DE1812252C2 - Benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE1812252C2
DE1812252C2 DE1812252A DE1812252A DE1812252C2 DE 1812252 C2 DE1812252 C2 DE 1812252C2 DE 1812252 A DE1812252 A DE 1812252A DE 1812252 A DE1812252 A DE 1812252A DE 1812252 C2 DE1812252 C2 DE 1812252C2
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und κι Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate entsprechen der allgemeinen Forme! 1
(I)
worin
R1
R ι und R4.
Ν — / CO CO \ CH,
V I
T \ Q
/
(111)
worin Ri, R, und R=, die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Q ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Diphenylphosphorylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
H1N-CH-CH-OH
I I
R3 R4
(IV)
worin Rt und R4 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, /ur Reaktion bringt, und ein bei Temperaiuren unterhalb 50'C gebildetes Zwischenprodukt der ailgemeinen Formel Il
ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe,
ein Wasserstoffacorn o^er eine Methylgruppe,
die gleich oder verschiedet ■»ein können, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß. wenn einer der Reste Ri und R4 die Älhylgruppe darstellt, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet,
und daß, wenn einer der Reste R^ und R4 die Methylgruppe bedeutet, der andere ein Wassersloffatom darstellt, und
ein Wasserstoffatom oder ein fluor- oder C'hloralom bedeutet.
Die neuen 5-Phenyl-2,3,4,5 tetrahydro 111-1.4 benzo diazepin-2-on Derivate der allgemeinen Formel I haben hohe psychosediitive Wirksamkeiten. Sie wirken insbe sondere als Beruhigungsmitlei und üben antidepressive Wirksamkeiten auf das Zentralnervensystem aus und erzeugen Beruhigung und Relaxation. Zusätzlich zu diesen günstigen psycholeptischen Eigenschaften haben die Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I eine außerordentlich niedrige Toxizität gegenüber dem Menschen und eine geringe Tendenz, Nebenwirkungen hervorzurufen. So sind die erfindungsgemäßen Benzodiazepinverbindungen nützlich als ein unschädliches und mild wirkendes Beruhigungsmittel zur Entlastung bei verschiedenen psychoneurotischcn Depressiöneni
Es ist datier1 ein Merkmal der Erfindung, eine neue Klasse von Benzodiazcpinderivatcn I bereitzustellen, weiche wertvolle und sanftwirkende beruhigende Medikamente darstellen.
Erfindungsgemäß werden weiterhin die ßen'zocliazepinvefbindungen der aÜgöiftdinen Formel I hergestellt
worin R, bis R,die vorstehenden Bedeutungen besitzen, gewünschienfalls abirennt und durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb 50°Ccyclisiert,
oder ein Alkali- oder Erdalk.tlimelallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel V
N-CO
(V)
60
worin Ri, Riv R-t und R5 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Methylhalogcnid oder Dimethylsulfat zur Reaktion bringt.
Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel I aus der Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel IH kann die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels als Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden.
Repräsentative Beispiele solcher inerter organischer Lösungsmitlf·! sind ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; ein niederes Dialkylketon, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylkeion; ein cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan; ein aliphatischer Carbonsäreester, wie Äthylacetat oder Acetoniiril; ein niederes Dialkylfurmamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid. Besonders bevorzugt sind Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden l)u das Aminderivat der allgemeinen Formel IV als säurebindenr'es Mutel /u wirken vermag, erübrigt es sich, zusätzlich ein besonderes säurebindendes Mittel in das Reaktionssystem einzubringen. Wenn ein Aminderivat verwendet wird, welches sowohl als Reagens wie auch als säurebindendes Mittel dient, ist es zweckmäßig, dieses Aminderivart in einer überschüssigen Menge von einem Äquivalent oder mehr zu verwenden. Als andere säurebindende Mittel kommen organische und anorga nische Basen in Betracht, beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin. Triäthylamin, Tributylamin. N-M-. thylmorpholin, N-Methylpiperidin. N.N-Dimethylpipera/in oder Dimethylanilin; ungesättigte heterocyclische Basen, wie Pyridin, Picolin oder Chinolin. als anorganisehe Basen beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen, wie Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid. Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid: Alkalimetallcarbonate oder bicarbonate, wie Natriumbicarbonat. Kalii'Ticarbonat. Natnumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat; Alkalimetallsalze einer schwachen Carbonsäure, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat. Die AIkalimetaIIsal/e einer schwachen Carbonsäure sind in dem erfindungsgemäßen Verlahrcn bevorzugt anwendbar.
Die R?aktionMempcratur isl in lern erfindungsgema Ben Verfahren nicht kritisch, es wurde aber gefunden, daß ein Erwärmen die erfindungsgemäßc Reaktion günstig beeinflußt. Fs ist zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur vor etwa 50 C oder hoher aus/ufuhren. meist bei einer Rückflußtcmperatur des verwende ten Rcaktionslrisungsniittcls. Die Ktakiionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch, sie kann beispielsweise mehrere Minuten bis bO Stunden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffer heil des Ausgangsniatenals und des verwendeten Reaklionslosungsmittcls. der angewcndc lcn Reaktinnsternpcratiir und weiteren Faktoren betragen.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der allgemeinen formel I aus dem Reaktions gc-misch leicht durch übliche Methoden gewonnen werden. Beispielsweise kann das Rcakliortsprodukt gewonnen werden durch Entfernen des Reäktiönslö* stingsmittcls durch Destillation, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel, wie Dichlorlnc'hali, Waschen und Trocknen des Extraktes mit anschließender Entfernung des Extraktionstösungsmittets, il/id das so erhaltene rohe Produkt kann, falls es erforderlich ist, durch übliche Methudep gereinigt werden, wie Umkristallisation oder Chromatographie.
Bei der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich gezeigt, daß die Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel I aus der Ausgangs-Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel III über das Zwischenprodukt einer Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel II gebildet wird, sowie, daß die
κι Benzodiazepinverbindung der aJlgemeinen Formel I und das Zwischenprodukt der Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel II zu gewissen Anteilen in situ gebildet werden, nämlich in Abhängigkeit von der angewendeten Reaktionstemperatur und -dauer.
