DE1695177A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

RAH 4008/98

F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schwek

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und zwar von 3-Hydroxyl,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel

OH

009850/2124

worin A R₂-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl rait 3-7 Kohlenstoffatomen, R, R. und R₂ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R, und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von von solchen 3-Hydroxy-l,4-benzodiazepin,-2-onen besteht darin, dass man ein Benzoxadiazocin-Derivat der allgemeinen Formel

II

worin A, R, R,, R, und R₂^ obige Bedeutung haben, mit einer Base behandelt.

Die Benzoxadiazocln-Derivate der vorstehend allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel

009850/2124

^S^Jf-CO—CH- (

III

oder ein Imin der allgemeinen Formel

IV

worin A, R, R,, R, und Rj, die obige Bedeutung haben und R* Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet«

oycllslert«

Eine allgemeine Ueberslcht über die verschiedenen Verfahrensvarianten unter Einschluss der Herstellung der Ausgangs· materlallen ist in der folgenden formelmässigen Darstellung

009850/21 24

gegeben, worin die Symbole A,. R, R₁, Rg, R-, R^ und R¹ obige Bedeutung haben, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und Z eine leicht entfernbare und das Stickstoffatom schützende Gruppe bedeuten. R in den angegebenen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte AusfUhrungsform liegt vor, wenn R und R, je Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe Rp-Phenyl bedeutet. Unter den Verbindungen, worin A die Gruppe = R₂-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin R und R, je Wasserstoff ist, und R, Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist. In einer-besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenyl, R und R, sind Wasserstoff und R₁ ist Halogen, vorzugsweise Chlor. Palls A in der Gruppierung Rp-Phehyl vorliegt und Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist der Substituent R₂ vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isobutyl und dergl. Der Ausdruck-"Halogen" umfasst alle 4 Halogenatome, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod, ausser wo es anders angegeben ist. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyolopentyl und Cycloheptyl.

009850/2124

VII

ι+ hon'~_~z.

IX

L.CH-O-N "ζ' Χ

-CO-CH-O-N Z

009850/2124

Unter Bezugnahme auf das vorstehende Formelblatt sind nachstehend die einzelnen Reaktionsstufen des Verfahrens im einzelnen erörtert. Die Stufe VII—>V umfasst die Umwandlung eines 2-Haloacetamldophenylketons der Formel VII, z.B. ein 2-Haloacetamidobenzophenon, in ein neues 2-Amlnoxyacetanllid der Formel V, z.B. ein 2'-BaECyI -2-aminoxyacetanilid, bei welchem die endständige Aminofunktion durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Diese Umwandlung erreicht man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII mit einem Hydroxylaminderivat der Formel VIII, bei welchem die Stickstoffunktion durch die Schutzgruppe Z geschützt 1st. Diese Schutzgruppe Z umfasst eine Gruppe oder Gruppen, welche durch übliche Verfahren leicht entfernbar und in der Literatur ausführlich beschrieben sind. Die Forderungen, die an die Schutzgruppe Z gestellt sind, um im erflndungsgemässen Verfahren verwendet zu werden, bestehen darin, dass sie die Stickstoffunktion der Verbindung gemäss Formel VIII schützen, d.h. sie gegen die Bildung unerwünschter Nebenprodukte ausreichend schützen, was z.B. eintreten würde, wenn eine Verbindung der Formel VIII sich mit einer Verbindung der Formel VII über die 2-Amino-Stickstofffunktion der letzteren verbinden würde. Geeignete Schutzgruppen sind z.B. die Phthaloylgruppe, eine niedere Alkylidengruppe, z.B. Isopropyliden, eine Benzalgruppe oder eine Carbobenzoxy- <gruppe und ein Wasserstoffatom. Vertreter von Hydroxylamlnderlvaten, welche eine Schutzgruppe aufweisen und unter die Formel VIII fallen, sind z.B. N-Hydroxy-phthalimid, niederes

009850/2124

1635177

Alkylidenoxim, wie ein Acetonoxim, N-Carbobenzoxy-hydroxylamin, Benzaldoxim und dergl. Es muss besonders darauf hingewiesen werden, dass der Charakter der Schutzgruppe Z unwesentlich ist und nur die Stickstoffunktion von einer Teilnahme in der in Rede stehenden Reaktion schützen soll und durch gebräuchliche Methoden leicht wieder entfernt werden kann.

