on vom Schmelzpunkt 267-2680. Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan ändert den Schmelzpunkt nicht. Ausbeute 21, 7g;
dlazepln-2(lH)-on-4-oxyd ia 200 ml Essigeftureanhydrid wird eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Naoii 15 Minuten hat sich alles Ausgangsmaterial gelöst und das Reaktionsprodukt beginnt auszukristallisieren. Nach dem Kühlen wird das kristallisierte Material abfiltriert und mit Efexan gewasohen. Man erhält 3-Acetoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benz©diazepin-2{IH)-on vom Schmelzpunkt 267-2680. Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan ändert den Schmelzpunkt nicht. Ausbeute 21, 7g;
Zu einer Lösung von 12,2 g 3-Acetoxy-7~nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 5OO ml Tetrahydrofuran setzt man bei 50° 72 ml 1 η Natronlauge zu. Man rührt 20 Minuten bei
40-500, kühlt hierauf die Mischung auf Raumtemperatur ab und
versetzt mit 72 ml 1 η Salzsäure. Die Lösung wird sodann im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt. Nach dem Zusatz von 5OO ml
Wasser kristallisiert 3-Hydroxy-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzo~
diazepin-2(lH)-on aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Plättchen des
gereinigten Produkts vom Schmelzpunkt 220-221° (Zers.).
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Ausbeute 10,6 g; 76$.
Eine Suspension von 8,0 g 7-Methylthlo-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd in 80 ml Essigsäureanhydrid wird
eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt· Das Auegangsmaterial scheint sich aufzulösen und das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Nach Kühlen wird das ausgeschiedene 3-Acetoxy-7-methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on abfiltriert und mit
Hexan gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelz- .
punkt 253-254° (Zers.) Ausbeute 7,3 ei 58#.
Zu einer Lösung von 4,2 g 3*·Acetoxy-7-^nβthylthio-5-phβnyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 250 ml Tetrahydrofuran setzt
man für 13 ml 2 η Salzsäure zu. Nach dem Stehen über Nacht bei
Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser
verteilt, die organische Schicht mit verdünnter Natriumoarbonetlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und \
im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand kristallisiert beim Erhitzen alt Aoeton. Durch Umkristallisieren aus einer
-5-phenjrl
j methylthiTo)-3H-l,4-benzodiazepin-2( IH)-on in Form von Nadel
kuscheln vom Schmelzpunkt 200-201° (Zers.). Weiteres Umkristalli
sieren ändert den Schmelzpunkt nicht. Ausbeute 2,1 g;
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J »5, Jt
Eine Suspension von 398 g 7-OfeIor-I-metfcyl°3~ptea3ri°3H-l,4-benaodiaaepin-Ä(lH)-on»4«c3<ra
in £ Μ/;32»' Essigsöaifs&iahydrid
wird auf einem Daajpfbad k^ Mim&esa tsrbitst; uM
Die Reaktionsmieohuns wiyd feiern? ar£ eiraa 19s" afegefcCüafe i
das Reaktionsprodukte dwoh filfea-feica sstferEt. Mas. Gi/fe&M«
on vom Schmelsspuakfe 263«£6aG<» i^süeul;© 43.0 SI 9^°
A) Su eise? iJiäPiShrvsa S^pssaiGis ^oa 2C^} £ 3"Äaöi;s3;if-
4j,5 Liter Dioxan setzt man 60 ml lconzentrieöte Salzsäure zu..
Die Reaktionsfflisehung wird hierauf 17 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und das kristallisierte rohe Reaktionsprodukt durch Filtration abgetrennt. Dieses Produkt wird in 3GQ ail Methylen-Chlorid
suspendiert und mit 200 g^und 200 nil Wasser behandelt»
Die Mischung wird sodann bis zur vollständigen Auflösung des R'eaktionsproduktes in Methylenchlorid gerührt» Die organische
Schicht wird abgetrennt und der wässrige Anteil noch einmal mit
Methyienchlorid extrahiert. Die organischen. Schichten werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet-, filtriert und das FiItrat
im Vakuum zur Trookieiia gebracht α Dsr Rückstand wird aus Aether
ed-:· e:-„föer Mischung von MötiijleneLl.eid, ne^hsv ιεΐιΐ Pet2:o'Läfttier
la'is'-'-alli.&i&rl xmd lief »Γι 7-CIilc-i- '>ii.7-5ro^-l-riie^hyl-3»phsny 1-
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aus öiner gro8s«s k - - :λϊ ^Gih^? u&>, Das
BAD
m,««t ΐδνίΓί mm Aetli@2? \m3bo bilden sioh Nadeln,die bei 120-122°
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n &G* ral wässern Sioxan wird im
ΐ~.:\; -sJUi5*;* ^sandelt ,Es bildet
α;·\ £:?5a@ii ^;L Raumtemperatur
. C lEil·-
bei
3H»lf4-to®n2odiasepln-2ilH)~Gn»hydroehlorid in 50 ml Aethanol
wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und das Reaktionsprodukt, 7-Chlor-3-äthoxy-l-methyl-5-phenyl-3H-l>4-benzodiazepin-2(IH)-on
durch Filtration entfernt. Das Produkt schmilzt bei 240-242°. Ausbeute 0,6 g; 68$.