υ Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher auch ohne Isolierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel Il befriedigend ausgeführt werden. Alternativ kann, besonders wenn ein Gemisch eines größeren Teiles des Zwischenproduktes (I!) mit einem kleineren
in Teil der ßen/odiazepinverbindunp <l) in situ bei einer verhältnismäßig niedrigen Tempeiüiur. unterhalb etwa 50 C. gebildet wurde, das Verfahren dann stufenweise ausgeführt werden durch Isolierung des Zwischenproduktes (II) aus dem Reaktionsgemisch durch \nwen-
:~j dung eines üblichen Verfahrens, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, und anschließen de Umwandlung des Zwischenproduktes Il in die erfindungsgemäße Benzodiazepinverbindung I.
Bei der oben erwähnten alternativen Ausführung^·
S" form der Frfindung besteht die erste Stufe aus der Reaktion der Ausgangs-Benzophenonverbindung III mit der Aminverbindung IV bei einer Temperatur unterhalb etwa 50 C. um das Zwischenprodukt der Bcn/ophenonverbindung Il oder ein Gemisch des
t'i genannten Zwischenproduktes II mit der Benzodia/e pinverbindung I zu bilden und. falls erforderlich, mit anschließender Trennung des Zwischenproduktes Il von der Ben/odiazepinverbindung I. Die Reaktion in dieser Stufe kann bevorzugt in Gegenwart eines säurcbmden
4" den Mittels und in einem inerten organischen Lösungs mittel durchgeführt werden. Die Reaktion in dieser Stufe wird /weckmäßig bei einer verhältnismäßig niederen Temperatur, etwa unterhalb 50 C. durchge führt, und zwar vorteilhaft während cner kurzen
r. Rcaktionsdauer. um eine bessere Ausbeute des Zwischenproduktes der Benzophenonverbindung Il zu erhalten Die Reaktion laßt sich in einem zeitlichen Bereich von etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden ausfuhren
ι» Die zweite Stufe besteht in der Umwandlung des /wischenprodukjs der Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel Il in die Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel I durch Dehydrieren und R'-.g'L'hluß Die Reaktion in dieser letzten Stufe wird
'■' durchgeführt, indem man das aus der ersten Stufe isolierte /wisth Mprodukl Il der thermischen Behandlung unterwirft (Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb etwa 50 C etwa auf eine Rückflußtemperalur des verwendeten Lösungsmittels, und Stehenlassen bi'i
M| einer Umgebungstemperatur, wie Raumtemperatur), vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure. Die Reaktion in dieser Styfe kann durchgeführt werden in Gegenwart odsr Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels. Als in dieser
t>5 Stufe verwendbare inerte organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die bei der direkten Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aufgeführt wurden. Repräsentative Beispiele der Säuren,
welche in dieser Stufe als Katalysator verwendet werden können, umfassen Mincralsäurcn, wie Salzsäure, ßromwasscrsloffsätirc, Schwefelsäure und Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure und Weinsäure; und Lewis-Säuren, wie Borlrifluorid, jedoch ist Essigsäure bevorzugt anwendbar. Die Rcaktionsdauef lieg! (Ibliclierweise im Bereich von etwa 5 bis 30 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodwkl, die Benzocliazcpinverbindung (I), aus dem Rcaklionsgcmisch gewonnen werden durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und anschließende Umkrislallisalion des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Wenn eine Benzodiazcpinverbindung der allgemeinen Formel I erhalten wurde, worin der Subslilucnt R2 Wasserstoff bedeutet, .
(V)
kann eine solche Benzodiazcpinverbindung V in die Benzodiazepinvcrbindung der allgemeinen Formel I1 i~i worin Rj die Methylgruppc darstellt, über das entsprechende Alkali- oder Erdalkalimctallsalz und dessen Umsetzung mit Methylhalogenid oder Dimethylsulfat umgewandelt werden.
Die Reaktion kann bevorzugt durchgeführt werden durch Mischen eines Alkali- oder Erdalkalimelallsalzcs,
Benzodiazepinvcrbindung (V) mit einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Als Reaktionslösungsmittel kann als inertes organisches Lösungsmittel ein niederes Alkanol, wie Methanol. Äthanol. Propanol, Isopropanol oder Butanol; ein niederes Dialkylkcton. wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon: ein cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan:ttn halogenierler Kohlenwasserstoff, wie Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan. ein aliphatischer Carbonsäureester, wie Äthylacetat: Acetonitril: ein niederes Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid. verwendet werden. Dimethylformamid ist davon bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch v/ird die Reaktion bevorzugt bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur durchgeführt. Jedoch können auch niedrige Temperaturen mit Erfolg angewendet werden, Die Reaktionsdauer kann im allgemeinen im Bereich von etwa 4 bis etwa 20 Stunden liegen.
Alternativ kann die obige Umwandlung bewirkt werden durch Reaktion der Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel V mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium. Kalium, lithium oder Calcium, oder mit einer basischen Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung. wie einem Hydrid, beispielsweise Nalriumhydrid, Lithiumhydrid oder Calciumhydrid, einem Hydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einem Alkoholat, wie Nalriummelhylat, Natriumälhylal oder Kaliunitcrt.-butylal, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, um das entsprechende Salz der Benzodiazepinverbindung (V) in situ zu bilden durch Reaktion des Salzes (ohne dessen Isolierung) mil dem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat.