Die Reaktion VII—^V wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder dergl. durchgeführt. Hohe Ausbeuten an Verbindungen der Formel V zu erhalten ist es zweckmässig, in der Reaktionszone eine tertiäre organische Base vorzusehen, welche als Säureacceptor dient und die gebildete Chlorwasserstoff säure aufnimmt. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine wie niedere Trialkylamine, z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin und dergl. Obwohl die verwendete Temperatur nicht kritisch ist, sind erhöhte Temperaturen bevorzugt, z.B. bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums. Die Reaktion wird deshalb zweckmässigerweise bei Unterhltzung der Reaktionspartner unter gutem Rühren und zweckmässigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base als Säureacceptor durchgeführt.

Eine weitere Stufe im Verfahren gemäss dem vorstehenden Formelschema betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X, wobei man eine

009650/2124 BAD OfflGlNAL

Verbindung der Formel V erhält. Diese Stufe umfasst die Umwandlung eines eine 2-Carbonylgruppe enthaltenden Anilinderivates der Formel IX, z.B. ein 2-Amino-benzophenon, ein (2-Methylamlnophenyl)niederes Alkylketon oder ein (2-Aminophenyl)-C₅-C₇ Cycloalkylketon, in ein 2-Aminoxyesslgsäureanilln der Formel V, in welchem die Aminogruppe durch die Schutzgruppe Z geschützt ist. Die Umwandlung wird zweckmässigerweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel IX mit einem Aminoxyessigsäurederivat der Formel X mit entsprechender geschützter Aminogruppe durchgeführt. Geeignete Vertreter von Aminoxyessigsäurederivaten mit geschützter Aminogruppe sind Carbobenzoxyamlnoxyessigsäure, Phthalimldoxyessigsäure, niedere Alkylidenaminoxyessigsäure, Benzaldamlnoxyessigsäure und dergl.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX in eine entsprechende Verbindung der Formel V wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, dass ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ein Aether wie Tetrahydrofuran, ein aromatischer Kohlen· wasserstoff wie Benzol oder Toluol sein kann. In einer bevorzugten AusfUhrungsform wird die Umwandlung von Verbindungen der Formel IX in entsprechende Verbindungen der Formel V in Gegenwart eines Kondensierungsmlttels durchgeführt. Unter den vielen für diesen Zweck geeigneten Kondensationsmitteln sind z.B. NiN'-Dicyclohexylcärbodiimld, Thionylchlorid, Polyphosphorsäure und dergl. Am meisten bevorzugt ist Ν,Ν'-Dloyclohexylcarbodiimid. Die angewendete Temperatur und der angewendete

009850/2124

Druck sind nicht kritisch. Man kann deshalb diese Stufe bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen. Es ist jedoch bevorzugt, die Stufe unterhalb Raumtemperatur ablaufen zu lassen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 15°C.

Die Stufe V—»III, dJi. die Stufe, bei der die Schutzgruppe abgespalten wird, wird unter Verwendung üblicher Massnahmen durchgeführt. Z.B. erfolgt die Abspaltung einer Phthaloylgruppe durch Behandlung mit Hydrazinhydrat. Falls die Schutzgruppe eine niedere Alkylidengruppe ist, z.B. die Isopropylidengruppe, so erfolgt die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Mineralsäure, z.B. verdünnter Salzsäure. Falls die Schutzgruppe eine entfernbare Benzalgruppe ist, wird die Abspaltung in ähnlicher Weise durch verdünnte Mineralsäuren bewirkt. Falls man als Schutzgruppe eine Carbobenzoxygruppe einsetzt, so erfolgt die Abspaltung durch eine-^Bromwasserst off säure/ Essigsäuremischung. Vorzugsweise wird die Umwandlung von einer Verbindung der Formel V in eine entsprechende Verbindung der Formel III unter milden Bedingungen, z.B. bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Stufe III->II stellt einen besonderen Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens dar, da dabei bei einer Verbindung der Formel III ein unerwarteter Ringschluss zu einer neuen Verbindung der Formel II entsteht. Dieser Reaktionsschritt wird

