DE1445862C - Benzodiazepindenvate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

CHR,

(D

in der R₁ ein .Wasserstoffatom oder den Methylrest, R₂ den Pyridyl-(2)- oder Thienyl-(2)-rest und R₃ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die der Formel I entsprechenden Benzodiazepin-Verbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel. Sie sind brauchbar als Beruhigungsmittel, muskelentspannende Mittel und krampflösende Mittel. Ferner zeigen sie im Tierversuch eine ausgeprägte antidepressive Wirkung.

Beim Vergleich von Verbindungen der Formel I mit 5-(y-Dimethylaminopropyi)-10,11 - dihydro-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid hinsichtlich antidepressiver Wirkung im /Test der »Bedingten Ausweichreaktion« nach S-'i d m a η (vgl. Heise et al., Psychopharmacologia, 3, 264 [1962]) erweisen sie sich als 10- bis 500fach aktiver bei gleichzeitig erheblich verminderter Toxizität.

Bei der Prüfung von Verbindungen der Formel I im Vergleich mit 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H4,4-benzodiazepin-4-oxyd und 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd auf antikonvulsive Wirkung im supramaximalen Elektroschocktest zeigt sich, daß sie teilweise 5- bis 150fach aktiver sind, teilweise bei ähnlicher, antikonvulsiver Aktivität den Vorteil des Fehlens einer muskelrelaxierenden Wirkung (bestimmt durch den Test an der geneigten Ebene) besitzen. Auch hier gilt gegenüber 5-(y-Dimethylaminopropyl) - 10,11 - dihydro - dibenz[b,f]azepinhydrochlorid, daß die Verbindungen der Formel I eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methylsulfonsäure. ·

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel ._r,>,

NH₂

C = O

(H)

oder eine Nitrogruppe bedeutet und R₂ obige Bedeutung hat, entweder

a) mit einem a-Aminosäureester der allgemeinen Formel

H₂N-CH-COOR' (III)

^: . . ^Ri

in der R' einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und R, obige Bedeutung besitzt,

oder ein Salz davon in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt oder

b) mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel

Hal —CO —CH-Hal (IV)

60

65 R,

in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R₁ obige Bedeutung besitzt,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart einer Base umsetzt, das erhaltene HaIogenacylaminoketon mit Ammoniak behandelt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und das so erhaltene Aminoacylaminoketon durch Stehenlassen, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und/oder durch Wärmeeinwirkung cyclisiert oder

c) mit Carbobenzoxyglycin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels umsetzt, das so erhaltene Carbobenzoxyaminoacyl-aminoketon mit einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure hydrolysiert und das erhaltene Aminoacylaminoketon durch Stehenlassen, bevorzugt in Gegenwart einer Base, und/oder durch Wärmeeinwirkung cyclisiert, oder daß. man

d) ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel

H O -

CHR₁ (V)

in der R₃' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom in der R₃ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und R₁ und R₂ obige Bedeutung haben,

mit einem Phosphorhalogenid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel behandelt, daß man ein erhaltenes, im Benzolring unsubstituiertes Produkt mit Nitriersäure zur Reaktion bringt und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

Ähnliche Verfahren sind in den ausgelegten Unterlagen der belgischen Patente 598 012, 598 013, 598 014 und 598015 beschrieben.

Bei der Arbeitsweise a) kann als Lösungsmittel z. B. Pyridin oder Dimethylformamid verwendet werden.

Falls Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, einen Teil desselben in Form von Pyridinhydrochlorid zu verwenden.

Bei der Arbeitsweise b) kann z. B. mit Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid umgesetzt werden. Die erhaltenen Halogenacylaminoketone brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können direkt mit Ammoniak umgesetzt werden. Das so erhaltene 2-Aminoacylaminophenylketon kann entweder durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur, durch Behändlung mit einer Base, wie Ammoniak, oder sowohl Anwendung von Wärme als auch Behandlung mit einer Base cyclisiert werden. Auch die 2-Aminoacylaminophenylketone brauchen vor dem Ringschluß nicht isoliert zu werden, da der Ringschluß in situ in dem Reaktionsgemisch bewirkt werden kann.