Nach Beendigung der Reaktion kann die Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernen des Lösungsmittels. Auflösen des Rückstands in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Waschen. Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Als Beruhigungsmittel für die Behandlung psychoneurotischer Störungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Horm eines pharmazeutisehen Präparates, welches aus der Benzodiazepinvcrbindung I und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger besteht, verabreicht. Das pharmazeutische Präparat kann für orale Verabreichung (Tabletten, Kapseln, Pulver, orale Suspensionen und Sirupe) oder für die parenterale Verabreichung (injizierbare Lösungen und Suspensionen) geeignet sein. Geeignete pharmazeutische Träger, Bindemittel oder Füllstoffe sind Wasser, Stärke. Gelatine. Lactose. Talkum, cclluloseartige Stoffe. Magncsiumstearat, pflanzliche Öle, Pflanzengummi und andere bekannte Materialien. Die pharmazeutischen Präparate können, falls gewünscht, verschiedene Arten und Typen von Hilfsstoffen enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel. Emulgierungsmittel, Puffer oder Salze für die Einstellung des osmotischen Drucks, und sie können auch in üblicher Weise sterilisiert sein.
Der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Benzodiazcpinderivate geht aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor.
Versuchsbericht
Testverfahren und Materialien
Als Testtiere wurden vier oder mehr Gruppen von 4ί männlichen Mäusen des ddY-Stamms mit einem Gewicht von 20 bis 25 g verwendet. Jede Gruppe bestand aus 10Tieren.
1. Anti-Bemegrid-Test
Den Testtieren wurden oral die weiter unten angegebenen Testverbindungen verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde den Testtieren Bemegrid (Freiname für 4-Äthyl-4-methylpiperidin-2,6-dion) durch subkutane Injektion in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Dann wurden 30 Minuten lang Beobachtungen gemacht, um die Dosis zu bestimmen, mit der 50% der Mäuse, welche durch Bemegrid induzierte klonische Zuckungen zeigten, geschützt werden. Hierauf wurde der EDw-Wert errechnet.
2. Anti-Pentetrazol-Test
Gemäß den Angaben von Everett und Richard in »The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«. Bd. 81 (1944) S. 402 wurde an Testtiere oral die weiter unten angegebene Testverbindung verabreicht 1 Stunde nach der Verabreichung wurde Pentetrazol (Pentamethylentetrazcl) an die Testtiere
durch subkutane Injektion in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Dann wurden während 30 Minuten Beobachtungen gemacht, um die Dosis zu bestimmen, welche 50% der Mäuse, die durch das Pentetrazol verursachte chronische Zuckungen zeigten, zu bestimmen. Der ED™-Wert wurde errechnet.
3. Anti- Kampf verhaltens-Tesl
Gemäß den Angaben von Tedeschi et al. in »The journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, IkI. 125 (1959), S. 28. wurde ein Paar Mäuse an der Fußsohle durch einen elektrischen Strom (60 V, I mAinp.. 3cps) durch ein Gitter stimuliert. Den Testtieren wurde oral die weiter unten angegebene Testverbindung verabreicht. I Stunde nach der Verabreichung wurden die Tiere 1 Minute elektrisch »timulicrt, um diejenige Dosis zu bestimmen, bei der 50% der Mäuse kein Kampivcrmmi-ii mehr i
Hierauf wurde der EDw Wert errechnet.
4. Drehslab-Test
An die Testtiere wurde oral die weiter unten Hiigegebene Testverbindung verabreicht, und I Stunde nach der Verabreichung wurden sie auf einen Stab mit 1 cm Durchmesser gesetzt, der sich mit 10 UpM drehte, ■in die Dosis zu bestimmen, bei der 50% der Testtiere innerhalb einer Minute vom Stab herunterglitten. Dann wurde der EDw- Wert errechnet.
5. Schrägebenen- Fest
An die Testtiere wurde oral die weiter unten •!!gegebene Testverbindung verabreicht, und I Stunde •ach der Verabreichung wurden sie auf eine Platte gesetzt, die aus einem Acrylharz bestand, eine rauhe Oberfläche aufwies und eine Neigung von 35° hatte. Cs wurde die Dosis bestimmt, bei der 50% der Testtiere »on der Ebene herunterglitten. Dann wurde der EDv)· Wert errechnet.
IO
6. Test der akutenToxizität
An die Testtiere wurde oral die weiter unten angegebene Testverbindung verabreicht, und nach der Verabreichung wurden Beobachtungen während einer Woche gemacht, um die Dosis zu bestimmen, bei der 50% dcrTcstliere in diesem Zeitraum starben.
In den obigen Versuchen wurden die EDw- und LDw-Werte gemäß dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon errechnet [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Bd. 96 (1949), S. ·)9].
Die Resultate tier obigen Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Aus diesen pharinakologischen Wirkungen ist /ti ersehen, diiU die erfindungsgemäßen Verbindungen ein psychotherapeutisches Behandlungsmittel darstellen, das einen großen .Sicherheitsbereich aufweist und verhältnismäßig wenig Muskelentspannung und l.aufbc hindcrung mit sich bringt.
[Hei den iiuigeii Vci mii i'icii liicücn tier Afiir iiciitc-
grid- (!-'rcinamc für4-Äiliyl 4methylpiperidin-2,6-dion). Anti Pentetra/ol- und Anii-Kampfverhalteiis-Test der Bestimmung des sedativen Effekts, während der Drehstab- und Schrägebenen Fest den Inhibicriingscifekt der Motorik Koordination und den muskelrelaxie rcnden Effekt bestimmen: dabei sind besonders solche Arzneimittel von Vorteil, die möglichst frei von den beiden letztgenannten Nebenwirkungen sind, aber eine starke Tranquilli/er-Aklivität besitzen. Der genannte Sichcrficitsbereieh ist nun der Quotient aus der Stärke der unerwünschten Wirkung (Nebenwirkung) und der Stärke der angestrebten Wirkung (HaUpleffekt) und stellt ein Maß dafür dar. inwieweit ein Wirkstoff ohne unerwünschte Nebenwirkungen eingesetzt werden kann. Im vorliegenden I all wird er definiert:
Sicherheilshereich
I· I)-I, Sclirägebenen- lest
FI),ι, Anti-Bemegrid-Test
ίο |e größer der Sicherheiisbereich ist, um so besser und gezielter kann die gewünschte tranquillizer-Wirkung erreicht werden.]