009850/2124

- ιυ -

zweckmässigerweise In Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Picolin, Chinolin und dergl. oder eines Salzes davon oder Mischungen eines Salzes und der freien Base durchgeführt. Man kann jedoch auch in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, einem Aether wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergl. als Reaktionsmedium arbeiten. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man vorzugsweise eine organische Base im Reaktionsmedium vorsieht, so ist selbstverständlich diese Massnahme keine essentielle Bedingung für die erfolgreiche Durchführung der in Rede stehenden Reaktionsstufe. Der Ringschluss kann - obzwar in geringeren Ausbeuten - in einem inerten organischen Lösungsmittel per se und/oder durch langes Stehen bei Raumtemperatur und/oder bei erhöhten Temperaturen bewirkt werden. Die Temperatur und der Druck sind keine kritischen Paktoren der Verfahrensstufe und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen, d.h. bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, zu arbeiten.

Die letzte Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer Base, wobei unerwarteter Weise eine Umlagerung in das entsprechende 3-Hydroxy-benzodiazepin-2-on der Formel I erfolgt. Irgendeine geeignete Base, welche diese Umlagerung bewirkt, kann in dieser Verfahrensstufe eingesetzt werden. Beispiele

009850/2124

sind z.B. Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, Alkylate, z.B. Alkalialkylate, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd und dergl. Vorteilhafterweise wird die letzt*» Stufe in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid ,niederen Alkanolen, wie Aethanol und Methanol und dergl. und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt, obwohl die Reaktion auch oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ablaufen kann.

Eine weitere Stufe im Verfahren gemäss dem vorstehenden Formelschema betrifft die Folge VI—>·ΐν—> II, was eine Alternative für die Herstellung von Verbindungen der Formel II darstellt. Wenn man eine Verbindung der Formel VI, wobei die Oximgruppe in syn-Stellung bezüglich der aminosubstituierten Phenylgruppe steht, mit einer Halogenessigsäure oder einem Ester davon, in das entsprechende neue Imin (Schiff'sehe Base) der Formel IV umwandelt, so arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium, das z.B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder dergl., ein Aether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dergl. sein kann. Vorzugsweise wird das Reaktionsmedium, in welchem die Umwandlung durchgeführt wird, durch Zusatz einer Base, vorzugsweise einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, einem niederen Alkalialkoxyd, z.B. Natriummethoxyd oder dergl. basisch gestellt. Obwohl Temperatur und Druck keine kritischen

009850/2124

Merkmale des erfindungsgemässen Verfahrens sind, ist es zweckmässlg, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in die entsprechenden Verbindungen der Formel II wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels und eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran und dergl. bewirkt. Jedes für die Durchführung der Reaktion geeignete Cyclisierungsmittel kann verwendet werden. Beispiele sind Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbodiimid, p-Toluolsulfosäure, Thionylchlorid, Polyphosphorsäure und dergl. Wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, bei welchem R' die Bedeutung Wasserstoff hat, so wird der Ringschluss zweckmässigerweise mit Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid als Cyclisierungsmittel durchgeführt. In dieser Verfahrensstufe sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Wenn man Jedoch eine Verbindung verwendet, in welcher R¹ Wasserstoff

ist, so arbeitet man bevorzugt unterhalb Raumtemperatur, zweckmässigerweise im Bereich zwischen etwa 0° und etwa 25°C. Falls man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R¹ niederes Alkyl ist, sind höhere Temperaturen bevorzugt, z.B. die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der Formel II, worin R^ niederes Alkyl ist, können durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R^ Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die

009850/2124

Alkylierung kann zweckmässigerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z.B. Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid und dergl., und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid bewirkt werden.Ein geeignetes Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat. In ähnlicher Weise ist Methyljodid ein Beispiel für ein geeignetes Alkylhalogenid.

Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, sind die neuen Verbindungen der Formeln II, III, IV und V wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch geeigneten Verbindungen. Verbindungen der Formel II sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet, sondern besitzen selbst therapeutischen Wert; sie können als antikonvulsive Muskelrelaxantien und Sedativa eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel II, worin FU niederes Alkyl, z.B. Methyl ist und A die Gruppierung Rg-Phenyl darstellt. Verbindungen der Formel II können parenteral oder enteral entsprechend den Erfordernissen der besonderen pharmakologisehen Situation verabreicht werden. Sie können in übliche Dosierungsformen Übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen und dergl.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungs-009850/2124

gemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Mischung von 10 g (28 mMol) 2'-Benzoyl-2-brom-4'-chloracetanilid und 4,6 g (28 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 60 ml Tetrahydrofuran, welches 8,6 ml Triäthylamln enthält, wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert. Man versetzt das Piltrat mit Hexan, wobei Kristallisation eintritt. Man trennt das ausgeschiedene 2'-Benzoyl-4^l-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 179-181,5° durch Filtration ab. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 185-184°.

Zu einer Lösung von 6,8 g (l6 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid in einer Mischung von 80 ml Chloroform und 80 ml Aethanol setzt man 1,8 g (57 mMol) Hydrazinhydrat und 1,8 ml Wasser zu. Man lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert sodann das Reaktionsgemisch. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen verdünntem Ammoniak und Aether verteilt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit 5#iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge leicht alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert.

009850/2124

Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2^f-benzoyl-4'-ehloracetanilid.

Eine Lösung von 5 S (16 mMol) 2-Aminoxy-2^t-benzoyl-4'-chloracetanilid in 100 ml Pyridin wird im Verlaufe einer Stunde sorgfältig zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Lösung von 5 S Pyridinhydrochlorid in 600 ml Pyridin zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz erhitzt man weitere 6 Stunden am Rückfluss. Sodann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 5#iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Aethylacetat kristallisiert. Das Piltrat wird zur Entfernung von Aethylacetat destilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 197-198,5° erhält. Weiteres Kristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.

Eine Lösung von 1 g (3,5 mMol) 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazoein-2-on in 100 ml Dioxan, welches 5,5 ml 2-n Natronlauge (7 mMol) enthält, wird 20 Stunden ge-

0098 5 0/2124

rührt. Nach 3-stündigem Rühren bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und stellt das Natriumsalz von T-Chlor-l^-dihydro-J-hydroxy-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 190-205° dar. Eine Lösung dieses Produktes in 100 ml Aethanol und 45 ml Wasser (pH 12,2) wird durch Zusatz von 3-n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,7 gebracht. Nach dem Einengen der sauren Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert 7-Chlor-l,3-dihydro-j$-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin*-2-on vom Schmelzpunkt 85-87,5° aus.

Beispiel 2

Eine Mischung von 21,6 g (59 mMol) 2^f-Benzoyl-2-brom-4'-nitroacetanllid und 9,6 g (59 mMol) N-Hydroxyphthalimid in lj50 ml Tetrahydrofuran und 18,1 ml Triäthylamin wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend filtriert man und versetzt das Piltrat mit Hexan, wobei 2'-Benzoyl-4'-nltro-2-phthalimldoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 183,5-185° auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat erhält man creme-gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 203-204°.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2'-Benzoyl-4'-nitro-2-phthalimidoxyacetanllid 2-Aminoxy-2'-bena> yl-4'-nitroacetanilid her, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei I4l-l43° schmilzt.

009850/2124

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid l,3-Dihydro-8-nitro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan bei 253-255° schmilzt.

Beispiel 3

Eine Mischung von 24,2 g (63 mMol) 2^f-Benzoyl-2-brom-4^rtrifluormethylacetanilid und 10,3 g (63 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 135 ml Tetrahydrofuran und 19*3 ^ml Triäthylamin wird 75 Minuten gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann filtriert und das Piltrat mit Hexan versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Man filtriert das rohe 2^!-Benzoyl-4'-trifluormethyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 184-189° ab und kristallisiert es aus Aethylacetat um. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 191-193°·

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2'-Benzoyl-4'-trifluormethyl-2-phthalimidoxyacetanilid 2-Amlnoxy-2'-benzoyl-4'-trifluormethyl-acetanilid her, das nach Kristallisation aus Hexan farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 79-81° bildet.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-trifluormethyl-acetanilid 1,3-Dlhydroe-trifluormethyl-o-phenyl^H^l^-benzoxadlazocln^-on her,

009850/2124

1695 Ί 77

das nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Hexan einen Schmelzpunkt von 212-214° aufweist.