Ferner können Verbindungen der obigen Formel I, die in 7-Stellung unsubstituiert sind, in jeder herkömmlichen Weise nitriert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,0 g 2-Aminophenyl-2'-thienylketon in 150 cm³ Äther wurde mit 50 cm³ 0,5n-Natriumhydroxyd bei 5° gerührt, und dann wurden 3,1 g Bromacetylbromid langsam zugegeben. Nach 30 Minuten im Eisbad wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation von Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand von rohem 2-Bromacetylamino-2'-thienylketon in 100 cm³ 20%igem Ammoniak in Methanol (Gewicht/ Volumen) gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten; Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit heißem Benzol extrahiert. Bei Zugabe von Hexan zum Benzolextrakt kristallisierte 5-(2-Thienyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das bei 197 bis 198° schmilzt.

5,5 g 5-(2-Thienyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wurde langsam zu 50 cm³ konzentrierter Schwefelsäure gegeben, die auf 5 bis 10° abgekühlt war. Als sich alles gelöst hatte, wurde eine Lösung von 1,45 cm³ Salpetersäure (d = 1,42) in 5 cm³ konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 0 und —5° gehalten wurde. Nachdem alle Säure zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang auf 0° gehalten und dann auf Eis gegossen und mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 5-(2-Thienyl)'-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 265 bis 266° schmolz.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: Thiophenrnjagnesiumbromid wurde zu 2 - Methyl-3,l-4^;H-benzoxazin-4-on, gelöst in Benzol und Äther, zugegeben, während die Temperatur auf 5° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde ³/₄ Stunde lang auf 0 bis 5° und dann 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten. ■ Nach Aufarbeiten wurde 2-Acetaminophenyl-2'-thienylketon erhalten, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 95 bis 96° schmolz.

2-Acetaminophenyl-2'-thienylketon in Äthanol und 6n-Salzsäure wurde 2¹J₂ Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte 2-Aminophenyl-2'-thienylketonhydrochlorid. Die freie Base wurde in Freiheit gesetzt, war jedoch nicht kristallisiert. Weiteres 2-Aminophenyl-2'-thienylketon wurde aus den alkoholischen Mutterlaugen isoliert.

Beispiel 2

Eine Lösung von 4g 2-Amino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon und 3,5 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 75 cm³ Pyridin wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von 10 cm³ Pyridin wurden weitere 3,5 g Glycinäthylesterhydrochlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch insgesamt 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 5-(2-Thienyl)-7-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on lieferte, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 212 bis 213,5° schmolz.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: Ein Grignardreagenz aus 2-Bromthiophen und Magnesium in Äther hergestellt wurde langsam zu einer Suspension von o-Chlor^-methyl-Sjl^H-benzoxazin-4-on in Benzol und Äther gegeben, während die Temperatur auf 0 bis 5° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde ³/₄ Stunde lang in einem Eisbad und ³/₄ Stünde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Aufarbeiten und Umkristallisation aus Hexan wurde 2-Acetylamino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon erhalten, das bei 112 bis 115° schmolz. Weiteres Produkt konnte aus der ursprünglichen ,Benzol-Hexan-Mutterlauge gewonnen werden.

Rohes 2-Acetylamino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon wurde hydrolysiert, indem es 2 Stunden lang mit Äthanol und konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Aufarbeiten und Kristallisation aus Hexan wurde 2-Amino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon, das bei weiterer Kristallisation aus Hexan bei 94,5 bis 96° schmolz, erhalten.

B e i s ρ i e 1 3

20.8 g 2-Acetylammo-5-chlorphenyl-2'-thienylketon wurde hydrolysiert, indem es in 400 cm³ Äthanol und 200 cm³ 6n-Salzsäure 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 cm³ Äther und 200 cm³ Wasser gerührt. Das als Ausgangssubstanz dienende Reaktionsgemisch wurde mit 40%jgem Natriurnhydroxyd schwach alkalisch gemacht; auf

0 bis 5°^r'abgekühlt und bei gleichzeitiger Zugabe von

1 n-Natriumhydroxyd, um die Reaktion alkalisch zu halten, langsam mit 15,0 g Bromacetylbromid versetzt. Als die Reaktion beendet war, wurde Benzol zugegeben, um die organische Schicht zu verdünnen, und die Festsubstanz, dio'sich in der wäßrigen Schicht abgeschieden hatte, wurde abfiltriert und getrocknet. Das Produkt war 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon, das, nachdem es zweimal aus einem,. Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert worden war, bei 148 bis 149,5° schmolz.