Tabelle
Pharmakologische Wirkung von Benzodiazepindcrivaten
R, O ρ Ή d Ij ö 5 Ö a» ^ Ü C —
1 • H it o -ti
ffS		 I| -H < =» O
N-C H ,-3 S fT·2 — Q ~i ^
R« IT % < E-E
~- υ 		90 Ii ι— ε
Ov ? CH3 H S'e
UJ ai 		5.3 |f — iO •J ~ <S
«I C-N CH3 0A 5,2 «I SOfl 34,8 5200
H << 4,9 <-i -se Q 28,5 16,8 3600
v=/N R' H 2,3 6,2 22,0 72,0 42,5 21,3 1700
R, R= -R, H 1,7 3,1 6,8 20,5 9-1.O 20,2 >1000
Cl H H 2,Ό 10,0 38,5 24,6 15 J 2200
Br H H 4,5 ^5.0 53,0
CI H H 1,6 JJ 23,0
Cl CK3 H
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Cl Il CII, Il Cl 0.2 0.4 6.0 20.7 I 2,0 90.0 > 1000
Cl cn, cn, II ι· 0.1 Γ.9 5,6 10.5 41.0 Γ18.0 2450
Kr .Tech, η ι· 0.1 0,27 2.8 I 1.0 I 1.2 120,0 > 1000
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ι· 0,22 7.0 7,1 20,0 40,0 68,2 > ΙΌΟΟ
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Il 2,7 3,35 44,0 14,8 950
Cl 0,5 CM, O 2.1 7,0 20,0 930
ί /'
N-C 		2.6
/ ·\
S 25.5
2,8
Die Erfindung wird durch die folgenden Bcispiclc erläutert-
Oie Beispiele 1 bis 11 erläutern die Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus der Benzophenonverbindung(lil).
Die Beispiele Ί2 bis 17 cfläüLern die riersiellüng des Zwischenproduktes der BenzophenonverbinduKg (Π)
aus der Benzophenonverbmdung(III).
Die Beispiele 18 bis 21 erläutern die Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus dem Zu-ischenprodukt der Benzophenonverbiiidtmg(tt)-
Oie Beispiele 22 bis 24 eriäntem die Flerstellung der BciKcodnizepIriveründung {1} aas der nenzodiazepinverbindung (Y).
13 14
Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichen:
\ I
(V)
Beispiel I
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-23.4,5-tetrahydro-IH-1.4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3J5 g i-Chlor^-bromacctylamino-benzophenon in 80 ml Dioxan wurden 0.6 g 2-Aminoäthanol und 0,85 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichiormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde sus Äthanol umkristallisiert und ergab Ii) g des gewünschten Produktes, welches bei 175 bis « 1761C schmilzt.
Beispiel 2
7-Chlor-5-phenyl-
5'-mcthyltetrahvdrooxazoio-[5.4-b]-2-3.4.5-ietrahydro-iH-i.4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 12.0 g 5-Chlor-2-chloracetylamino-benzophenon und 3,2 g Isopropanoiamin in 100 ml Äihanoi wurden 3 j g Natriumacrtal hinzugefügt- Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise behandelt wie im obigen Beispiel 1. wobei man 10.6 g
des gewünschten Produktes erhielt, das bei 186 bis 188.5° C schmilzt
Beispiele 3
7-ChIor-J-(2-chlorphenyI)-
tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2^3,4,5-tetrahydro-
lH-l,4-benzodiapezin-2-on
Zu einer Lösung von 5,8 g D-Chlor^-bromacetylami-ί,ο-o-chlorbenzophenon in 120 ml Äthanol wurden 0,95 g Äthanolamin und 1,3 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,25 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 202 bis 204°C unter Zersetzung schmilzt.
B c ι s ρ ι e I 4
io
15
>o
methylletrahydrooxa/oIo-[5.4-b]-2.3.4,5-tetrahydro-lH-i/i-bcn/odia/epin^-on
Zu einer Losung von 3.6 g 5-Nitro-2 bromacetylamino-ben/(iphenon in 80 ml Äthanol wurden 0.8 g Isopropanolamin und 0,9 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Ri1CkHuIi erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,9 g des gewünschten Produktes erhielt, welches bei 209° C schmilzt.
