DE1695161A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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DE1695161A1 DE19661695161 DE1695161A DE1695161A1 DE 1695161 A1 DE1695161 A1 DE 1695161A1 DE 19661695161 DE19661695161 DE 19661695161 DE 1695161 A DE1695161 A DE 1695161A DE 1695161 A1 DE1695161 A1 DE 1695161A1
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Description

RAN 4008/84-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen BenzOdiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
worin R2 Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Cyano, eine substituierte Aminogruppe der 009850/2116
Formel -H"^5 # eine Thiogruppe der Formel -S-R7, niederes Alkoxyforaieidoyl, niederes Alkanoyloxy, Benzoyloxy, niederes Alkoxy-carbonyl oder ein cycllsches Amidin, H3 Wasserstoff» Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alky!sulfonyl, R4 Wasserstoff, Halogen« Tri fluorine thy I, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, niederes Alkyl-» thlo, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl, R5 und R« unabhängige voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, niederes Alkanoyl oder Benzoyl und zusammen mit dee Stickstoffatom Alkylenlmino, wobei die niedere Alkylengruppe 3-6 Kohlenstoffatooe aufweist und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
von 4-Oxyden davon und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst gesättigte, verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoff gruppen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Fluor und Chlor (die letzteren drei sind bevorzugt}. In den Ausdrücken "niederes Alkylthio", "niederes Alkylsulfinyl", "niederes Alkyl- . sulfonyl", "niederes Alkoxy" 1st der niedere Alkylrest wie oben für niederes Alkyl angegeben, definiert, wie z.B. Methoxy,
009850/211$
Aethoxy, Methylthio, Aethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische monocyclische Kohlenwasserstoffe wie Phenyl, Tolyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aryloxy" umfasst aromatische, monocyclisehe Hydrocarbonoxy-Gruppen wie Phenoxy u.dgl.. Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst Phenyl-niedere Alkylen-Qruppen wie Benzyl, Phenäthyl, u.dgl.. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet eine -COR-Gruppe, worin R niederes Alkyl bedeutet, das wie oben definiert ist. Der Ausdruck "cyclisches Amidin" bezeichnet eine
Gruppe der Formel -C ICH2) , worin η eine ganze Zahl von
XNH/ n 2-4 ist. Der Ausdruck "niederes Alkoxyformimidoyl" bezeichnet die Gruppe -C-OR-, worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bezeichnet die Gruppe -O-c-R, worin R niederes Alkyl bedeutet. Der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl" bezeichnet die Gruppe -COOR, worin R niederes Alkyl bedeutet. Der Ausdruck "nieder" umfasst Grupper mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
009850/21 1β
II
worin R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder ein 4-Oxyd davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R2 III
worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt,
erwünschtenfalls eine Cyanogruppe in eine nieder Alkoxyforminidoyl-Gruppe umwandelt, gegebenenfalls letztere mit einer Saure oder Base hydrolysiert oder mit einem Alkylendiamin umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Verbindungen der Formel I, worin R2 Hydroxy bedeutet, werden einfach durch Kristallisation einer Verbindung der Formel II aus einem Wasser-hältigen organischen Lösungsmittel erhalten. Als Lösungsmittel kann Jedes mit Wasser mischbare, inerte organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran u.dgl. ver-
0 09850/2116
wendet werden. Die Anlagerung von Alkohol, einer AlkansKure wie Essig-, Propion- oder Buttersäure «to., Bensoylamid oder einem niederen Alkanoylamid wie Acetamid, Propionamid, Valeramid etc. an Verbindungen der Formel II erfolgt durch einfaches Mischen der Komponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel und Kristallisation nach den üblichen Methoden. Im Falle einer Alkoholaddition kann der Alkohol, vorzugsweise ein niederes Alkanol wie Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol. u.dgl. als Lösungsmittel verwendet werden. Es können aber ebensogut andere inerte Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe etc. verwendet werden. Die Anlagerung von Säuren und Amiden kann in irgendeinem inerten, organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, Methylenchlorid u.dgl. erfolgen. Andererseits kann die Einführung einer Hydroxyl- oder Aethergruppe in das Molekül im Falle von Hydroxyl durch Behandeln mit Wasser bzw. mit einem geeigneten Alkohol, im Falle einer Aethergruppe in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators erfolgen. Jede geeignete Säure oder Base kann dabei verwendet werden; Für die sauer katalysierte Bildung von Verbindungen der Formel I können alkoholische Lösungen anorganischer Säuren, wie methanolische Salzsäure etc., verwendet werden. Im Falle einer basischen Katalyse können geeignete Alkalialkoholate wie Natriummethylat verwendet werden.