Beispiel 4

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man durch Reaktion von 2^t-Benzoyl-2-bromacetanilid mit N-Hydroxyphthalimid 2 '-Benz oy 1-2 -phthalimidoxyacet ani lid vom Schmelzpunkt 174-176° her.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 wird aus dem erhaltenen 2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacetanllid 2-Aminoxy-2^fbenzoylacetanilid hergestellt.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoylacetanilid 1, j5-Dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocln-2-on her, das nach Kristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 236-238° zeigt.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,0 g (3,5 mMol) 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocln-2-on in 50 ml Methanol setzt man 2,5 ml (7 mMol) einer 2,79-n Natriummethoxydlosung in Methanol zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 195 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abge-

009850/2124

trennt und liefert das Natriumsalz von 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiäzepin-2-on vom Schmelzpunkt 196-210° (Zers.). Das erhaltene Salz wird in 70 ml einer Wasser/Aethanolmischung (1:1) gelöst und mit 3-n Salzsäure auf einem pH-Wert 2 gebracht. Es kristallisiert 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 197-200° aus. Durch Ansäuern des Methanolfiltrates erhält man weiteres Reaktionsprodukt.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 2,0 g (7 mMol) 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on in 25 ml Dimethylformamid setzt man 0,5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60# in Mineralöl) zu. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren mit 1 ml (2,27 g; 16 mMole) Methyljodld. Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch Filtration erhält man e-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-ö-phenyl^H^il^-benzoxadiazocin-2-oh vom Schmelzpunkt 78-82°. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 130,5-121,5°.

Beispiel 7
Eine Lösung von 12,0 g (52 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzo-

009850/2 1 24

phenon und 11,7 g (52 mMol) Carbobenzoxyatninoxyessigsäure in 500 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad auf 0° gekühlt und tropfenweise im Verlaufe einer Stunde mit einer Lösung von 11,6 g (0,57 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 125 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wircl· das Reaktionsgemisch filtriert. Das Flltrat wird mit 3 ml Essigsäure versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Benzol verrührt. Die Mischung wird sodann abermals filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne eines Magnesiumsilikatgels geleitet. Man gibt sodann Methylenchlorid auf die Kolonne und eluiert anschliessend mit Aethylacetat. Kristallisation des so erhaltenen Materials aus einer Mischung von Benzol und Hexan liefert 2'-Benzoyl-2-carbobenzoxyaminoxy-V-chloracetanilid vom Schmelzpunkt 113-114°.

Eine Lösung von 7,25 g 2'-Benzoyl-2-carbobenzoxyaminoxy-V-chloracetanilid in 75 ml einer Mischung von 20# Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 750 ml wasserfreiem Aether entsteht ein gummiartiges festes Produkt. Nach dem Dekantieren der Überstehenden Flüssigkeit wird dieses Produkt zwischen Aether und 5#iger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Aetherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung

G09850/2124

von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid vom Schmelzpunkt 85-86°.

Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 12,5 g Pyridinhydrochlorid in 1250 ml Pyridin setzt man im Verlaufe von 90 Minuten langsam eine Lösung von 12,5 S 2-Aminoxy-2'-benzoyl-V-chloracetanilid in 500 ml Pyridin zu. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 5 Stunden fort und entfernt sodann das Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser ver-.teilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und.mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aethylacetat. Das erhaltene Medium wird sodann filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-l,5-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 193-197° erhält. Weiteres Kristallisieren aus Benzol liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 198-199°.

