DE1812252A1 - Benzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Benzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1812252A1 DE19681812252 DE1812252A DE1812252A1 DE 1812252 A1 DE1812252 A1 DE 1812252A1 DE 19681812252 DE19681812252 DE 19681812252 DE 1812252 A DE1812252 A DE 1812252A DE 1812252 A1 DE1812252 A1 DE 1812252A1
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Description

  • Benzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Die Erdindung bezieht sich auf neue Benzodiazepinverbindungen, ihre Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Sie bezieht sich zunächst auf neue Benzodiazepinverbindungen der Formel worin F , R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine, niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, eine Acylgruppe, Trifluormethylgruppe, Äjilinogruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, eine niedere N-Dialkylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe, eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe; worin darstellt R4 Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe oder Phenacylgruppe; worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt A eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom.
  • In der obigen Formel (I) kann die niedere Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wie Methyl, äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen. Die niedere Alkoxygruppe kann beispielsweise sein Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoyy und dergleichen. Das Halogenatom kann sein Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Acylgruppe kann eine aliphatische und aromatische Acylgruppe sein, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und dergleichen.
  • Die Acylaminogruppe kann beispielsweise sein Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, Goluylamino, Naphthoylamino und dergleichen. Die niedere N-Monoalkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl- oder N-Butylaminogruppe. Die niedere N-Dialkylaminogruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylaminogruppe. Die Acyloxygruppe kann beispielsweise sein Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Bensoyloxy und dergleichen. Die Alkoxycarbonylgruppe kann beispielsweise sein Methoxycarbonyl, Äthocycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen. Die niedere N-Monoalkoxycarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N-Methyl-, N-Xthyl-, N-Propyl- oder N-Butylcarbamoyl. Die niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe kann beispielsweise sein N-Dimethyl-, N-Diäthyl-, N-Dipropyl- oder N-Dibutylcarbamoyl.
  • Die niedere Alkylthiogruppe kann beispielsweise sein Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen. Die niedere Alkylsulfinylgruppe kann beispielsweise sein Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen. Die niedere Alkylsulfonylgruppe kann beispielsweise sein Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen. Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise sein Cycltpropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Die Aralkylgruppe kann beispielsweise sein Benzyl, Phenäthyl und dergleichen. Die Arylgruppe kann beispielsweise sein Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • Die Polymethylengruppe kann beispielsweise sein Äthylen, Propylen, Trimethylen, 1 , 2-Butylen, 1 , 3-Butylen, 2,3-Butylen, Tetramethylen, 1-Hydroxymethyläthylen, 1-Phenyläthylen, 1-Phenylmethyläthylen und dergleichen.
  • Die 5-Phenyi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate der obigen Formel (I) sind sämtlich neue und in der Technik bisher nicht benutzte Verbindungen. Sie haben hohe psychosedative Wirksamkeiten. Sie wirken insbesondere als Beruhigungsmittel und üben antidepressive Wirksamkeiten auf das Zentralnervensystem aus und erzeugen Beruhigung und Relaxation. Zusätzlich zu diesen günstigen psycholeptischen Eigenschaften haben die Benzodiazepinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine außerordentlich niedrige Toxizität gegenüber dem Menschen und eine geringe Tendenz, Nebenwirkungen hervorzurufen. So sind die erfindungsgemäßen Benzodiazepinverbindungen nützlich als ein unschädliches und mild wirkendes Beruhiguagsmittel zur Entlastung bei verschiedenen psychoneurotischen Depressionen.
  • Es ist daher ein Merkmal vorliegender Erfindung, eine neue Klasse von Benzodiazepinderivaten (I) aufzuzeigen, welche wertvolle und sanftwirkende beruhigende Medikamente darstellen.
  • Die Erflndung bezieht sich des weiteren auf neue substituierte Aminoacetylaminobenzophenonverbindungen der Formel worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X die oben beschriebene Bedeutung haben. Die Benzophenonverbindungen der obigen Formel (II) sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie sind nützlich als Zwischenprodukte für die Synthese der vorgenannten Benzodiazepinverbindungen (I).