Die Anlagerung einer Arainogruppe an die 1-2 Doppelbindung von Verbindungen der Formel II erreicht man durch Be-
009850/2116 bad or.ginal
handlung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Amin. Geeignete Amine sind z.B. Ammoniak oder primäre Amine wie N-niedere Alkylamine, z.B. N-Methylaein, N-Aethylamin u.dgl., N-Cyclo-niedere Alkylamine wie M-Cyolo-pentylamine, N-Cyclohexylamin u.dgl., Carbocyclisch· Arylamine, wie N-Phenylamine u.dgl. oder N-carbocyclische Aryl-niedere Alkylaralne wie N-Benzylaain u.dgl. oder sekundäre Amine wie N,N-diniedere Alkylaeine, z.B. Ν,Ν-dieethylaein, M-Methyl-N-äthylamln, Ν,Ν-Propylauln u.dgl., N-Cyoloalkyl-N-niedere Alkylamine wie N-Cyclopentyl-N-methylamin, N-Cyclohexyl-H-methylamin u.dgl., N-carbocyclische Aryl-nledere Alkyl-N-niedere Alkylaraine wie N-Benzyl-N-methylamin, M-Methyl-N-phenäthylarain u.dgl., heterocyclische Verbindungen» in denen dl· sekundäre Aminogruppe einen Teil des heterocyclischen Ringes bildet wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin u.dgl.
Die Einführung einer Thiogruppe erfolgt durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Merkaptan. Geeignete Merkaptane sind z.B. niedere Alkylowrkaptane wie Methylmerkaptan, Aethylmerkaptan, n-Propylmerkaptan, Isopropylmerkaptan u.dgl., monocyolische carbocyclische Arylmerkaptane wie Phenylmerkaptan und substituiertes Phenylmerkaptan, acziocyclische carbocyclische Aryl-niedere Alkyl-merkaptane wie Benzylmerkaptan, Phenäthylmerkaptan u.dgl. oder substituierte Benzylmerkaptane wie substituiert« Phenylaerlcaptane u.dgl.
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Verbindungen der Formel I, worin R2 niederes Alkoxyformimidoyl bedeutet, werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit Blausäure in Gegenwart einer starken Base oder eines geeigneten Cyanlds wie Natriumcyanid, in einem geeigneten niederen Alkenol hergestellt. Die Reaktion wird zweckraässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl auch höhere oder niederere Temperaturen angewandt werden können. So hergestellte 2-(a-lmino-alkoxy)-lH-l,4-benzodiazepine können entweder sauer oder basisch hydrolysiert werden. Hydrolyse mit einer üblichen Base wie Natriumhydroxyd liefert entsprechende 2-Carboxy-lH-l,4-benzodiazepine. Saure Hydrolyse, z.B. mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, gibt entsprechende 2-niedere Alkoxy-carbonyl-lH-l.ll-benzodiazepine. Behandlung eines 2-(a-lmlnoalkoxy)-lH-l,4-benzodiazepins mit Alkylendiamin wie Aethylendiamin, Propylendiamin, etc., liefert die entsprechende 2-Amidin-Verbindung.
Zur Herstellung von N- oxy den der Formel I, worin r·' niederes Alkoxy bedeutet, kann man Isomere von Verbindungen der Formel II, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
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1635161
IV
worin R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
als Ausgangsmaterial verwenden, die nach Behandlung mit einem Alkalimetallalkoxyd 2-niedere Alkoxy-Derivate der Formel I liefern.
Verbindungen der Formel II können durch Oxydation von l,2-Dihydro-l,4-benzodlazepinen der Formel
IV
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, 009850/2116
oder k-Oxyden davon, d.h. durch Einführung einer Doppelbindung in die 1,2-Stellung hergestellt werden. Die Oxydation erfolgt zweckmässigerweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhter Temperatur durchgeführt, zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benz,ol u.dgl. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser Azeotrope bilden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur ist zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung.
Verbindungen der Formel IV können aus bekannten Benzophenonoximen gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
BAD ORlGINAi
0 09850/2116
C hloroacetaldehyd^
NaH
CH2 .