B e 1 s ρ i e I 5
7-Chlor-5-(2-chlorphenyI)-
5'-methyltetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-
2.3.4.5-letrahydro- IH-) .4-bcnzodiazepin -2-on
Zu einer Lösung von 3.9 g 5-ChIor-2-bromacetyIaminoo-chlorbenzophenon in 100 ml Äthanol wurden 0,8 g Isopropanolamin und LOg Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stuncien unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel I behandelt, wobei man 2.08 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 190 bis I92"C unter Zersetzung schmilzt.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren wie oben wurden die folgenden Bcn/odia/epinderivate hergestellt:
7-Chlor5-(2fluorphcnyl) tetrahydro-
oxa/ol()-[5.4-b] 2.3.4.5-tetrahydro 1 H-
1.4-bcnzodiazepin-2-on
(Schmp. 181 bis 183 C):
7-Chlor-5-(2-fluorphcnyl)-5'methyItetra-
hydrooxa/olo-[5.4-b] 2,3.4.5-tetrahydro-
I H-1,4-bcnzodiazepin-2-on
(Schmp. 197 bis 199' (unter Zersetzung):
Z'Brom-S-phcnyl-S'-mcthyllelrahydro-
oxazolo-i5.4-b]-2.3.4,5-tctrahydrO-lH-
I ^benzodiazepin^-on
(Schm. 181 bis 183"C);
7-Brom-5-phenyl-tclrahydrooxazolo-[5.4-b]' 6'*
2,3,4,5-letrahydro-
I H-l,4-benzodia/eptn-2-on
(Schmp. 189.5 bis 191.5'C):
7-Nitro-5-phenyl-tetrahydro-
oxazo|o-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 218 bis 22 Γ C);
7-Brom-5-(2-chIorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-23,4.5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 205 bis 207° C unter Zersetzung); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-l,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 196 bis 198° C unter Zersetzung);
t-Chlor-S-phenyl^'-methyltetrahydrooxazolo[5.4-b]-2r3,4p-tetrahydro-1H- l,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 126 bis 1273C):
7-BΓom-5-phenyl-4'-methyItetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 126 bis 127 C);
7-N'iiiu-j-pneiiyi-4-nitthyitcirailydrüoxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5-ietrahydro-1H- 1.4-benzodiazepin-2-or
(Schmp. 182 bis 183 C)
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-4'-methyI-tetrahydrooxazolo-[5.4 b]-2J.4.5-
tetrahydro-lH-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 172 bis 175°C);
/Brom-5-(2-chIorphenyl)-4'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2^,4,5- tetrahydro- IH-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 182 bis 184°C):
7-ChIor-5-phenyl-4'äthyltetrahydrooxazolo-[5.4-bJ-2J,4.5-tetrahydro- )H-l,4-benzodiazepin-2-cm
(Schmp. 154 bis 156° C):
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) 4'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4b]-2J,4.5-tetra- hydro-lH-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 165 bis 167° C);
7-Chlor-1-methyl-5-(2-chlor|:ihenyI)-4'-methyltetrahydroo\azolo-[5.4-b]-2,3,4^- tetrahydro-1H-1.4-ben/odiazepin-2-on (Schmp. 177.5 bis 179 C)
Beispiel 6
7-Chlor-5-phenyl-tetrdhydrooxazolo-[5.4-b]-2,3.4.5-tetrahydro-1H-1.4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 3.5 g 5-Chlor-2-bromacetylnmino-ben/ophenon in 80 ml Dioxan wurden 0,6 g 2-Aminoälhanol und 0.85 g Natnumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 100 Stunden bei Raumiemperalurgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 175 bis 176sCschmilzl.
Beispiel 7
7-Chlof-5*phenyl-5'-me(hyltetrahydro-
oxazolo-[5.4'b]-2,3.4,5· telrahydro-1H-1 ^-benzodiazepin^-on
Zu einer Lösung von 12.0 g S-Chlor^-chioracetylaminö-benzophenon und 3.2 g Isopropanolamin in lOOinl
130 239/10
Äthanol wurden 3,3 g Natriumacetat hinzugefügt Das erhaltene Gemisch wurde 140 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186 bis 188,5° C schmilzt.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren wie oben wurden die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:
/-Nitro-S-phenyl-S'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2J,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp.209°C);
7-Chlor-5-(2-ehIorphenyI)-5'-methyItetrahydrooxazolo-[5.4 b]-2,3,4.5-tetrahydrolH-1.4-benzodia/epin-2-on
(Schmn 19(1 bis 192 C" unter Zersetzung): 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetr.ihydrooxa/oIo-[5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro-lH-1.4-benzodiazepin 2-on
(Schmp. 202 bis 204° C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxaioio-[5.4-b]-2J.4,5-tetrahydro-lH-1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 181 bis 183° C);
7-ChIor-5-(2nuorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4b]-2.3.4.5-tetrahydro-1 H-l,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 197 bis 199° C unter Zersetzung); 7-Brom -S-phenyl-S'-methyltetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-2.3,4.5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 181 bis 1831C);
'/■Brom-S-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2J.4.5-lH-1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 189,5 bis 191.5 'C);
7-NitΓO■5-pheπyl-tetrahydΓO-oxazolo-[5.4-b]-2 .3.4.5- tetrahydro-1 ΜΙ. 4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 218 bis 221"C);
7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro-lH-1,4 benzodiazepin-2-on
(Schmp. 205 bis 2071C unter Zersetzung); und
7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4b]-2.3,4,5-tetrahydrolH-1,4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 196 bis 198°C unter Zersetzung).
Beispiel 8
7-Chlor-5-pheny I-tetrahydro-
oxazolo-[5.4-b]-2,3.4.5-tetrahydro-
IH-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von j,5 g S-Chlor^-tosyloxyacetyU aminobchzopheiiort in 80 ml Äthanol wurden 0,6 g Äthanolamin und 0,8 g Natriumacetal hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 175 bis 176,5" C schmelzen.
Beispiel 9
7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 7,9 g 5-ChIor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon in 120 ml Methanol wurden 1,5 g Isopropanolamin und 1,65 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 8 behandelt, wobei man 3,7 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 186 bis 188°C schmelzen.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren wie oben wurden die entsprechenden Benzophenone und Amine hergestellt.
7 Nitro-5-phenvl-5' methyltetra'iydrooxazi)lo-[5.4-b]· 2,3.4.5 tetrahydro-1H-1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 208 bis 209 C);
7Nitro-5-phenyI-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2J.4.5-tetrahydro-lH-l,4-benzo- diazepin-2-on
(Schmp. 217 bis 221 C unter Zersetzung);
^-Brom-S-phenyl^'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5 tetrahydro-1H-1.4-benzodia/epin-2-on
(Schmp. 180 bis 182 C);
7-Brom-5-pheny!-tetrahydro-
oxa/ol()-[5.4b]-2.3.4,5-
tetrahydro-1H- l,4-ben/odiazepin-2-on (Schmp. 189 bis 19 Γ C);
7 Chlor-1-methyl-5 phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b] 2,3,4,5 tetrahydro-1 H-l,4-benzodia/epin-2-on
(Schmp. 181 bis 183 C);
7-Chlor I -methyl-5-(2 chlorpher.yl)-tetrahydrooxa/i)lt)[5.4-b]· 2.3.4.5-tetrahydro-1 H-1,4 ben/odiii/epin 2-on
(Schmp. 155 bis 158 C);
7-C'hlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-niethyltetrahydrooxa/olo [5.4 b] '.'.. 3.4,5-tetrahydrolH-l,4-ben/odiazepin 2-on
(Schmp. 190 bis 192"C unter Zersetzung); 7-ChIor-5-(2-chlorphenyl)-letrahydrooxazolo-[5.-»-b] 2,3.4,5-tetrahydro-1H-t,4-benzodia/epin-2 on
(Schmp. 201 bis 204"C unter Zersetzung); 7 Chlor-5-(2 fluorphenyl)-5'methyltctrahydrooxazolo [5.4 b]·2.3,4,5-(etrahydro-IH-1.4-ben/odia/epin 2-on
(Schmp. 197 bis 199°C unter Zersetzung); 7 Chlor 5(2 tluorphenylj-tetrahydroüxazolo-[5.4-b]-2,J,4,54elrahydro-1H-
l,4-benzodiazepin'2-on
(Schmp. 181 bis 183"C);
7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tctrahydro* oxazolo-t5.4-b]-2(3,4,5-tetrahydro'lH-l,4-benzödi«izepin-2-on
(Schmp. 204,5 bis 207"C unter Zersetzung);
7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetra-
hydrooxazoIo-[5.4-b]-2r3,4,5-tetrahydro-
IH-I ^-benzodiazepin^-on
(Schmp. 196 bis 1980C unter Zersetzung).