  • Ein weiteres Kennzeichen der Erfindung besteht somit darin, eine neue Klasse von Benzophenonverbindungen (II) aufzuzeigen, welche nützlich sind als Zwischenprodukte für die Synthese wertvoller psychisch wirksamer Medikamente.
  • Gemäß vorliegender Erfindung können die Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel (I) hergestellt werden durch ein Verfahren, welches gekennzeichnet ist durch die Reaktion eines substituierten Acetylaminobenzophenonderivates der Formel - worin R1, R2, R3, R4 R5 und R6 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und Q ein Säureradikal eines aktiven Esters ist, mit einem primären Aminderivat der Formel H2N - A - X - H (IV) worin A und X die oben beschriebene Bedeutung haben.
  • In der obigen Formel (III) bedeutet die Gruppe Q, nämlich "ein Säureradikal eines aktiven Esters?:, den Einschluss eines Säureradikals von Estern, wie Halogenwasserstoffsäureester, Sulfosäureester und Phosphorsäureester; repräsentativ für solche Säurekadikale sind Chlor, Brom, Jod, p-Toluolsulfonyloxygruppe, Nethansulfonyloxygruppe, Diphenylphosphorylgruppe und dergleichen.
  • Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus der Benzophenonverbindung (III) kann die Reaktion bevorzugt durchgeführt werden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durch Anwendung eines inerten organischen Lösungsmittels als Reaktionslösungsmittel.
  • Als Reaktionslösungsmittel kann befriedigend irgend ein organisches Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nachteilig beeinflusst. Repräsentative Beispiele solcher inerter organischer Lösungsmittel, die. verwendbar sind, schließen ein ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanql oder Butanol; ein niederes Dialkylketon, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon; einen -zyklischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan; einen aliphatischen Karbonsäureester, wie Äthylacetat, Acetonitril; ein niederes Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid und dergleichen. Von den vorgenannten Stoffen sind besonders bevorzugt anwendbar ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen und ein zyklischer Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen.
  • Die Reaktion des oben erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens kann bevorzugt durchgeführt werden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Da das Aminderivat der obigen Formel (IV) auch als ein säurebindendes Mittel zu wirken vermag, ist es für den erfindungsgemäßen Prozess nicht zwingend erforderlich, zusätzlich ein besonderes säurebindendes Mittel in das Reaktionssystem einzubringen. Wenn ein Aminderivat verwendet wird, welches sowohl als Reagens wie auch als säurebindendes Mittel dient, dann ist es nicht kritisch, aber praktisch zweckmäßig, dieses Aminderivat in einer überschüssigen Menge von einem Äquivalent oder mehr zu verwenden. Wenn in der Reaktion ein anderes säurebindendes Mittel verwendet wird, dann schließen repräsentative Beispiele solcher säurebindenden Mittel organische und anorganische Basen ein, wobei als organische Basen beispielsweise tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N'-1)imethylpiperazin oder Dimethylanilin in Betracht kommen; ungesättigte heterocyclische Basen, wie Pyridin, Picolin oder Chinolin und dergleichen, und als anorganische BaSen kommen in Betracht beispielsweise basische Alkalimetallverbindungen, wie Alkalimetallhydroxyd, nämlich Natriumhydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd; Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat; Alkalimetallsalze einer schwachen Karbonsäure, wie Natriumacetat, Kaliumacetat, und dergleichen. Die Alkalimetallsalze einer schwachen Karbonsäure sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt anwendbar.
  • Die Reaktionstemperatur ist in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch, es wurde aber gefunden, daß eine Erhitzung die erfindungsgemäße Reaktion günstig beeinflusst.
  • Es ist zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 50 0C oder höher auszuführen, meist bei einer Rückfluß temperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch, und sie kann verändert werden, beispielsweise von mehreren Minuten bis angenähert 60 Stunden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffenheit des Ausgangsmaterials und des verwendeten Reaktionslösungsmittels, der'angewendeten Reaktionstemperatur und weiterer Faktoren.
  • Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (I) aus dem Reaktionsgemisch leicht durch eine der bekannten Methoden gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt gewonnen werden durch Entfernen des Reaktionslösungsmittels durch Destillation, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel, wie Dichlormethan, Waschen und Trocknen des Extraktes mit anschließender Entfernung des Extraktionslösungsmittels, und das so erhaltene rohe Produkt kann, falls es erforderlich ist, durch eine der üblichen Methoden gereinigt werden, wie durch Anwendung der Umkristallisation oder der Chromatographie.
  • Bei der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich gezeigt, daß die Benzodiazepinverbindung der. obigen Formel (I) aus der Ausgangs-Benzophenonverbindung der obigen Formel (III) über das Zwischenprodukt einer Benzophenonverbindung der obigen Formel (II) gebildet wird, sowie, daß die Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (I) und das Zwischenprodukt der Benzophenonverbindung der obigen Formel (II) zu gewissen Anteilen in situ gebildet werden, nämlich in Abhängigkeit von der angewendeten Reaktionstemperatur und -dauer.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher befriedigend ausgeführt werden ohne Isolierung des Zwischenproduktes (in), was später noch ausführlicher erörtert werden wird.
  • Alternativ kann, besonders wenn ein Gemisch eines größeren Teiles des Zwischenproduktes (II) mit einem kleineren Teil der Benzodiazepinverbindung (I) in situ bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur, unterhalb etwa 50 00, gebildet wurde, das Verfahren dann stufenweise ausgeführt werden durch Isolierung des Zwischenproduktes (II) aus dem Reaktionsgemisch durch Anwendung eines üblichen Verfahrens, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, und anschließende Umwandlung des Zwischenproduktes (II) in die erfindungsgemäße Benzodiazepinverbindung (1).
  • Bei Ausübung der oben erwähnten alternativen Ausführungsform der Erfindung besteht die erste Stufe aus der Reaktion der Ausgangs-Benzophenonverbindung (III) mit der Aminverbindung (IV) bei einer Temperatur unterhalb etwa 50 °O, um das Zwischenprodukt der Benzophenonverbindung (il) oder ein Gemisch des genannten Zwischenproduktes (II) mit der Benzodiazepinverbindung (I) zu bilden und, falls erforderlich, mit anschließender Trennung des Zwischenproduktes (II) von der Benzodiazepinverbindung (I). Die Reaktion in dieser Stufe kann bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das inerte organische Lösungsmittel und das säurebindende Mittel, welche in dieser Stufe verwendbar sind, können irgend welche der oben bezüglich der direkten Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) ohne Isolierung des Zwischenproduktes (II) beschriebenen Stoffe sein. Die Reaktion in dieser Stufe wird zweckmäßig bei einer verhältnismäßig niederen Temperatur, etwa unterhalb 50 0C, durchgeführt, und zwar vorteilhaft während einer kurzen Reaktionsdauer, um eine bessere Ausbeute des Zwischenproduktes der Benzophenonverbindung (II) zu erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch und kann verändert werden in Abhängigkeit von der Art und Beschaffenheit des Ausgangsmaterials, von dem angewendeten Reaktionslösungsmittel und der angewendeten Reaktionstemperatur, jedoch lässt sich die Reaktion bevorzugt in einem zeitlichen Bereiche von etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden ausführen. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt leicht gewonnen und gereinigt werden durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, Entfernen des Extraktionslösungsmittels durch Destillation und Umkristallisierung oder Chromatographie des Rückstandes.