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 100 g (0,4 Mol) 2-Amlno-5-chlorbenzophenon-syn-oxLm In I500 mL Aethanol setzt man 4j5,2 g (0,8 MoL) Matriummethoxyd und ansohliesaend 56 g (0,4 MoL) Brom-

0 Ü 9 B 5 Ü / 2 I 2 4

^BAÖ ORIGINAL

essigsäure zu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das lösungsmittel durch Destillation und vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht durch Zusatz von lO^iger Natronlauge basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird abermals mit Methylenchlorid extrahiert und durch Filterschleim filtriert, um eine kleine Menge unlöslichen Materials zu entfernen. Beim Stehen kristallisiert das Natriumsalz von N-(2-Amino-5-chlordiphenylmethylen)aminoessigsäure (syn-Isomeres) aus. Es wird durch Filtration abgetrennt, in 2 Liter Wasser gelöst und mit 5-n Salzsäure angesäuert. Es kristallisiert die freie Säure aus. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol erhält man N-(2-Amino-5-chlordlphenylmethylen)aminoxyessigsäure (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt l64-l66°.

Eine Lösung von 25,0 g (82 mMol) N-(2-Amino-5-chlordiphenylmethylen)aminoxyessigsäure syn-Isomeres in 1 Liter Tetrahydrofuran wird auf 5° gekühlt und langsam mit einer Lösung von 15 g (75 mMole) N^'-Dlcyclohexylcarbodiimid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert.Das FlLtrat versetzt man mit 2 ml Essigsäure und anschiiessend mit etwa 200 ml Wasser. Durch Destillation und vermindert ein Druck «int ferrit man das Tetrahydrofuran. Dor Rückstand wird in Methylenohlorld gelöst und nuehelnaiKlttr mit Wasser (%tlR&v H.itrtumbLcarbomit-

.00.9 8 50 'WiU

BAD ORIGINAL

lösung und gesättiger Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in heissem Benzol gelöst und zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert. Beim Stehen kristallisiert 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 198-203° aus. Aus der Mutterlauge erhält man nach Zusatz von Hexan eine unreine Fraktion vom Schmelzpunkt 184-192°.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 13,5 g (0,1 Mol) o-Aminoacetophenon in 200 ml Aether setzt man 100 ml Wasser zu. Unter Rühren versetzt man sodann langsam mit 20,2 g (8,9 ml; 0,1 Mol) Bromacetylbromid gelöst in 50 ml Aether. Gleichzeitig versetzt man mit verdünnter Natronlauge, um die Mischung leicht alkalisch zu halten. Die Aetherschicht wird sodann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Hexan, wobei man 2^l-Aoetyl-2-bromacetanilid vom Schmelzpunkt 64-66° erhält.

Eine Mischung von 25 g (98 mMol) 2^l-Acetyl-2-brom-acetanilid und 16 g (98 mMol) N-Hydroxyphthalimid in 250 ml Tetrahydrofuran, welches 30 ml Triäthylamin enthält, wird 1 l/k Stunden gertJhrt und zum Rückfluss erhitzt. Der gebildete Rück-

0098 5 0/2124

BAD ORIGINAL

stand wird sodann durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gerührt. Das wasserunlösliche Material schmilzt bei I83-I85⁰. Durch Umkristallisieren des letzteren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan erhält man reines 2'-Acetyl-2-phthalimidoacetanilid vom Schmelzpunkt 185-186°. Nach Zusatz von Wasser zum Tetrahydrofuranfiltrat und Entfernung des Tetrahydrofurans durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man weitere Mengen rohes 2^f-Acetyl-2-phthalimidoacetanilid vom Schmelzpunkt 177-181°. Umkristallisieren dieses letzteren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan liefert das reine Produkt.