Beispiel 13 Beispiel 10
7-Chlor-1 -methyl-5-phenyl-tetrahydro-
oxazoIo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 4 g S-Chlor^-bromacetylmethyl-aminobenzophenon in 60 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 g Äthanolamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Äther gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der viskost Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der äthanolischen Lösung wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt, und dann wurde das erhaltene Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß er^'izt. Das .' Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 2,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 181 bis l83°Cschmilzt. ι
5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methylathylamino)-aeetylaminobenzophenon
-, Ein Gemisch von 6,0 g S-Chlor^-chloracetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,5 g Natriumacetat und 120 ml Äthanol wurde 14 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie
in im obigen Beispiel 12 behandelt, mit der Ausnahme, daß die Umkristallisation aus Äther erfolgte, wobei man 6,2 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 92 bis 94°C schmilzt.
Ii Beis ρ iel 14
5-Nitro-2-(2-hydroxy-2-n-propyIamino)-acetylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 7,3 g 5-Nitro-2-bromacetyIaminojii bcnzophenon, 1.6 g Isopropanolamin, 2.4 gTriäthylamin und 80 ml Dioxan wurde 5 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 12 behandelt, mit der Ausnahme, daß die Umkristallisation aus Äther erfolgte, wobei man 6.2 g des gewünschte Produktes erhielt, das bei 106 bis 108.5° C schmilzt.
Beispiel 11
/Brom-l-melnyl-i-phenyl-tetranydrooxazolo-[5.4-b]-lH-1.4-bcnzodi.->.zepir-2-on
Zu einer Lösung von etwa ij g 5-C'hIor-2bromacelylmethylaminobenzophenon in 40 ml Dichlormethan wurden etwa 13 g Äthanolamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion \.\ urdc das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Rückwand abdestillicrt. Der in 100 ml Äthanol gelöste viskose Rückstand wurde zusammen mit mehreren Tropfen Essigsäure 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration gewonnen wurde. Das gewünschte Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 1 79 ,u bis 182° C.
Beispiel 12
5-C'hlor-2-(2-hydroxyäthyiamino)-
acetylaminobenzophenon "
Ein Gemisch von 3,5 g S-Chlor-2 chloracetylamino fcen/ophenon, 0,7 g 2 Aminoälhanol. 1.4 g Triethylamin und 60 ml Tetrahydrofuran wurde 5 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der so Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdcslillicft. Der f» Rückstand wurde aus Äthanol ufflkfistallisiert, wobei man 3,15 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 121 bis 122" G schmilzt
Beispiel 15
5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
Ein Gemisch ν·.>η 7.9 g 5-Brom-2-bromacetylaminobenzophenon. 3 ig Isopropanolamin und 100 m! Dichlormethan wurde 12 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgcmisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Rückstand aus Äthanol umkristallisierl. wobei man 6,5 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 93 bis 96°C schmilzt.
Nach der im wesentlichen gleiche Weise, wie zuvor beschrieben, wurden die folgenden Benzophenonderivate erhalten:
5 E3mm 2 (2 hydroxyäthvlamino)-acetylaminobenzophenon
(Schmp. 140bis Mi.5 C):
5-Nitro-2-(2 hydroxy äthylamino)-acclylaminobenzophenon
(Schmp. I 36 bis 137.5 C);
vC'hlor 2 (2-hydroxy-n-propylamino)-acctylainino o-chlorbenzophcnon
(Schmp. 108 bis 110r C unter Zersetzung);
5 Chlor 2 (2 hydroxyäthylamino)-acetylamino o-chlorben/ophenon
(Schmp. 107 bis 109'C unter Zersetzung);
5 Nitro 2 (2 hydroxy η propylamino)-acetylamino o-chlorbenzophenon
(Schmp. 125bis 127-C);
ä*Nilro-2-(2-hydroxyäthylamino)-ac!eiyU
aniino-o-chloibenzöphenon
(Schmp, 129 bis 132°C):
5-Brom-2-(2-hydroxyälliylaniino)-acelylamino-o-cfilc'fbcrizophciion
(Schmp. 125 bis 127°C);
5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propytamino)·
acetylamino-o-chlorbenzophenon
(Schmp.93bis96°C);
5-ChIor-2-(1-hydroxymethyIäthyIamino)-
acetylamino-o-chlorbenzophenon
(Schmp. 116 bis 119° C unter Zersetzung);
5-Chlor-2-(l-hydro)fymethylpropylamino)-
acetylaminobenzophenon
(Schmp.92bis94°C).
Beispiel 16
5-Chlor-2-(2hydroxyäthyIamino)-acetylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 8,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2,7 g 2-Aminoäthanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 12 Stunden bei etwa 40°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmitlei abdestilliert und dann der Rückstand mit Dichiormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mil Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel ibdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 121 bis 122.5 C schmilzt.