  • Die zweite Stufe dieser Ausführungsform der Erfindung besteht in der Umwandlung des Zwischenproduktes der Benzophenonverbindung der obigen Formel (II) in die erfindungsgemäße Benzodiazepinverbindung (I) durch Dehydrieren und Ringschluß. Die Reaktion in dieser letzteren Stufe kann durchgeführt werden, indem man das aus der ersten Stufe isolierte Zwischenprodukt (II) der thermischen Behandlung unterwirft (einschließlich der Erhitzung auf eine erhöhte Temperatur, vorzugsweise oberhalb etwa 50 °C, etwa auf eine Rückflußtemperatur des verwendeten LösungsmittelS, und Stehenlassen bei einer Umgebungstemperatur, wie Raumtemperatur, und dergleichen), vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure. Die Reaktion in dieser Stufe kann befriedigend durchgeführt werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels.
  • Als in dieser Stufe verwendbare inerte organische Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die oben aufgeführt wurden bei der direkten Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I).
  • Repräsentative Beispiele der Säure, welche in dieser Stufe als Katalysator verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure und Weinsäuren; Lewis-Säure, wie Bortrifluorid; und dergleichen, jedoch ist Essigsäure bevorzugt anwendbar. Die Reaktionsdauer kann in weiten Bereichen verändert werden in Abhängigkeit von der thermischen Behandlung sowie der Art und Beschaffenheit des Ausgangsmaterials und gegebenenfalls des Verwendeten Reaktionslösungsmittels. Wenn eine Erhitzung angewendet wird, liegt die Reaktionsdauer üblicherweise im Bereiche von etwa 5 bis 30 Stunden, und wenn eine verhältnismäßig niedrige Temperatur, beispielsweise Raumtemperatur, angewendet wird, liegt die Reaktionsdauer oberhalb etwa 20 Stunden, bevorzugt bei etwa 100 Stunden bis etwa 200 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt, die Benzodiazepinverbindung (I), aus dem Reaktionsgemisch bequem gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktionsprodukt gewonnen und gereinigt werden durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und anschließende Umkristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (I) erhalten wurde, worin der Substituent R4 Wasserstoffatom bedeutet, wie in der folgenden Formel (V) dargestellt ist (worin A, R1, R2, R3, R5, R6 und X die oben beschriebene Bedeutung haben), dann kann eine solche Benzodiazepinverbindung (V) umgewandelt werden in die Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (I), worin R4 die oben definierte Gruppe mit Ausnahme von Wasserstoff darstellt, indem die zuerst genannte Benzodiazepinverbindung in das entsprechende Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon umgewandelt und dann das so erhaltene Salz zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der Formel R4 - (VI) worin R4' die oben definierte R4-Gruppe mit Ausnahme von Wasserstoffatom darstellt und Y für Halogenatom und die Gruppierung -S04-R4' steht, in der R4' die vorbeschriebene Bedeutung hat.
  • Bei der Ausführung des oben genannten erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion bevorzugt durchgeführt werden durch Mischen eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalzes, der Benzodiazepinverbindung der obigen Formel (V) mit einer Verbindung der obigen Formel (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel.
  • Als Reaktionslösungsmittel kann befriedigend irgend eines der organischen Lösungsmittel verwendet werden, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Repräsentative Beispiele dieser inerten organischen Lösungsmittel, die verwendbar sind, schließen ein ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; ein niederes Dialkylketon, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon; einen zyklischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan; einen aliphatischen Karbonsäureester, wie Äthylacetat; Acetonitril; ein niederes Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid; und dergleichen. Dimethylformamid ist bevorzugt anwendbar. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch ist es üblich und bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur durchzuführen.
  • Jedoch können niedrige Temperaturen mit Erfolg angewendet werden. Die Reaktionsdauer kann im allgemeinen im Bereiche von etwa 4 bis etwa 20 Stunden liegen..
  • Alternativ kann die obige Umwandlung gemäß der Erfindung bewirkt werden durch Reaktion der Benzodiazepinverbindung (V) mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, oder-mit einer basischen Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung, wie einem Hydrid, beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Calciumhydrid, einem Hydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd oder einem Alkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, um das entsprechende Salz der Benzodiazepinverbindung (V) in situ zu bilden durch Reaktion des Salzes (ohne Isolierung davon) mit der Verbindung (VI).
  • Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt, nämlich die Benzodiazepinverbindung (1), aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstandes in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Waschen, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels.
  • Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinverbindungen der obigen Formel (I) sind nützlich als schonende Beruhigungsmittel. Diese aktiven Verbindungen können verwendet werden für die Behandlung psychoneurotischer Störungen in der Form eines pharmazeutischen Präparates, welches aus der Benzodiazepinverbindung (I) und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger besteht. Das pharmazeutische Präparat kann für orale Verabreichung geeignet sein und Tabletten, Kapseln, Pulver, orale Suspensionen und Sirupe einschließen, oder für die parenterale Verabreichung geeignet sein und injizierbare Lösungen und Suspensionen einschließen. Bei der Herstellung solcher Präparate kann irgend ein pharmazeutisch brauchbarer Träger verwendet werden, wie er in der Technik üblich ist.
  • Beispiele solcher Träger sind die pharmazeutischen Arzneimittelträger, Bindemittel oder Füllstoffe, wie Wasser, Stärke, Gelatine, Lactose, Talkum, celluloseartige Stoffe, Magnesiumstearat, vegetabile Öle, Pflanzengummi und andere bekannte Materialien. Diese pharmazeutischen Präparate können, falle gewünscht, verschiedene Arten und Typen von Hilfsstoffen enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmittel, Puffer oder Salze für die Einstellung des osmotischen Druckes, und sie können auch in üblicher Weise sterilisiert sein.
  • Die für die Behandlung der psychoneurotischen Störungen zu verabreichende Menge, also die Dosierung der aktiven Benzodiazepinverbindung (I), sollte vom erfahrenen Arzt bestimmt werden, wobei auf das Alter und das Gewicht des Patienten Rücksicht zu nehmen ist, sowie auf die Art und das Ausmaß der Störungen, die möglichen Nebenwirkungen sowie andere Faktoren, jedoch ist üblicherweise eine totale tägliche Dosis für Erwachsene von etwa 30 bis 60 mg anwendbar, vorzugsweise in mehrfacher Dosierung, wie drei- oder mehrmals täglich, jedoch können in gewissen Fällen größere totale tägliche Dosierungen wirksam angewendet werden.
  • tberdies kann die erfindungsgemäße aktive
    Benz
    verbindung (I) einem Menschen während einer langen Zeitdauer, beispielsweise während etwa 2 bis 3 Wochen, je nach dem Schwierigkeitsgrad der Störungen, kontinuierlich und befriedigend verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, durch welche der Erfindungsgedanke jedoch nicht beschränkt werden soll.
  • Die Beispiele 1 bis 18 erläutern die Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus der Benzopheflonverbindung (III).
  • Die Beispiele 19 bis 34 erläutern die Herstellung des Zwischenproduktes der Benzophenonverbindung (11) aus der Benzcphenoflverbindung' (III).
  • Die Beispiele 32 bis 41 erläutern die Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus dem Zwischenprodukt der Benzophenonverbindung (11) Die Beispiele 42 bis 49 erläutern die Herstellung der Benzodiazepinverbindung (I) aus der Benzodiazepinverbindung (V).- Das hier beschriebene Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichen.
  • Beispiel 1 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon in 80 ml Dioxan wurden 0,6 g 2-Aminoäthanol und 0,85 g Natriumacetat hinzugefügt; Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 1,9 g des gewünschten Produktes, welches bei 175 bis 176 °C schmilzt.
  • Beispiel 2 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Ein Gemisch von 4,3 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 0,9 g 3-Amino-n-propanol, , 1,2 g Triäthylamin und 80 ml Methanol wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt und ergab 3,4 g des gewünschten Produktes, welches bei 220 bis 223 0C schmilzt.
  • Beispiel 3 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 12,0 g 5-Chlor-2-chloracetylaminobenzophenon und 3,2 g Isopropanolamin in 100 ml Äthanol wurden 3,3 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise behandelt wie im obigen Beispiel 1, wobei man 10,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 186 bis 188,5 °C schmilzt.