Verbindungen der Formel I können als Antikonvulsiva und Muskelrelaxantien Verwendung finden. Sie können z.B. oral oder parenteral in individuell erforderlichen Dosen verabreicht werden. Sie können in übliche feste oder flüssige Verabreichungsform wie Dispersionen, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen, Tabletten u.dgl. gebracht werden und können feste oder flüssige Trägermaterialien wie Maisstärke, Lactose, Carboxymethylzellulose u.dgl. enthalten. Sie bilden Säureadditlonssalze entweder mit organischen oder anorganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Halogenwasserstjoffsäuren, Schwefelsäure -t Phosphorsäure u.dgl. Ihre Säureadditions-
„; 009850/2116
BAD
salze können nach bekannten Methoden entweder in die freie Base umgewandelt werden ©der in pharmazeutisch anwendbare oäureadditionssalze z.B. durch Neutralisation und dann erwünsch tenf al Is durch Reaktion mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure übergeführt werden.
Die folgenden Beispiele Illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °Celsius angegeben, die Schmelzpunkte sind korrigiert.
009850/2116
BAD ORIGiNAL
Beispiel 1
Nach Umkristallisation von 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd aus Aethanol erhält man grauweisse Prismen von 7-ühlor-2-äthoxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiäzepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 132-133 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 300 g käuflichem Mangandioxyd (General Metall Oxides Type 37) in 3 liter Benzol wird durch 44" stündiges Kochen und Rühren unter einem Viasserabscheider getrocknet. Zu dieser Suspension werden 30 g^-Chlor-l^-dihydro-S-phenyl-SH-l^-benzodiazepin-4-oxyd gegeben und die Mischung unter Rühren 2 Stunden am V/asserscheider erhitzt. Man lässt die Mischung über ,Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Mangandioxyd ab. Das ienzolfiltrat wird im Vakuum eingeengt und gibt 7-Chlor-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-Oxyd vom Schmelzpunkt 159-161°. Eine analytische Probe als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 159-161° erhält man durch Umkristallisieren aus Aethyläcetat.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g (3,7 inMole} 7-Chlor-5-phenyl~3H-l,4-cenzoaiazepin-4-oxyd in 50 ml Methanol wird % Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert, aus Methanol umkristalli-
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siert rind gibt 7-ChIOr-Z.,J-dihydro-S-methöacy-S-pIieiiyl-lH-l,.4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 120-130°. Nach Umkristallisation aus Methanol-Aether erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 127-131°. '
Eine Mischung von 2,0g 7-^1110^2,3^11^^-2-1116^10X7-5-
phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-oxyd,. 3 ml Piperidin und 25 ml Methylenchlorid werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der m Niederschlag wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und gibt 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-piperidino-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 177-181° (Zers.).
Beispiel 3 " · - .
Eine Lösung von 10,3 g (38 -rnMöle) 7-Chlor-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 250 ml Methanol, das 3 g (55 mMole) Natriummethoxyd enthält wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt ^ und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit methanolischer Salzsäure neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingeent. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert und gibt 7-Chlor-2,3-cLihydro-2-methoxy-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd als schwach gelbe Prismen. Nach Umkristallisation aus Methanol/Aether schmilzt die Verbindung bei 127-131° (Zers.).
Das Äusgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 009850/2116 '
46 ml Chlorace taldehyddiäthylace tat werden mit 46 ml (0,069 Mole) 1,5 η Salzsäure 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Diese Lösung wird auf 10 gekühlt und zu einer kalten lösung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon-ß-öxim, das durch Lösen von 49»3 g des Oxims in 100 ml warmem Aethanol und darauffolgendes Abkühlen auf 10 hergestellt ?rarde, gegeben. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung 15 Minuten gerührt (exotherme Reaktion). Das abgeschiedene 2-Chlormethy1-6-chlor-l,2-dihydro-4-phenylchinazolin 3-oxyd wird mit Hexan gewaschen.
Eine Lösung von 4,6 g (0,015 Mole) 6-Chlor-2-chlormethyll,2-dihydro-4-phenylchinazolin 3-oxyd (hergestellt nach obigen Angaben) in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,68 g (0,015 Mole) einer 53,5 ^oigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur 50 Minuten gerührt« Uebrigbleibende Teilchen von Natriumhydrid werden durch Zugabe von Aethanol gestört. Die Mischung wird dann filtriert, und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan kristal lisiert und gibt hellgelbe Kristalle von T-Chlor-l^-dihydro-S-phenyl-2H-azirino[l,2-a]-chinazolin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 125-131°. Eine Lösung von 4 g (14,8 Mole) T-Chlor-l^-dihydro-S-phenyl-2H-azirino [l,2-a] chinazolin 4-oxyd in 200 ml Toluol wird 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt* Das Toluol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird aus Aether/Petroläther kristallisiert und gibt das isomere 7-Chlor-5-phenyl-5H-lί4-bβnzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 151-158°. Nach Umkristallisation aus Aethanol
00985072116 BADORiGINAL
erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 157-158,5 .