Beispiel 17
5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 6,6 g S-Chlor^-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2.5 g Isopropanolamin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden bei 400C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in obigem Beispiel 16 behandelt, wobei man 4,6 g des gewünschten Produktes erhielt.das bei 92,5 bis 94°C schmilzt.
Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie oben wu.'den die folgenden Benzophenonderivate hergestellt:
5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)·
acetylaminobenzophenon
(Schmp. 106 bis 108 C);
5-BiOm-2-(2-hydr<ixy-n-pmp>lamino)-
acetylami nobenzophenon
(Schmp. 9 3 bis 95.5 C);
5-Brcim-2-(2-hydroxyä(h)lamino)-acctyI-
aminobenzopheru. η
(Schmp. 140 bis 142 C).
5 Nitro-2 (2-hydroAvälhvlaiTiino) dcctyl-
aminobenzophcmin
(Schmp. 135.5 bis 137 C):
5-Chlor 2(2hydroxynpropylamino)-
acety I melhylami nobenzophenon
(blaß gelbes Öl
Analyscnwcrti
Berechne!.für11 i«H iN^OjCI;
C = 63,30%; 1I = '5,87%; N = 7,77%;CI= 10,17%.
Gefunden:
■■ 7,83%; Cl =10,06%);
5-Chlor-2*(2-hydro>;y-n-propylamino)·
acetylainino-o ffhl.orbcnzophcnon
(Schmp. 107,5 l)is 110° C unter Zersetzung):
5-ChIor-2-(2-hydroxyälhylamino)-acetyI-
arrvno-o-chlorbenzophenon
(Schmp. 107 bis 1090C unter Zersetzung);
5-Brom-2-(2-hydroxyälhylamino)-acetyl-
amino-o-chlorbenzophenon
(Schmp. 125 bis 127,5°C);
und
5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propyIamino)-
acetylamino-o-chlorbenzophenon
(Schmp. 92 bis 96°C).
Beispiel 18
7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben7odiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-a':et>laminobenzophenon in 80 ml Xylol wurden Tropfen Essigsäure hinzugef ^t. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unie. Puckfluß erhit/i. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert und dann der Rückstand aus Methanol umknstaliisiert. wobei man 5,6 g ^Cs gewünschten Produktes erhielt, das bei 175 bis C schmilzt.
Beispiel 19
'" 7-C hlor-5-phenyl-5'-methylteira
hydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5- tetrahydro-1H- l,4-benzodiazepin-2-on
j> Zu einer Lösung von 10g 5-Ch!or-2-(2-hydroxy-npropylaminoj-acetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückgabe erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion
4Ci wurde das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen f ngeengt. wobei eine kristalline Substanz abgeschieden wurde, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 7.8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 186 bis 188.5 C schmilzt.
J. Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren wie oben wurden die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt:
7Niiro 5 phenyl 5' methyltetrahydro-." oxa/olo [5.4b]-2.3.4,5-ictrahydro IH
1.4-benzodiazepine on
(Schmp 209 C):
7 Brom-5 phenyl 5' methy!tetrahydro-
(ixazoloj5.4 b]·2.3.4.5-tetrahydro-IH-Vi 1.4-bcnzodiazepin-2-on
(Schmp 180 C):
7-Brom 5-phenyl-tetrahydrooxazolo-
[5.4 b] 2.3.4.5 tetrahydro-1 H 1.4 benzo-
diazepin 2'in
M1 (Schmp. 190bi«, 191"C);
F-Nitro-S-phenyl-tetrahydrooxazolo-
[5.4-b]-2,3.4,5-telrahydro-1H-l,4'bcnz(l·
diazcpin-2-on
(Schmp. 218 bis 220"C);
f>"i 7-Chlor-5-(2 rhlorphcnyl)-5'-methyltelra-
hydrooxazolo-t5.4-b]-23.4.5-letrahydro-
IH-l,4-bcnzodiaZepin-2-on
(Schmp. 192rC unter Zersetzung);
23
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-letrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3,4.5-teirahydro-1H- l.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204°C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-melhyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro- I H-l,4-benzodiazepiri-2-ori (Schmp. 199°C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-ietrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5· tetrahydro-1H-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 181 bis 183°C):
7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-IH-
l.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 230 bis 235° C unter Zersetzung); 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltclrä-
hydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4,5-tetrahydro-IH-I 4-bcn?od"a?epin-2-on (Schmp. 223 bis 226" C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-phenyI-4'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3.4.5-(etrahydro-IH-
i.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 126 bis 127° C); 7- Brom- 5- phcnyl-4'- methyl tetrahydro· oxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5tetrahydro-lH-l.4-benzodiazcpin-2-on (Schmp. 126 bis 127 X); 7-Niiro-5-phcnyl-4-methyltetrahydrooxa7olo-[5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro-1 H-l.4-benzodiazepin-2on (Schmp. 182 bis 183"C):
7C'hlor-5-(2-chlorphcnyl)-4'-methyl-
telrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4,5-tetrahydro-IH-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 172 bis 175"C):
7-Brom-5-(2-chlorphcnyl)-4'-mcthyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro- lH-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 182 bis 184C):
7-ChIor-5-phenyl-4'-äthyltetrahydrooxazolo-[ 5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro-Tt-t-i.4-ben?odiazepin-2-on (Schmp. 154 bis 156 T); 7-ChIor-5-(2-fluorphenvl)-4'-methyItelrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro- IH-1.4ben7odiazepin-2-on (Schmp. 165 bis 167"C):
7-Chlor-1 -methyl-5-(2-ch[orphenyl)-4'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3.4.5- tetrahydro-lH-1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 177.5 bis 179r C).
Beispiel
7-Ch[or-5-phenyI-tetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-2J.4^-tetrahydro-IH-1.4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Ch!or-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon in 80 ml Xylol wurden Tropfen Essigsäure hinzugefügt Das erhaltene Gemisch wurde 100 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkrissaüisiert. webe: man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 175 bis 176" C schmilzt.