Eine Lösung von 25 g (74 mMol) 2'-Acetyl-2-phthalimidoxyacetanilld in einer Mischung von 400 ml Alkohol und 400 ml Chloroform, welches 8,5 g Hydrazinhydrat und 8,5 ml Wasser enthält, wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der sich gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter Zusatz von Wasser unter vermindertem Druck eingeengt. Das kristallisierte Produkt vom Schmelzpunkt I05-106° wird durch Filtration abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man reines 2^f-Acetyl-2-aminoxyacetanilid vom Schmelzpunkt IO5-IO6⁰·

Eine Lösung von 5 g (24 mMol) 2'-Acetyl-2-aminoxyaoetanilid in 200 ml Pyridin, welches 5 S Pyridinhydroohlorid enthält, wird 5 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Pyridin durch Destillation unter vermindertem

009850/2124

BAD

Druck. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand in heissem Aethylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird sodann auf ein kleines Volumen eingeengt. Es tritt Kristallisation von !,jJ-Dihydro-ö-methyl^H^l^-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 2l4-2l6° ein. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus Benzol schmilzt es bei 216-217°.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 24,7 g (0,1 Mol) 2~Amino~5-chlorbenzophenon syn-Oxim in 500 ml Aethanol und 36 ml 2,79-n Natriummethoxydlösung in Methanol setzt man 16,7 g (0,1 Mol) Aethylbromacetat zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt und sodann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd geleitet. Das Benzoleluat wird zur Trockene eingeengt und aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man rohen N-(2-Amino-5-chlordiphenylmethylen)aminoxyes3igeäure-äthylaJber (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 67-72° erhält.

009850/2124

Umkristallisieren aus Hexan liefert farblose Nadeln des reinen Produktes vom Schmelzpunkt 82-84°.

Eine Lösung von 5 S (15 mMol) N-tephenylmethylen)aminoxyessigsäure-äthylester (syn-Isomeres) und 2,9 g (15 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 250 ml Xylol wird 20 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt sodann das Xylol durch Destillation unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Schicht zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit warmem Benzol verrieben, zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und abermals zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird sodann mit Aethylacetat verrieben, um weiteres unlösliches Material zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird nach Verdampfen des Aethylacetats in Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne eines Magnesiumsilikatgels_xgeleitet. Durch Eluleren mit Aether erhält man 8-Chlor-l,5-dihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198-200° schmilzt.

Beispiel 11

Eine Lösung von 28 mMol 2'-Benzoyl-2-brom-4'-chlorpropionanilid syn-Oxim und 28 mMol N-Hydroxyphthalimid und 8,6 ml Triäthylamin in 60 ml Tetrahydrofuran wird 75 Minuten

009850/2124 _BAD

gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Nach dem KUhlen wird Triäthylaminhydrobromid durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit Hexan versetzt, wobei Kristallisation eintritt. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtration abgetrennt und liefert 2'-Benzoyl-4'-chlort-(phthalimidoxy)-N-proprionanilid vom Schmelzpunkt l64-l66°.

Eine Lösung von 0,2 Mol 2'-Benzoyl-4¹-chlort-(phthalimidoxy)propionanilid in einer Mischung von 900 ml Chloroform und 900 ml Aethanol, welche 21 g Hydrazinhydrat und 21 ml ™

Wasser enthält, wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten· Es scheidet sich ein gelartiger Niederschlag von Phthalhydrazid ab, der durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird nach Zusatz von Wasser zur Entfernung von Chloroform und Aethanol unter vermindertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und liefert 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4^t-chlorpropionanilid. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat schmilzt das Produkt bei 104-106°..

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 wird aus 2-Aminoxy-2' -benzoyl-4' -chlorpropionanilid 8-Chlor-l, jJ-dlhydro-3-methyl-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on hergestellt, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Hexan bei 170-172° schmilzt.

009850/2124

BAD ORIGINAL

Beispiel 12

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform der folgenden

Zusammensetzung her:

pro ml

8-Chlor-l,3-caihydro-6-phenyl-2H-4,l,5-benzoxadiazocin-2-on 0,5 mg

Propylenglykol 0,4 ml

Benzylalkohol (Benzaldehyd frei) 0,015 ml

Aethanol 95# 0,10 ml

Natrlumbenzoat 48,8 mg

Benzoesäure 1,2 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. 1,0 ml

Herstellung (für 10.000 ml) :

5 g S-Chlor-l^-dihydro-o-phenyl-^H-^l^-benzoxadiazocin-2-on werden in 150 ml Benzylalkohol gelöst. Man versetzt mit 4000 ml Propylenglykol und 1000 ml Aethanol. 12 g Benzoesäure werden darin gelöst. 488 g Natriumbenzoat werden in
3000 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Man bringt die Lösung auf ein Endvolumen von 10.000 ml mit Wasser für Injektions· zwecke. Die erhaltene Lösung wird durch einen Kerzenfilter
filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff
begast und verschlossen. Man autoklaviert sodann 30 Minuten
bei 0,7 Atm.

