AT235272B

AT235272B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Glycylamidobenzophenonen

Info

Publication number: AT235272B
Application number: AT843163A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-07-11
Filing date: 1962-07-03
Publication date: 1964-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Glycylamidobenzophenonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Glycylamdobenzophenonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl und R, R und R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro. Amino, niederes Alkanoylamino, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Cyano, Carboxy und niederes Carbalkoxy bedeuten.

Diese Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel und können als Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Tranquillizer Verwendung finden. Sie können oral oder parenteral in irgendeiner üblichen pharmazeutischen Form, z. B. als Lösung, Suspension, Kapsel, Tablette, Suppositorium od. dgl., verabreicht werden. 2-Glycylamidobenzophenone sind ausserdem wertvolle chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von 5-. Phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -onen, die ebenfalls als Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa Verwendung finden können. Letztere sind ebenfalls Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren therapeutisch wertvollen Substanzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Carbobenzoxyglycylamidobenzophenon der allgemeinen Formel

EMI2.1

EMI2.2

Die Behandlung eines 2-Carbobenzoxyglycylamidobenzophenons mit einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure bewirkt die selektive Spaltung einer der Amidbindungen in der Carbobenz- oxyglycylamido-Kette, so dass eine Glycylamido-Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht.

Vorzugsweise verwendet man im erfindungsgemässen Verfahren Bromwasserstoffsäure als Halogenwas- serstoffsäure. Andere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können jedoch ebenfalls ver- wendet werden. Die Reaktion kann entweder im wässerigen oder im wasserfreien Medium sowie entweder bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d. h. die Verbindungen der vorstehen- den Formel II, sind neu. Sie können durch Einführung des Carbobenzoxyglycyl-Restes in die entsprechen- den 2-Aminobenzophenone erhalten werden. Geeignete Mittel zur Einführung dieses Restes sind Verbin- dungen, wie Carbobenzoxyglycin, Carbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycylhalogenide.

Diese Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise setzt man dabei Carbobenzoxyglycin mit einem 2-Aminobenzophenon in Anwesenheit eines N, N'-disubstituierten Carbodiimids um. Das als Kondensationsmittel verwendete N. N'-disubstituierte Carbodiimid kann auf verschiedene Weise erhalten werden. Falls man geeignet sub- stituierte Carbodiimide, z. B. N, N'-Dicyc1ohexy1carbodiimid, verwendet, erhält man Harnstoffderivate als Beiprodukte, die vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann z.

B. bei einer-Temperatur-zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder einer knapp darüber lie- genden Temperatur, durchgeführt werden, Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel für die Reak- tion. Als solches eignen sich z. B. organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan.

- Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril u. dgl., oder auch Wasser.

Einige der für die Herstellung von Verbindungen der vorstehenden Formel II zu verwendenden ;
2-Aminobenzophenone sind bekannte Verbindungen. Andere sind in der Literatur nicht beschrieben, so 1 dass ihre Herstellung nachfolgend geoffenbart ist.

Die Umwandlung von 2-Aminobenzophenonen in 2-Glycylamidobenzophenone über die Einführung eines Carbobenzoxyglycyl-Restes und nachfolgende Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure ist eine wirkungsvolle Art dieser Überführung, die in guten Ausbeuten verläuft.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 3, 1g (2-Benzoyl-4-chlor-phenylcarbamoylmethyl)-carbaminsäure- - benzylester in 30 ml von 20% Bromwasserstoff/Essigsäure wird während 35 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann versetzt man rasch unter Rühren mit 175 ml wasserfreiem Äther. Das sich ausscheidende gummiartige Material wird während 10 min gerührt, die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert und der Rückstand wird abermals während 10 min mit i25 ml Äther gerührt. Man verwirft den Äther und löst den Rückstand in 100 ml Wasser, wobei man eine trübe Lösung erhält. Diese Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, der verworfen wird. Nach Zusatz von Ammoniak zur wässerigen Lösung bis zu einem pH-Wert 11 scheidet sich ein weisses, kristallisiertes Produkt ab. Dieses wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Methylenchloridlösung im Vakuum bei 200 ein, wobei man als Rückstand 5-Chlor-2-glycylamidobenzophenon erhält, das nach Umkristallisieren bei 101 bis 1030 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden : a) Zu einer Lösung von 2, 3 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und 2, 1 g Carbobenzoxyglycin in 25 ml Tetrahydrufuran setzt man 2,2 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu. Nach dem Rühren während einiger Minuten beginnt sich Dicyclohexylharnstoff auszuscheiden. Man setzt das Rühren während 2 h fort und filtriert sodann den Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird hierauf mit 2 ml Essigsäure behandelt, um das überschüssige N. N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu zersetzen. Nach 15 min entfernt man den entstandenenNiederschlag durch Filtration. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand in Benzol gelöst und nacheinander mit n-Salzsäure, Wasser und 5'figer Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man die Benzolschicht auf etwa 30 ml ein und versetzt mit Hexan bis zur Trübung. Nach dem Impfen kristallisiert (2-Benzoyl-4-chlor-phenylcarbamoyl- methyl) -carbaminsäure-benzylester aus, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 116 - 1170 schmilzt. b) Eine Lösung von 1, 1 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und 2, 0 g Carbobenzoxyglycinanhydrid in 25 ml trockenem Pyridin wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und hierauf während 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und löst den Rückstand hierauf in 75 ml Benzol und wäscht mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um, wobei man (2-Benz- oyl-4-chlor-phenylcarbamoylmethyl)-carbaminsäure-benzylester erhält. c) Zu einer Lösung von 7, 1 g rohem Carbobenzoxyglycinchlorid in 150 ml trockenem Pyridin setzt man 7, 0 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon zu. Nach einstündigem Erhitzen auf einem Dampfbad wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumcarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert,
EMI3.1
aminsäure-benzylester in 30 ml von 20% Bromwasserstoff in Essigsäure wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach langsamem Zusatz von 170 ml wasserfreiem Äther scheidet sich ein gummiartiger Niederschlag aus. Die überstehende Lösung wird abgegossen und der Rückstand mit Wasser und Äther gerührt. Man versetzt mit Ammoniak bis zur leichten alkalischen Reaktion. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und nach Zusatz von etwas Benzol im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Hexan kristallisiert der Rückstand 2', 5-Dichlor-2-glycylamido- benzophenon mit dem Schmelzpunkt 121 - 1220.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
600 g o-Chlorbenzoylchlorid werden in einem mit Thermometer, mechanischem Rührer und Rückflusskühler ausgerüsteten Reaktionsgefäss auf 1100 erhitzt. Man versetzt unter Rühren mit 175 g p-Chloranilin. Diese Mischung wird hierauf auf 1800 erhitzt, worauf man 230 g Zinkchlorid zusetzt. Die Temperatur wird sodann allmählich auf 220 - 2300 erhöht und dabei gehalten, bis die Chlorwasserstoffentwicklung abgeklungen ist (1- 2 h). Nach dem Abkühlen auf 1200 versetzt man vorsichtig mit Wasser und erhitzt die Mischung zum Rückfluss. Die obere Wasserschicht wird dekantiert und dieser Vorgang zweioder dreimal wiederholt.