24 Beispiel 2!
7-Chlor-5-phenyl-5'-methylletra-
hydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-letrahydro-l H-l.4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxy-npfopylamino)-acetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 160 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf kleines Volumen eingeengt und das Konzentrat bei Umgebungsternperätur stehengelassen, wobei eine kristalline Substanz abgeschieden wurde, die dann durch Filtration geworihen wurde, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186 bis 188,5° C schmilzt.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren wie oben wurden die folgenden Benzodiazepiriderivate
7-Nitro-5-phenyl-5'-methylteirahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4.5-tetrahydro-1H- 1.4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 209° C);
J'-Brom-S-phenyl-S'-methyltelrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3.4 5- tetrahydro- IH-l.4-benzodiazepin-2-on (Sch.-p. 180 bis 183.5°C);
7-Brom-5-phenyl-tctrahydrooxazolo· Ji) [5.4b]-2J.4.5-tetrahydro-lH-1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 190 bis 191.5"C):
i'Nitro-S-phenyl-tetrahydrooxnzolo-
[5.4-b]-2.3A5-tetrahydro-lH-!.4-bcnzo-3i diazepin-2-on
(Schmp. 218 bis 2200C):
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3.4,5-telrahydro- 1 H-l,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 192° C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2J,43-tetrahydro-1H- t,4-benzoaiazepin-2-on
(Schmp. 204° C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-23.4^-tetrahydro-1 H-l,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 199°C unter Zersetzung); 7-Ch!or-5-(2-fTuorpbenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2 J.4^-tetrahydro-1H-1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 181 bis 183° C unter Zersetzung); 7-Nitro-5-(2-chtorphenyI)-tetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-23,4^-tetrahydro-IH-1.4-benzodiazepin-2-on
(Schmp. 230 bis 235°C unter Zersetzung); und
7-Nitro-5-(2-chforphenyl)-5'-meihyItetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2.3,4.5-tetrahydrolH-l,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 223 bis 226° C unter Zersetzung).
Beispiel 22
7-Chlor-1 -methyl-5-phenyI-tetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-
2J.4J-tetrahydro-1H- 1.4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Suspension von 63 g 7-ChIor-5-phenyl-tetrahydrooxazoIo-[5.4-b]-Z3.4,5-tetrahydro-1H-1.4-benzo-
diazepin-2-on in 30 ml Methanol wurden 1,2 g Natriummethylal hinzugefügt, wobei das entsprechende Natriumsalz in situ gebildet wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde das zurückbleibende Nairiumsalz 6 Stunden bei Raumtemperatur mit 20 ml Dimethylformamid Und 3,6 g Methyljodid gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dann wurden Dichlorrhelhaii und Wasser ft dem Rückstand hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich geschüttelt und dann die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich da1., Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol üfhkristallisiert, wobei man 5,4 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 180,5 bis 183°C schmelzen.
Beispiel 23
y-Ghlor-l-mcthyl-S-phenyl-S'-methyltetrahydro-
o\ä'lo\o-\5A-\>\-
2,3,4,5-tetrahydro-l H-l,4^benzodiazepin-2^on
Zu einer Suspension von 6,5 g 7-GhIor-5-phenyl-5'-methylletrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l,4-benzodiazepin-2-on in 30 ml Methanol wurden 1,2 g
Natriumrricthylat hinzugefügt, wobei das entsprechende Nairiumsalz in situ gebildet wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde das Zurückbleibende Nairiumsalz zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 3,5 g Dimethylsulfat 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise behandelt wie im obigen Beispiel 22, wobei man 5,9 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei Ϊ43 bis 146*C schmelzen.
Beispiel 24
7-Bronvl -methyl-5-phenyl-tetra-
hydrooxazolö-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-IH-I ^-benzodiazepin^-on
Das Natriumsalz von f-Brom-S-phenyi-telrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5nelrahydrd'll-M,4-benzodiaze* ρίη-2-on, welches aus 7,2 g der entsprechenden freien Base, 40 ml Methanol und 1,3 g Natriummethylat
in hergestellt wurde; wurde 14 Stunden hei RaurnternpcT-L-tür zusammen m'n 40 ml Dimethylformamid und 3,9 g Methyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 22 behandelt, wobei man 4,8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 179bisl82°Gschmilzt.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I
(I)
worin
Ri ein Chlor- oder Bromatom oder eine
Nitrogruppe,
Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methyl
gruppe.
Rj und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R ) und R^ die Äthylgruppe darstellt, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet,
und daß, wenn einer der Reste Rj und R4 die Methylgruppe bedeutet, der andere ein Wasserstoffatom darstellt, und
R5 ein Wasserstoffatom oder ein Fluor
oder Chloratom bedeutet.
2. 7-Chlor-5-phenyl-5'-methylletrahydrooxazolo[5.4-b]2,3,4.5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-
3. 7-Chlor-5-(2-chIorphenyl)-tetrahydrooxa/olo[5.4-b]2J,4,5-tetrjihydro-lll-l,4-benzodia/-epin-
4. Verfahren zur 1 ierstellung einer Bcnzodia/epinverbindung der allgemeinen Formel I
Worin Ri, R2, Rj. R4 und R5 die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, dadurch gekennzeichnet, daÜ man in an sich bekannter Weise
entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin Ri, Rj und R, die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Q ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die p-ToluoIsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder Diphenylphosphorylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH-CH-OH
R3 R1
(IV)
worin Ri und R* die vorsiehenden Bedeutungen besitzen, zur Reaktion bringt, und ein bei Temperaturen unterhalb 50 C gebildetes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Il
(H)
worin Ri bis R-, die vorsiehenden Bedeutungen besitzen, gewünschtcnfalls abirennt und durch Erhitzen auf eine Tempcraiur oberhalb 50"C cyclisiert,
oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsal/ einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
worin Ri, Ri, Ri und R, die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Mclhylhalogcnid oder
Dimethylsulfat zur Reaktion bringt.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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