14.9 g 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon wurden. 17 Stunden lang mit 500 cm³ 20%igem (Gewicht/Volumen) Ammoniak in Methanol gerührt. Eine kleine Menge unlösliches Material wurde abfil-

triert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt und die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die zurückbleibenden 5,2 g, die nicht kristallisierten, wurden wieder in Benzol aufgelöst und mit. verdünnter Salzsäure extrahiert. Nur 600 mg gelbes Material blieben in der Benzolschicht. Die saure Schicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd schwach alkalisch gemacht und wieder mit Benzol extrahiert. Der Rückstand von 4,5 g, der bei Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert, wobei er 5-(2-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on ergab.

Beispiel 4

2 g 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridin und 2,1 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 100 cm³ Pyridin wurden

4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 50 cm³ Pyridin abdestilliert. Weitere 2,1 g Glycinestersalz und 50 cm³ Pyridin wurden zugegeben und nochmals 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wonach 60 cm³ Pyridin abdestilliert wurde. Die zurückbleibende dunkle Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem dunklen festen Rückstand verdampft, zu dem Wasser und 50 cm³ Benzol hinzugegeben wurden. Trennung, Extraktion der wäßrigen Schicht mit weiteren 50 cm³ Benzol, Waschen der vereinigten Benzolextrakte mit 50 cm³ Wasser, Einengen auf 25 cm³ und Zugabe von 25 cm³ Petroläther zur Benzollösung gab beim Abkühlen rohe braune Kristalle. Die wäßrige Schicht von der Extraktion schied beim Stehen ein gelbbraunes Pulver aus. Diese beiden Produkte wurden vereinigt und zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei sie gelbbraune Kristalle von

5 - (2 - Pyridyl) -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 231 bis 232° unter Zersetzung ergaben. Die Acetonmutterlaugen von der Kristallisation lieferten weiteres Produkt.

11,2 g 5-(2-Pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden in 100 cm³ kalter konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5° gerührt. Eine Lösung von 5,04 g Kaliumnitrat in 30 cm³ konzentrierter Schwefelsäure wurde dann während eines Zeitraumes von einer Stunde langsam zugegeben. Nach dem Rühren während weiterer 1,5 Stunden bei 5° wurde das Nitrierungsgemisch in einem durch ein Eissalzbad gekühlten Gefäß auf Eis gegossen. Die entstehende klare gelbe Lösung wurde bei 5° gerührt, während 450 cm³ konzentriertes Ammoniumhydroxyd zugegeben wurden. Der End-pH-Wert betrug etwa 8,0. Filtration des Niederschlags lieferte eine rohe, schwachgelbe Festsubstanz, die aus etwa 1,1 1 Alkohol umkristallisiert wurde (etwas Wasser wurde zugegeben, um alles zu lösen) und 5 - (2 - Pyridyl) - 7 - nitro - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Kristalle lieferte, die nach weiterer Umkristallisation zuerst^aus Alkohol und dann aus Aceton bei 253,5 bis 254,5° unter Zersetzung schmolzen.

B e i s ρ i e 1 5

2,12 g Bromacetylbromid wurden in wasserfreiem Äther zu einem Gesamtvolumen von 12 cm³ gelöst. Portionen dieser Lösung wurden abwechselnd mit äquivalenten Mengen In-Natriumhydroxydlösung (insgesamt 10,5 cm³) zu 1,4 g 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridin gegeben, die in 50 cm³ Äther gerührt wurden. Das Gemisch wurde möglichst neutral gehalten. Das Endgemisch wurde getrennt und die Ätherschicht mehrere Male mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 40 cm³ 15%igem Ammoniak in Methanol behandelt und nach einer Stunde filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit Wasser und Äther digeriert. Etwas Festsubstanz blieb ungelöst. Die Lösungsmittel wurden

ίο getrennt und die wäßrige Schicht zwei weitere Male mit Äther gewaschen. Filtration des ungelösten Materials aus der wäßrigen Schicht ergab eine kleine Menge grünliche Festsubstanz, die nach Umkristallisation aus Aceton 5-(2-Pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Kristalle ergab, die bei 230 bis 231° unter Zersetzung schmolzen und gemäß den Angaben im Beispiel 4 in 5-(2-Pyridyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on übergeführt werden können.