Beispiel 4
Eine Mischung von 200 g käuflichem Mangandioxyd (General Metal Oxides) und 600 ml Benzol wird durch 4-stündiges Erhitzen am './asserabscheider getrocknet. Zu dieser Mischung werden 5g (17 Eliole) 2f3-Dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl -IH-1,4-benzodiazepin gegeben und weitere 5-jr Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und das Mangandioxyd abfiltriert. Das Filtrat, das das gebildete 5-Phenyl-7-trifluarmethyl~3K-l,4-benzodiazepin enthält, wird im Vakuum zu einem gelben OeI konzentriert und mit 50 ml Aether und 5 ml 7n methanolischer Salzsäure behandelt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird aus Kethanol/Aether kristallisiert und gibt 7-'irif luorme thyl-2,3-dihydro-2-methoxy-5-phenyl-lH-l ,4-benzoaiazepin hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-188 (Zers.) Nach einer weiteren Umkristallisation aus Methanol/Aether erhält man ^ gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 179-181° (Zers.).
Beispiel 5
Eine Mischung von 1,5 g 7-Chlor-5~phenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4-oxyd, 1,5 g Anilin und 50 ml Tetrahydrofuran wird auf dem Wasserbad erwärmt und dann eine τ Stunde bei Sauiatemperatur stellen gelassen. Der .Rückstand, der nach dem Entfernen des Lösungs-
009850/2116 rat^
8AD ORIGiNAL
mittels im Vakuum zurückbleibt, wird aus Aether kristallisiert und gibt 2-Aniltoo-7-chlor-2,3-dihydro-5-pb.enyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 150-155° (Zers.). Nach 3 maligem Umkristallisieren"aus Aethylacetat erhält man schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 157-159° (Zers.).·
Beispiel 6
Eine Suspension von 1,5 g T-diazepin 4-oxyd in 10 ml Diäthylamin wird 10 Minuten geschüttelt. Die Mischung wird mit 40 ml Tetrahydrofuran verdünnt und 7-Ohior-2-diäthylamino-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 140-145° (Zers.) wird abgetrennt. Nach Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142-144 (Zers.).
Beispiel 7
Sine Kischung von 1,35 g (5 mKole) 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4 benzodiazepin 4-oxyd, 2 ml Benzylmerkaptan, 1 Tropfen Triäthylamin und 30 ml Kethylenchlorid wird 24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird aus einer Kischung von Aether und Hexan kristallisiert und gibt 2-£enzylthio-7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 110-115° (Zers.), Nach Umkristal? Ιίενίχοη aus iiethylacetat erhält man grau-vreisse Nadeln·'voin
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Schmelzpunkt 116-123° (Zers.).
Beispiel 8
Eine Mischung von 1,35 g (5 mMole) 7-Chlor-5--phenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4-oxyd,l ml Piperidin und 30 ml Methylenchlorid werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus dieser Mischung wird 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-piperidino-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 170-180° (Zers.) abfiltriert. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan-gibt schwach gelbe Pris.men vom Schmelzpunkt 180-183° (Zers.)..
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 4g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 5 ml Methanol werden 8 ml 6n methanolische Salzsäure und 25 ml Aether gegeben. Das gebildete 7-Chlor-2f3-dihydro-2-methoxy-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185-193° (Zers.) wird abgetrennt und mit Aether gewaschen, ümkristallisatlon aus Methanol/Aether gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 189-191° (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werdeni Der grösste iCeil des in lüO g käuflichem Mangandioxyd (General ketallic Oxides Co., Type No. 37) enthaltenen Viassers wird durch 2-üfründi£;es Kochen einer gerührten Suspension in 1 Liter Benzol
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BAD
unter einem Wasserabscheider entfernt. Zu dieser heissen lösung . werden 10 g 7-0hlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-'benzodia2epin gegeben. Nachdem diese Mischung 6 Stunden unter Rückfluss und dem wasserabscheider erhitzt und gerührt -wurde, wird das Mangandioxyd durch Filtration entfernt. Das Piltrat wird im Vakuum eingeengt; der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aether und Hexan kristallisiert und gibt 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin von Schmelzpunkt 97-100°. Nach 2 maliger ümkristallisation aus Aethylacetat erhält man eine grau-weisse Prismen von Schmelzpunkt 101-104°.
Beispiel 10
; Zu einer Lösung von 1,2 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzo-•diazepin in 20 ml absolutem Aether wird 1 ml Piperidin gegeben. Diese Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-2-piperidino-lH-l, 4-benzodiazepin. vom Schmelzpunkt 130-137 (Zers.) abgetrennt. Umkriätallisation aus Äethylacetat gibt schwach gelbe Spiesse vom Schmelzpunkt 130-135° (Zers.).