009850/2124

Beispiel 13

Man stellt eine Kapselgebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her :

pro Kapsel 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H~

4,l,5-benzoxadiazocin-2-on	Gesamtgewicht	10 mg
Laktose	165 mg
Maisstärke	30 mg
Talk	5 mg
	210 mg

Das 8-Chlor-l,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on, die Laktose und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt. Die erhaltene Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird sodann in die Mischvorrichtung zurückgebracht und mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer KapselfUllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

009850/2124

Beispiel 14

Man stellt eine Tablettengebrauchsform der folgenden

Zusammensetzung her:

pro Tablette

8-Chlor-l,;5-dihydro..6-phenyl-2H-4,1,5.
benzoxadiazocin-2-on 5,00 mg

Dicalciumphosphatdihydrat, ungemahlen 195,00 mg Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese Vormischung wird sodann mit dem Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und granuliert. Das Granulat wird nochmals durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und sodann mit dem Rest des Magnesiumstearats versetzt. Man mischt gut durch und verpresst zu Tabletten.

009850/2124

Claims (18)

Patent ans prüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A R₂-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R, R^ und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R-x und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, mit einer Base behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 1 verwendet, das einen 5-Phenyl, 5-Halophenyl, 5-Nitrophenyl, 5-Tri· fluormethylphenyl oder 5-niederen Alkylphenyl-Substituenten trägt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

009850/2124 ®^AD

dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, dass in 3-Stellung unsubstituiert ist und im kondensierten Benzolring einen einzigen Substituenten trägt, der sich in 7-Stellung befindet.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 1 verwendet, worin R, R2 und R^ Wasserstoff sind und R, Halogen ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, cin-2-on mit einer Base behandelt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalihydroxyd, ein Erdalkalihydroxyd oder ein Alkylat verwendet.

7. Verfahren zur Herstellung von Beriaoxadiazocinderivaten,welche sich als Ausgangsmaterialien im Verfahren gemäss Anspruch 1 eignen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel

009850/2 124

BAD

worin A R₂-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen, R, R₁ und R₂ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R^ und R/j. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

cycllsiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt N₁-alkyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 7 verwendet, worin A die Gruppe R₂-Phenyl ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 7 verwendet, worin R und R, beide Wasserstoff und A die Gruppe Rg-Phenyl sind.

10. Verfahren nach Anspruch 9$ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 7 verwendet, worin R und R, beide Wasserstoff, A Phenyl und R₁ Halogen sind.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Aminoxy-S'-benzoyl-V-chloracetanilld cyclisiert.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in Gegenwart einer

bad 009850/2124

organischen Base durchführt.

13. Verfahren nach einem der Anspruch 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in Gegenwart eines Salzes einer organischen Base oder einer Mischung einer organischen Base und eines Salzes davon durchführt.

14. Verfahren zur Herstellung von Benzoxadiazocinderivaten, welche sich als Ausgangsmaterialien in dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eignen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imin der allgemeinen Formel

COOR¹

worin A R₂-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R, R₁ und R₂ Wasserstoff, Halogen, Nitro, TrIfluorinethyl oder niederes Alkyl und R-x, Ri, und R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt N₁-liert.

0098 50/2124 bad original

15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 14 verwendet, worin R und R, beide Wasserstoff und Rg die Gruppe R₂-Phenyl sind.

16. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 14 verwendet, worin R und R-* beide Wasserstoff A Phenyl und R. Halogen sind.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Amino-5-chlordiphenylmethylen)aminoessigsäure oder einen niederen Alkylester davon cyclisiert.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodimid, p-Toluolsulfonsäure, Thionylchlorid oder Polyphosphorsäure durchführt.

009850/2124 bad original