B e i s ρ i e 1 6

1 g 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin und 0,75 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 100 cm³ Pyridin wurden 4,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. 55 cm³ Pyridin wurden dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden abdestilliert. Weitere 0,75 g Glycinestersalz und 75 cm³ Pyridin wurden zugegeben und weitere 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach 80 cm³ Pyridin während eines Zeitraumes von 2 Stunden langsam abdestilliert wurden. Die konzentrierte Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem dunklen flüssigen Rückstand verdampft, zu dem 25 cm³ Benzol und 25 cm³ Wasser gegeben wurden. Die Benzolschicht wurde abgezogen, mit 25 cm³ Wasser gewaschen, mit 25 bis 30 cm³ Petroläther verdünnt und gekühlt, worauf sie gelbbraune Kristalle lieferte, die nach Kristallisation aus Aceton (unter Zusatz von Entfärbungskohle) 5-(2-Pyridyl)-7-broml,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Kristalle ergaben, die bei 237 bis 238,5° unter Zersetzung schmolzen. Weitere Verarbeitung der Mutterlaugen lieferte weiteres Produkt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden;,2-(2-Aminobenzoyl)-pyridin und Essigsäureanhydrid wurden bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Aufarbeiten wurde 2-(2-Acetaminobenzoyl)-pyridin als hellgelbbraunes Pulver erhalten, das nach Kristallisation aus Methanol farblose Kristalle bildete, die bei 151 bis 153° schmolzen.

Brom in Essigsäure wurde langsam während eines Zeitraumes von 3 >5 Stunden zu einer gerührten Lösung von 2-(2-Acetaminobenzoyl)-pyridin in Essigsäure; gegeben. Die dunicle Lösung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt, über Nacht stehengelassen, 1 Stunde unter Durchleiten von Stickstoff gerührt und bei vermindertem Druck unter dem Abzug verdampft. Nach Aufarbeiten wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert (unter Zusatz von Entfärbungskohle). Man erhielt 2-(2-Acetamino-5-brombenzoyl)-pyridin als gelbe, bei 131,5 bis 133° schmelzende Kristalle.

2-(2-Acetamino-5-brombenzoyl)-pyn'din in 20%iger Salzsäure in Äthanol wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Alkohol wurde nach einer Stunde zugegeben, um das Gemisch flüssig zu halten. Das Gemisch stand über Nacht, wurde abgekühlt und filtriert, wobei es farbloses kristallines 2-(2-Amino-5-brom-

benzoyl)-pyridinhydrochlorid ergab. Digerieren dieses Hydrochlorids mit 0,5 1 heißem Wasser hydrolysierte dieses Produkt zur freien Base, 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin, das gelbe Kristalle bildete, die bei 98 bis 100° schmolzen.

Verdampfung der alkoholischen Mutterlauge, Digerieren des Rückstandes mit Wasser und Alkalischmachen der wäßrigen Digerierflüssigkeiten lieferten zusätzliche Mengen von 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin.