Beispiel 11
Eine lösung von 5 g 7-0hlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin· · 4-oxyd und 5 g Isopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird über !lacht bei Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt.
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Der Rückstand kristallisiert aus Aether/Petroläther und gibt 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-2-isopropylamino-lH~l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 145-150° (Zers.). Nach Umkristallisation aus .^ethylacetat erhält man hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142-145° (Zers.).
Beispiel 12
Eine Mischung von 3 g (10 mKole) 7-Chlör-2,3-dihydro-2-r.ethoxy-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd und 0,6 g (12 mKole) isatriumcyanid in 50 ml wasserfreiem Methanol wird 5 Stunden bei Rauntemperatur gerührt, dann mit methanolischer Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der' Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 100 ml lO^iger NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentration der Lösung im Vakuum erhält man einen gelben Schaum der aus Aether /Aethylacetat kristallisiert, 7-Chlor-2,3-diyharo-2-(a-iniino- ■;'
metl:oxyniethyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelzpunkt 168-173° (Zers.) gibt. Nach ümkristallisation aus Aethylacetat erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 168-171° (Zers.).
A) Eine Mischung von Ig (3 mKole) 7-Chlor-2,3-dihydro~2-(aiminoniethoxymethyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodlazepin 4-oxyd, 3 eil In Katriumhydroxyd und 7 ml Wasser werden 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Piltrat wird mit Salzsäure neutralisiert und 7-Chlor-2,3~äihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzo-
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diazepin-2-carbonsäure 4-oxyd vom Schmelzpunkt 170-200 (Zers.) werden abgetrennt. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 205-208° (Zers.).
B) Eine Lösung von Ig (3 mKole) 7-Ghlor-2,3-dihydro-2-(ociininoinethoxymethyl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd in 10 ml In Salzsäure werden 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die wässrige Phase wird abdekantiert und das zurückbleibende OeI in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit liatriumbicarbonatlosung, wasser und Salzlauge gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Öel , = das aus Aethylacetat/Petroläther kristallisiert und 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-carbonsäure methyl ester 4-oxyd vom Schmelzpunkt 138-157 (Zers.) gibt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 154-156 .
U) Eine Mischung von 5,5 g (16,7 mKole) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(a-iminor1ethoxymethyl)—5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd, 5,5 ml «.ethylendiamin, 175 ml Methanol und 1,5 ml 6n methanol is eher Salzsäure wird lö Stunden am Hückfluss erhitzt. Die Lösung wird ir. Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält 2,9 g (50$fc) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-(2-i2iidazolin-2-yl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin 4-oxyd vom cch.T.alzpunkt 169-192 . Umkristallisation aus Aethanol gibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 187-188°.
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Claims (11)

Patent ans prüche
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
=CH-
II
worin R3 Wasserstoff, Halogen, TrifluormethyI, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl und R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Cyano,
Amino, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl bedeuten,
oder ein 4-Oxyd davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R2
III
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169516Ύ
worin R2 Hydroxy, niederes Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Cyano, eine substituierte Aminogruppe der
Formel -N^s , eine Thiogruppe der Formel -S-R7, niederes Alkoxy-formimidoyl, niederes Alkanoyloxy, Benzoyloxy, niederes Alkoxy-carbonyl oder eyclisches Amidin, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, niederes Alkanoyl oder Benzoyl und zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, Alkylenimino, worin das niedere Alkylenradikal 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
umsetzt, erwünschtenfalls eine Cyanogruppe in eine niedere Alkoxyformimidoylgruppe umwandelt, gegebenenfalls die letztere mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert oder mit Alkylendiamin umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein 4-Oxyd davon mit einem niederen Alkanol umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein 4-Oxyd davon mit einem Amin der Formel
-R5
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worin R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II oder ein 4-Oxyd davon mit Blausäure in Gegenwart einer starken Base oder .einem Gyanid in einem niederen Alkanol umsetzt und erwünschten-
falls eine erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer JF Base hydrolysiert.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl~3H-l,4-benzodiazepin 4-oxyd mit Aethanol umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5~phenyl~3H-l,1l-benzodiazepin 4-oxyd mit Methanol umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Phenyl-7-trifluormethyl-3H-l*4-benzodiazepin mit Methanol umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 3# dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-lj,^-benzodiazepin k-oxya mit Diethylamin umsetzt. - .
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9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man T-Chlor-Jjj-phenyl^H-li^-benzodiazepin mit Methanol umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4-oxyd mit Isopropylamln umsetzt. q
11. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4-oxyd mit Methylamin umsetzt.
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