Die wasserunlösliche braune Masse wird schliesslich in einer Mischung von 350 ml Wasser, 500 ml Essigsäure und 650 ml konzentrierter Schwefelsäure suspendiert und während 17 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung giesst man die homogene dunkle Lösung in Eiswasser. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 2n-Natronlauge neutralisiert. Man engt die Ätherlösung ein und versetzt mit einer geringen Menge von Petroläther, wobei man 2-Amino-2', 5-dichlorbenzophenon in Form von gelben Kristallen erhält, die nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 88-89 liefern.

Eine Lösung von 5, 0 g 2-Amino-2', 5-dichlorbenzophenon und 3,9 g Carbobenzoxyglycin in 125 ml Methylenchlorid wird auf 00 gekühlt und innerhalb 30 min mit 3,9 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in vier Portionen versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 6 h gekühlt und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Man versetzt mit etwa 4 ml Essigsäure, um das überschüssige N, N'-Dicyclo- l1exylcarbodiimid zu zerstören. Man rührt während 30 min, entfernt den Dicyclohexylharnstoff durch Filtration und wäscht das Filtrat mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man im Vakuum zur Trockene ein.

Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man rohen kristallisierten [2- (2'-Chlor-benzoyl)-4-chlor-phenylcarbamoylmethyl]-carb- aminsäure-benzylester, der nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 148-148, 50 bildet.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 4, 5 g (2-Benzoyl-phenylcarbamoylmethyl)-carbaminsäure-benzyl- ester in 45 ml von 20% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt sodann mit 175 ml wasserfreiem Äther. Die überstehende Lösung wird abgegossen und der Rückstand mit Wasser und Äther gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit Ammoniak leicht alkalisch gestellt. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit etwas Benzol versetzt.

Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Hexan kristallisiert 2-Glycylamidobenzophenon aus, das nach Umkristallisieren aus Benzol und Hexan bei 76 - 770 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 3, 8 g 2-Aminobenzophenon und 4, 0 g Carbobenzoxyglycin in 150 ml Methylenchlorid wird auf 00 gekühlt und innerhalb 30 min mit 4, 0 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in vier Portionen versetzt. Nach dem Rühren während 6 h in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung'über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und sodann nach Zusatz von 4 ml Essigsäure 20 min gerührt. Man filtriert den Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man (2-Benzoyl-phenylcarbamoylmethyl)-carbaminsäure-benzylester erhält, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 116-117 schmilzt.
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Eine Lösung des Hydrobromids in Wasser wird mit Ammoniak leicht alkalisch gestellt. Die freie Base, 2-Glycylamido-2'-nitro-benzophenon, kristallisiert aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 160 - 1620.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen werden :
EMI4.2

0oxyglycin in 250 ml Methylenchlorid werden innerhalb 30 min 4, 3 g N, N, ¯Dicyclohexylcarbodiimid in vier Portionen zugesetzt. Nach sechsstündigem Rühren in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung während 2 Tagen bei Raumtemperatur gelassen. Sodann versetzt man mit 4 ml Essigsäure, rührt während 20 min und filtriert den Diyc1ohexy1hamstoff ab. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel un Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und an einer Kolonne von 150 g Woelm Aluminiumoxyd (neutral, Aktiv. I) chromatographiert.

Man eluiert mit Äther und erhält 2-Amino- - 2'-nitro-benzophenon. Weiteres Eluieren mit einer Mischung von Äther und Äthylacetat (3 : 1) liefert rohen [2- (2' -Nitro-'benzoyl) -phenylcarbamoylmethyl]-carbaminsäure-benzylester, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 131-1320 schmilzt.

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Claims

PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Glycylamidobenzophenonen der allgemeinen Formel EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl und R,R und R Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamino, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Cyano, Carboxy und niederes Carbalkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Carbobenzoxyglycylamidobenzophenon der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R,R.R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Essigsäure mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffsäure Bromwasserstoffsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-oder 5-Trifluormethyl-2-carbobenzoxyglycylamido-benozphenon als Ausgangsmaterial verwendet.