Beispiel 7

1,09 g Bromacetylbromid wurde in wasserfreiem Äther zu einem Gesamtvolumen von 30 cm³ gelöst, und 5,4 cm³ 1 n-Natriumhydroxyd wurden mit Wasser auf 6 cm³ Gesamtvolumen verdünnt. Äquivalente Mengen dieser Lösungen wurden abwechselnd zu 1 g 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin gegeben, die in 50 cm³ Äther gerührt wurden, und das Endgemisch mit Eis behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit 75 cm³ 20,3%igem Ammoniak in Methanol gemischt. Nach 2 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Äther und Wasser digeriert. Die Wasserschicht, die etwas ungelöste Festsubstanz enthielt, wurde abgezogen und filtriert, wobei sie eine gelbbraune Festsubstanz lieferte, die nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton gelbbraune Kristalle von 5-(2-Pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ergaben, die bei 238 bis 240° (Zersetzung) schmolzen. Verdampfen der Ätherschicht und Verarbeitung der verschiedenen Mutterlaugen lieferte weiteres Produkt.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 14,25 g 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin in 0,71 Eisessig wurden während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur 5,7 cm³ a-Brompropionylbromid zugegeben. Die anfänglich rote Lösung wurde sehr dunkel und, nachdem sie 3,5 Stunden lang gerührt worden war, wurde die klare dunkelbraune Lösung bei vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende braune öl wurde mit 0,5 1 flüssigem Ammoniak gemischt und das Gemisch über Nacht stehengelassen. Die nach dem Verdampfen des Ammoniaks zurückbleibende Festsubstanz wurde mit 0,5 1 Wasser digeriert. Abkühlen und Filtration lieferte ein rohes Produkt, das aus 300 cm³ Benzol umkristallisiert wurde, wobei es 3-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als cremefarbiges kristallines Pulver ergab, das bei weiterer Kristallisation aus Benzol und endlich aus Aceton bei 227,5 bis 229° unter 2Zersetzung schmolz.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 4,66 g 2-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)-pyridin in 150 crn? Eisessig wurden 1,8 cm³ Bromacetylbromid zugegeben. Das System wurde durch ein Trockenrohr mit wasserfreiem Calciumchlorid geschützt und die Lösung mehrere Stunden lang gerührt. Verdampfung bei vermindertem Druck hinterließ ein rotesn öl, das mit 225 cm³ flüssigem Ammoniak bei -70° gemischt wurde. Die gebildete Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, um das Ammoniak langsam verdampfen zu lassen. Der feste Rückstand wurde mit 100 cm³ Wasser gerührt, abgekühlt und filtriert, wobei sich ein grünes Pulver ergab. Das Produkt wurde aus 150 cm³ Alkohol umkristallisiert, wobei es 5-(2-Pyridyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 224,5 bis 225,5° unter Zersetzung ergab.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: Chlor, gelöst in Eisessig, wurde während eines Zeitraumes von 15 Minuten zu einer kalten, gerührten Lösung von 2-o-Aminobenzoylpyridin in Eisessig gegeben. Nach Rühren während 15 Minuten wurde die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und dann bei vermindertem Druck verdampft. Nach Aufarbeiten und Kristallisation aus Ligroin (Siedepunkt 90 bis 120°) wurde 2-(2-Amino-5-chlorbenzoyl)-pyridin als goldgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 98,5 bis 101° erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung von 2,5 g 5-(2-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd und 5 cm³ Phosphortrichlorid in 75 cm³ Chloroform wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, gerührt und durch Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 5-(2-Thienyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 208 bis 212° ergab. Weitere Kristallisation lieferte ein Produkt, das bei 212 bis 214° schmolz.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: 2-Ämino-5-chlorphenyl-2'-thienylketon und Hydroxylaminhydrochlorid in Äthanol wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhielt man rohes 2-Amino-5-chlorphenyl-2'-thienylketoxim. Weiteres Produkt wurde aus den Mutterlaugen isoliert. Wiederholte Kristallisation einer Probe aus Benzol lieferte ein Produkt vom konstanten Schmelzpunkt 142 bis 143,5°.

Chloracetylchlorid wurde zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorphenyl-2'-thienylketoxim in Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei 60 bis 70° gehalten. Nach Aufarbeiten wurde 2 - Chlormethyl - 4 - (2 - thienyl) - 6 - chlor - chinazolin-3-oxyd erhalten, das nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 159 bis 160° schmolz.

Eine Suspension von -2?ßhlonnethyl-4-(2-thienyl)-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in einem Gemisch von Äthanol, 1 n-Natriumhydroxyd und Aceton wurde V2 Stunde lang bei 35° und dann 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Ein kristallines Produkt wurde abfiltriert und das ÄthanolfiltraHrft Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei es einen Rückstand ergab, der aus Acetonitril kristallisiert wurde und . 5 - (2 - Thienyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on-4-oxyd ergab, das n-ach Kristallisation aus Acetonitril bei 252 bis 254° (Zersetzung) schmolz.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 4,9 g 2-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-pyridin in 150 ml Methylenchlorid wird 50 ml

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Wasser gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf 5° abgekühlt. Eine Lösung von 3,5 ml Bromacetylbromid in 10 ml Methylenchlorid wird langsam zugefügt und das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 10 g Natriumhydroxyd alkalisch gehalten. Nach einer Stunde wird die Methylenchloridlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert und dann abfiltriert, Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Hexan erneut kristallisiert. Man erhält 2-(2-Bromacetamido-5-nitrobenzoyl)-pyridin, das bei 142 bis 143° schmilzt. Weitere Umkristallisation ändert den Schmelzpunkt nicht.

Eine Lösung von 8,0 g 2-(2-Bromacetamido-5-nitrobenzoyl)-pyridin in 1 1 Methanol, der 200 g Ammoniak enthält, wird über Nacht bei Zimmertemperatur belassen. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Wasser und Äther geschüttelt. Die feste Masse, die sich an der Grenzfläche abscheidet, wird abfiltriert. Man erhält rohes 5-(2-Pyridyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das bei 248 bis 250^c schmilzt. Umkristallisation aus Aceton liefert reines Produkt, das bei 253 bis 255° schmilzt.