B) Eine gerührte Suspension von 6,8 g 3-Acetoxy-7-ohlorl»methyl-5-plienyl~3H-lJt4-ben3odiazepin»2(lH)-on
in einer Mischung YDn 600 ml Aethanol und 20 ml 1 η Salzsäure v«ird 20 Minuten
a-;f einriß Dampfbad er-hitst* Die erhaltene klare Lösung wi.rd Meraiif
30 Minuten bai RawHitea;peratixr gerührt, im Vakuum auf eir. :-., ^. '...ι.-.-
VZ'lwmen eingesng-e und dsi* ir-lstallisier-te Niederschlag v,v;
di>.reh Filtration abgetrennt Nach dem Umkristallisieren v,\z
einer Mischung-von MethylanGhlorid und Aether erhält man la·;
i'elns Produkt In Fora von leblosen Plättchen vom Schmel:: .-.:\κ:
^0-'-V>° η—"τ, - ι ~. v-...: - ^ 9_0 9 ti 5 0 / ' ■ ·:■
BAD ORfG/NAL
Eine Lösung von 8,1 g 7"viilor-3-hydroxy-il-methyl-5~Phenyl-JH-I,4-bensodiazepin-2{IH)-on-tydrochlorid in 250 ml Methanol
wird 1 Stunde sum Rüokfluss erhitzt» Die Reaktionsmischung
wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingeeingjb'und der Rückstand
in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst* Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und liefert 7-Chlor-3-methoxy-l~methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine IH)-on. Nach Umkristallisieren aus Aether erhält
man das gereinigte Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 146-147°. Ausbeute 4 gj 5396.
Eine Lösung von 3#2 g l-Methyl-S-phenyl^-trifluormethyl-3H-1,4-.benzodiazepine IH )-on-4-oxyd in 35 ml Essigeäureanhydrid
wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Man destilliert hier* auf das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum ab. Der
Rückstand wird aus einer Mischung von Aoeton und Hexan kristallisiert und liefert 3-Acetoxy-l-methyl-5-phenyl-7-trifluorraethyl- ,
3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on vom Schmelzpunkt 189-190,5°. Weiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.
Ausbeute 2,9 g; 80#. . __.«-.
BAD
909850/1706
Zu einer Lösung von 6,7 8 3-Aoetoxy-l-methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 200 ml Tetrahydrofuran setzt man 17,8 ml 2 η Salzsäure zu. Nach dem Stehen
über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformschicht mit verdünnter
Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das
Chloroform im Vakuum abdestilliert. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Aceton und Hexan erhält man
Büschel von farblosen Plättchen von 3-Hydroxy-l+-methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Umkristallisieren
aus derselben Lösungsmittelmischung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 184-185°. Ausbeute 4,7 g;
vie
909850/1706
Claims (1)
- Patentanspruch!1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiasepin-Derivaten der allgemeinen FormelCHOR1(Dworin R, Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl, Aralkanoyl oder Alkyl, R2 Wasserstoff, Halogen, oder Trifluormethyl, R- Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkylthio oder Alkyl und R. Wasserstoff, Alkyl, oder Alkenyl bedeuten,und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel(II)BAD ORIGINAL9 0 9T5 0/1706worin R2, R5 und R 4 die vorstehend angegebene « Bedeutung haben-,mit einem AnhydrM,Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen, Aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, erwünscht enfalIs die erhaltene Verbindung hydrolysiert, gegebenenfalls das Reaktionsprodukt vor oder nach der Hydrolysemit einem Alkanol umsetzt und/oder emtinsohtenfalls die Verbindung in ein Salz 1überführt.2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R2, R-* und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 Alkanoyl, Aroyl oder Aralkanoyl bedeutet, sauer hydrolysiert.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,dlazepin-2(lH)-on mit wässriger Mineralsaure behandelt.909850/1706 BAD ORiGINAL4· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass aan 7-Halogen-3-ftlk:anoylox3r-5-phβnyl-3H-l,4-benzodlazepin-2(lH)-on nit wässriger MineraleSure behandelt·5 . Verfahren naoh Aneprueh 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet» dase nan eine Verbindung der allgemeinen FormelworinR2, Rund R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 Alkanoyl, Aroyl oder Aralkanoyl bedeutet,■it einen Alkanol unter Bildung einer Benzodiazeplnverbindung umsetzt, die in 3-Stellung einen dem verwendeten Alkanol entsprechenden Aikoxy-Substituenten aufweist· v|B. Verfahren naoh Anspruch % dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Alkanol in Anwesenheit einer Säure durchgeführt wird.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass das eingesetzte Benzodlazepin in Form eines Säureadditlons«909-85071706 salzes vorliegt. ~ — *BAD ORfGINAL8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine in 1-Stellung unsubstituierte Verbindung alkyliert oder alkenyliert wird»9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-οη-4-oxyd mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt.10 . Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxyd mit Essigsäureanhydrid·, JMacetylsulfid oder einem Acetylhalogenid umsetzt.11. Verfahren naoh Aneprueh 1, daduroh gekennzeichnet, dass man 7-Trifluoimethyl-5-phenyl-2S-l ^-benzodiazepine (IH)-on-4-oxyd mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen Carbonsäure umsetzt.12 . Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-5*-phenyl«.3-acyloxy-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on hydrolieiert.909850/1706
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| DE2338058A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Schiapparelli Farma | Benzodiazepinverbindungen fuer die therapie |
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