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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten, u. zw. von 5-Phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-onen der allgemeinen Formel I :
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R, R und Ri ein Wasserstoff- oder Ha- logenatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedere Alkanoyiamino-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carboxy- oder niedere Carbalkoxygruppe bedeuten.
Diese Substanzen sind wertvolle therapeutische Mittel und können als Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Tranquillizer Verwendung finden. Sie können oral oder parenteral in irgend einer üblichen pharmazeutischen Form, z. B. als Lösung, Suspension, Kapsel, Tablette, Suppositorium od. dgL, verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Keton der allgemeinen Formel II :
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worin Rl,R ,R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure umsetzt, das Reaktionsprodukt auf einen PH-Wert von mindestens etwa 7 bringt und das gebildete Benzodiazepin isoliert.
Die Behandlung eines 2-Carbobenzoxyglycylamido-benzophenons mit einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure bewirkt die selektive Spaltung einer der Amidbindungen in der Carbobenzoxyglycylamidokette, so'dass eine Glycylamidoverbindung der allgemeinen Formel III :
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worin Rl, R, R und R'* die gleiche Bedeutung wie oben haben, entsteht.
Vorzugsweise verwendet man im erfindungsgemässen VerfahrenBromwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure. Andere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können jedoch ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann entweder im wässerigen oder im wasserfreien Medium sowie entweder bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die gebildete Glycylamidoverbindung cyclisiert, nachdem man den pH-Wert auf mindestens etwa 7, d. h. auf mindestens Neutralität gebracht hat. Die Cyclisierung tritt bereits beim Stehen bei Raumtempe- ratur ein. Eine Erhitzung begünstigt jedoch die Cyclisierung. Die zur Erhöhung des pH-Wertes geeigneten Alkalien können sich entweder von starken oder von schwachen Basen ableiten, z. B. Ammoniak, Alkali-
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phenonen ohne Isolierung des 2-Glycylamido-benzophenon-Zwischenproduktes gewonnen werden, indem das rohe Zwischenprodukt, welches die letztere Verbindung enthält, alkalisch gestellt wird.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d. h. die Verbindungen der vorstehenden Formel II, sind neu. Sie können durch Einführung des Carbobenzoxyglycylrestes in die entsprechenden 2-Aminobenzophenone erhalten werden. Geeignete Mittel zur Einführung dieses Restes sind Verbindungen, wie Carbobenzoxyglycin, Carbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycylhalogenide. DieseReaktion kann beiRaumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man dabei Carbobenzoxyglycin mit einem 2-Aminobenzophenon in Anwesenheit eines N, N'-disubstituierten Carbodiimids um. Das als Kondensationsmittel verwen-
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B.derivate als Beiprodukte, die vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann z.
B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder einer knapp darüberliegenden Temperatur, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel für die Reaktion. Als solches eignen sich z. B. organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril u. dgl., oder auch Wasser.
Einige der für die Herstellung von Verbindungen der vorstehenden Formel II zu verwendenden 2-Amino-benzophenone sind bekannte Verbindungen. Andere sind in der Literatur nicht beschrieben, so dass ihre Herstellung nachfolgend geoffenbart ist.
Die Umwandlung von 2-Amino-benzophenonen in 2-Glycylamido-benzophenone über die Einführung eines Carbobenzoxyglycylrestes und nachfolgende Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure ist eine wirkungsvolle Art dieser Überführung, die in guten Ausbeuten verläuft.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel l : Eine Lösung von 2,25 g (2-Benzoyl-4-trifluormethyl-phenyl-carbamoylmethyl)-carb- aminsäure-benzylester in 15 ml von 201o Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 25 min bei
Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene 2-Glycylamido-5-trifluormethyl-benzophenon wird nicht isoliert.
Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml wasserfreiem Äther versetzt. Man fügt sodann Wasser zu und kühlt die Reaktionsmischung in einem Eisbad und stellt mit Ammoniak leicht alkalisch. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird während 3 h in 30 ml Pyridin zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei man 7-Trifluormethyl- - 5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
80 g Natriumnitrit werden langsam unter Rühren zu 460 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach dem Erhitzen auf 700 erhält man eine klare Lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 10 und 200 langsam mit 200 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-anilin versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 1 h bei 20 gerührt und hierauf auf eine Mischung von 200 g Natriumchlorid und 1, 6 kg Eis gegossen. Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab. Eine Lösung von 280 g Zinkchlorid in 300 ml
Wasser wird zum Filtrat zugesetzt, worauf sich ein Zinkchlorid-Doppelsalz der entsprechenden Diazonium- Verbindung ausscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei 00 wird das Doppelsalz abfiltriert und mit kalter, gesättigter Salzlösung gewaschen.
Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und 72 g Kupfercyanid in 300 ml Wasser setzt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 291 g des nassen Zinkchlorid-Doppelsalzes zu. Nach dem Zusatz von 24 g
Natriumcarbonat wird die Mischung zuerst 1 h bei 200 und hierauf 1/2 h bei 700 gerührt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Äther extrahiert, wobei man 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril erhält.
Das Produkt wird durch Dampfdestillation gereinigt. Durch Kristallisation des organischen Teiles des Destillates aus Hexan erhält man die reine Verbindung von Schmelzpunkt 39 - 400.
Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welche man aus 9,5 g Magnesium, 58,5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther erhält, setzt man unter Rühren eine Lösung von 39 g 2-Chlor- - 5-trifluormethyl-benzonitril in 200 ml Benzol zu. Man destilliert 400 ml des Lösungsmittels ab und er hitzt die Reaktionsmischung sodann während 16 h. Der Grignardkomplex wird mit 40 g Ammoniumchlorid und 200 g Eis zersetzt. Die Mischung wird hierauf mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung scheidet sich nach Zusatz von 40 ml konz. Salzsäure 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon-imin-hydrochlorid aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet ; Schmelzpunkt 248 bis 2510. Nach weiterem Reinigen schmilzt die Verbindung bei 250 - 2620.
60 g 2 - Chlor - 5 - trifluormethyl-benzophenon-imin-hydrochlorid werden über Nacht mit einer Mischung von 300 ml Toluol und 300 ml zuiger Schwefelsäure unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mi : Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man reines 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 39 - 400 erhält.
50 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon und 500 ml konz. wässeriger Ammoniak werden in Gegenwart von 10 g Kupferchlorid-Katalysator in einem geschlossenenReaktionsgefäss 10 h bei 1400 reagieren gelassen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Hexan gelöst und an der 10fachen Menge von neutralem Aluminiumoxyd (Brockmann-Aktivitätsgrad II) chromatographiert. Durch Eluierung mit Hexan/Äther (l : l) und Ver-
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Eine Lösung von 10,0 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon und 7,8 g Carbobenzoxyglycin in 300 ml Methylenchlorid wird gerührt und in einem Eisbad auf 00 gekühlt. Sodann versetzt man während 30 min mit 7,8 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in vier Portionen. Man setzt das Rühren während weiterer 6 h im Eisbad fort und hält sodann die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man versetzt hierauf mit 8 ml Essigsäure und rührt während 30 min. Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht.
Der Rückstand, der beim Stehen kristallisiert, wird aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristailisiert, wobei man (2-Benzoyl-5-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-me- thyl)-carbaminsäure-benzylester erhält, der nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Benzol/Hexan bei 128, 5 - 1300 schmilzt.
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Beispiel 2 : Eine Lösung von 3, 0g (2-Benzoyl-4-methoxy-phenylcarbamoyl-methyl)-carbamin- säure-benzylester in 30 ml von 20% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Man versetzt langsam mit 175 ml wasserfreiem Äther, worauf sich ein gummiartiger Niederschlag ausscheidet. Die überstehende Flüssigkeit, wird abgegossen und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Das erhaltene 2-Glycylamido-5-methoxy-benzophenon wird nicht isoliert. Nach Kühlen in Eis wird die Reaktionsmischung mit Ammoniak neutralisiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen.
Durch Umkristallisieren aus Benzol/Hexan erhält man 7-Methoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiaze- pin-2 (1H) -on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Grignard-Reagens, welches man aus 24 g Brombenzol und 3, 6 g Magnesium in 200 ml Äther erhält, wird bei 0-50 während 1 1/4 h langsam zu einer Lösung von 27, 1 g 2-Methyl-6-methoxy- -3, 1-benzoxazin-4-on in 375 ml trockenem Benzol und 125 ml Äther zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz des Grignard-Reagens rührt man die Reaktionsmischung 1/2 h bei 0 - 50 und lässt hierauf auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann kühlt man in einem Eisbad und zersetzt mit 400 ml Zn-Salzsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in 375 ml Äthanol und 125 ml konz. Salzsäure gelöst und 2 h zum Rückfluss erhitzt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Natronlauge gerührt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 20,6 g eines gelbbraunen Öles erhält. Der Rückstand wird in 160 ml Benzol und 370 ml Hexan gelöst und an einer Kolonne von 250 g Woelm-Aluminiumoxyd (Aktiv. I, neutral) chromatographiert. Durch Eluierung mit Benzol/Hexan-Gemischen 1 : 2 und 2 : 1 undsodann mit Benzol erhält man nach Umkristallisieren aus Hexan 2-Amino-5-methoxy-benzophenon vom Schmelzpunkt 50 - 520.
Zu einer auf 00 gekühlten Lösung von 5,7 g rohem 2-Amino-5-methoxy-benzophenon und 5,2 g Carbobenzoxyglycin in 250 ml Methylenchlorid werden während 30 min 5,2 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in vier Portionen zugesetzt. Man hält die Reaktionsmischung 5 h in einem Eisbad und hierauf 2 Tage bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 4 ml Essigsäure, rührt während 30 min und filtriert den Cyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert, dampft im Vacuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rück-
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benzylester erhält.- benzylester in 30 ml von 20% Bromwasserstoffsäure in Eisessig wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zusatz von 175 ml wasserfreiem Äther scheidet sich ein gummiartiges Produkt aus. Nach einigen Minuten wird die Ätherlösung dekantiert. Das erhaltene 5-Chlor-2-glycyl-amido-benzophenonwird nicht isoliert. Man versetzt den Rückstand mit 155 ml Äther und nach Abkühlung in einem Eisbad mit lolliger Natronlauge bis die Reaktionsmischung alkalisch ist. Die Ätherlösung wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird die Ätherlösung im Vakuum zur Trockneeingedampft. Den Rückstand von 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on kristallisiert man aus Benzol.
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