Beispiel 12

Eine Lösung von 15 g 5-(2-Pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 200 ml warmem Dioxan wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann unter Atmosphärendruck in Gegenwart von ungefähr 20 g Raney-Nickel hydriert. Nach 2 Stunden ist 1 Mol Wasserstoff absorbiert, und die Wasserstoffaufnahme hört beinahe vollständig auf. Das ausgefallene Hydrierungsprodukt wird durch Erwärmen gelöst und das Raney-Nickel abfiltriert. Man erhält 5 - (2 - Pyridyl) - 7 - brom -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 237 bis 238,5° (Zersetzung) schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin wird entsprechend den Angaben in J. Org. Chem., 26, 1111, 4936 (1961) zuerst in das Oxim vom Schmelzpunkt 163 bis 166° und mittels Chloracetylchlorid in das 2 - Chlormethyl - 4 - (2 - pyridyl) - 6 - bromchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 206° (Zersetzung) übergeführt.

1,0 g (2,8 mMol) 2-Chlormethyl-4-(2-pyridyl)-6-bromchinazolin-3-oxyd wird in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 Stunden werden der erhaltenen Reaktionsmischung 2,8 ml 2n-Natronlauge zugefügt. Sodann setzt man 100 ml Wasser zu und neutralisiert mit Essigsäure. Das neutralisierte Reaktionsgemisch läßt man kristallisieren. Nach Kühlen, Abfiltrieren und Trock- nen über Phosphorpentoxyd erhält man 5-(2-Pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- 4-oxyd vom Schmelzpunkt 251 bis 252° (Zersetzung).

Beispiel 13

10,5 g (0,05 Mol) Phosphorpentachlorid werden einer auf — 20° gekühlten Suspension von 10,5 g (0,05 Mol) Carbobenzoxyglycin in 75 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Mischung wird bei —5 bis 0° während 20 Minuten gerührt. Eine Lösung von 11,1 g (0,04 Mol) 2-(2-Amino-5-brom-benzoyl)-pyridin in 50 ml Methylenchlorid und sodann 200 ml 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung werden unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während dieser Zugabe läßt man die Temperatur der Suspension auf 20° ansteigen. Nachdem während weiteren 15 Minuten gerührt wurde, wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol und liefert 2-[5-Brom-2 - (2 - benzyloxycarbonylamino - acetamino)] - benzoylpyridin vom Schmelzpunkt 147 bis 150°.

5 ml Essigsäure, enthaltend 30% Bromwasserstoff, werden einer Lösung von 2 g 2-[5-Brom-2-(2-benzyloxycarbonylamino - acetamino)] - benzoyl - pyridin in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt Die Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 50 ml Wasser und 100 ml Äther gegossen. Die Wasserschicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und fünfmal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird während 15 Minuten in einer· Mischung von 20 ml Äthanol und 2 ml Essigsäure gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und abgetrennt, wobei man 5-(2-Pyridyl)-7 - brom -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on vom Schmelzpunkt 245 bis 250° erhält.

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   1. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

   H O

   N-C

   C = N
   R,

   CH-R₁ (I)

   in der R₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R₂ den Pyridyl-(2)- oder Thienyl-(2)-rest und R₃ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, und deren Salze.
2. 2.5-(2-Pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel

   NH,

   (Π)

   in der R₃' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, entweder

   a) mit einem α-Aminosäureester der allgemeinen Formel

   H₂N-CH-COOR' (III)

   in der R' einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,

   IO

   oder ein Salz davon in Gegenwart eines Lösungsmittels erhitzt oder

   b) mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel

   Hai — CO — CH — Hal (IV)

   20

   in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,

   in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Halogenacylaminoketon mit Ammoniak behandelt und das so erhaltene Aminoacylaminoketon durch Stehenlassen und/oder durch Wärmeeinwirkung cyclisiert oder

   c) mit Carbobenzoxyglycin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserbin-

   denden Mittels umsetzt, das so erhaltene Carbobenzoxy - aminoacyl - aminoketon mit einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure hydrolysiert und das erhaltene Aminoacylaminoketon durch Stehenlassen und/oder durch Wärmeeinwirkung cyclisiert, oder daß man

   d) ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel

   H O

   N-C

   CH-R₁ (V)

   in der R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

   mit einem Phosphorhalogenid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel behandelt, daß man ein erhaltenes, im Benzolring unsubstituiertes Produkt mit Nitriersäure zur Reaktion bringt und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.