  • Beispiel 4 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 5,8 g 5-Chlor-2-bromacetylaminoo-chlorbenzophenon in 120ml Äthanol wurden 0,95g Äthanol amin und 1,3 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,25 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 202 bis 204 °C unter Zersetzung schmilzt.
  • Beispiel 5 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 2,1 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon und 0,5 g 2-Mercaptoäthylamin-hydrochlorid in 60 ml Äthanol wurden 4,9 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,3 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 241 bis 243 0C schmilzt.
  • Beispiel 6 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,6 g 5-Nitro-2-bromacetylaminobenzophenon in 80 ml Äthanol wurden 0,8 g Isopropanolamin und 0,9 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,9 g des gewünschten Produktes erhielt, welches bei 209 °c schmilzt.
  • Beispiel 7 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetraWydro-1E-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,4 g 3,5-Dimethyl-2-bromacetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden 1,8 g Isopropanolamin und 2,0 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 273 °C schmilzt.
  • Beispiel 8 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,9 g 5-Chlor-2-bromacetylaminoo-chlorbenzophenon in 100 ml Äthanol wurden 0,8 g Isopropanolamin und 1,0 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,08 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 190 bis 192 0 unter Zersetzung schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrabydrooxazolo-t5.4-bo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 181 bis 183 00); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b] -2,3,4, 13-tetranydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 197 bis 199 0C unter Zersetzung); 7-Brom-5-pheny1-5'-methyltetrahydrooxazolo-t5.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schm.
  • 181 bis 183 00); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 189,5 bis 191,5 °C); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 221 00); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-t5.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 205 bis 207 °C unter Zersetzung); und 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo- [5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 198 oC unter Zersetzung).
  • Beispiel 9 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon in 80 ml Dioxan wurden 0,6 g 2-Aminoäthanol und O,85 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 100.Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 175 bis 176 0C schmilzt.
  • Beispiel 10 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Ein Gemisch von 4,3 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 0,9 g 3-Amino-n-propanol und 1,2 g Triäthylamin in 80 ml Methanol wurde 150 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert.
  • Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt als Kristalle erhielt, die bei 220 bis 223 OC schmelzen.
  • Beispiel 11 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 12,0 g 5-Chlor-2-chloracetylaminobenzophenon und 3,2 g Isopropanolamin in 100 ml Äthanol wurden 3,3 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 140 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 10 behandelt, wobei man das gewunschte Produkt erhielt, das bei 186 bis 188,5 °C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicherWeise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 241 bis 243 00); 7-Ni,Po--phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-r5 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 209 00); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 273 °C); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 190 bis 192 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 202 bis 204 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 181 bis 183 00); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 197 bis 199 oC unter Zersetzung); 7-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxasolot5.4-b3-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 181 bis 183 °C); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 189,5 bis 191,5 °C); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 221 °C); 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 205 bis 207 °C unter Zersetzung); und 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydro-[5.4-b]-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 196 bis 198 0 unter Zersetzung).
  • Beispiel 12 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 7,3 g 5-Chlor-2-(α-brompropionyl)-aminobenzophenon in 100 ml äthanol wurden 1,6 g Isopropanolamin und 1,7 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, welches bei 216 bis 217 °C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 3,7,9-Trlmethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-05.4-bl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 219 bis 221 °C); 7-Brom-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-t5.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 198 bis 201 °C); 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-t5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 205 bis 207 °C); 7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 183 bis 184 0C); und 7-Chlor-5- (4-chlorphenyl )-3-methyl-tetranydrooxazolo-(5.b) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204 bis 205,5 °C).
  • Beispiel 13 7-Chlor-3-methyl-5-phenzl-tetrahydro-2'E-1' ,3'-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,6 g 5-Chlor-2--brompropio nyl)-aminobenzophenon in 80 ml Äthanol wurden 0,8 g 3-Amino-n-propanol und 0,9 g Natriumacetat hinzugefügt.
  • Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der in Benzol gelöste Rückstand wurde von einer Silikagelsäule aufgenommen. Nach der Elution dieser Säule mit Benzol wurde die Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) versehen, die Fraktionen mit diesem Gemisch wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 172,5 bis 176 QC schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Nitro-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 221 bis 225 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-3-n-propyl-5-phenyl-51-methyltetrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 178 bis 181,5 °C); 7-Chlor-3-äthyl-9-methyl-5-phenyl-51 -methyltetrahydro oxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 231 bis 235 °C); 7-Chlor-3,3-dimethyl-5-phegyl-tetrahydrooxazolQ-(5.4-b0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 151 bis 154,5 0C); 7-Chlor-3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 203 bis 206 0C unter Zersetzung); 7-Chlor-3-methyl-5-(2-methylphenyl )-tetranydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 213 bis 217 oC unter Zersetzung); und 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 205 bis 207 °C).
  • Beispiel 14 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon in 80 ml Äthanol wurden 0,6 g Äthanolamin und 0,8 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde dann aus Äthanol umkristallisiert' wobei man 1,4 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 175 bis 176,5 0 schmelzen.
  • Beispiel 15 7-Chlor-5-phenyl-5'-metliyltetrahydrooxazolo- t5.4-b -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 7,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon in 120 ml Methanol wurden 1,5 g Isopropanolamin und 1,65 g Natriumacetat hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 14 behandelt, wobei man 3,7 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 186 bis 188 00 schmelzen.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die entsprechenden Benzophenone und Amine hergestellt: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-(5.4-S - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 220,5 bis 223 00); 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 208 bis 209 °C); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 271 bis 273,5 00); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 217 bis 221 °C unter Zersetzung); 7-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 180 bis 182 °C); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 189 bis 191 00); 7-Chlor-9-methy1-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 252 bis 253 00); 7,8-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 197,5 °C); 7,9-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 226 bis 228 °C); 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-e -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 181 bis 183 °C); 7-Nitro-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 156,5 bis 158,5 00); 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydro-t5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 158 bis 160 °C); 7-Chlor-1-methyl-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo [5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 155 bis 158 °C); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 190 bis 192 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 201 bis 204 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 193 bis 195 °C); 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)-5'-mothyltetrah;ydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schip. 203 bis 205 °C unter Zersetzung) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 197 bis 199 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 181 bis 183 °C); 7-Bros-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-|5.4-b3 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 204,5 bis 207 °C unter Zersetzung); 7-Bro-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b3 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 198 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-3-iethyl-5-phenyl-5' -iethyltetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schip.216 bis 217 00); 7-Brom-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 198 bis 201 00); 3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 218 bis 221 00); und 7-Chlor-3^äth;l-5-phenyl-tatrahydrooxazolo°|5.4-b3 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 183 bis 184 °C).
  • Beispiel 16 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 5,7 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon in 150 ml Äthanol wurden 1,63 g 2-Mercaptoäthylaminhydrochlorid und 2,4 g Natriumacetat hinzugefügtb Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der in Benzol gelöste Rückstand wurde von einer Silikagelsäule aufgenommen. Nach der Elution mit Benzol wurde die Säule mit einem Gemisch von Benzol und Ätnylacetat (9:1) eluiert, die Fraktionen mit dem genannten Gemisch wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,08 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 241 bis 243 0C schmelzen.
  • Beispiel 17 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 4 g 5-Chlor-2-bromacetylmethylaminobenophenon in 60 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 g Äthanolamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Äther gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der viskose Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der äthanolischen Lösung wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt, und dann wurde das erhaltene Gemisch 12 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 2,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 181 bis 183 oC schmilzt.
  • Beispiel 18 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-£5.4-b) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1 ,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,3 g 5-Chlor-2-bromacetylmethylaminobenzophenon in 40 ml Dichlormethan wurden 1,5 g Isopropanolamin hinzugefugt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Rückstand abdestilliert. Der in 100 ml Äthanol gelöste viskose Rückstand wurde zusammen mit mehreren Tropfen Essigsäure 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 143 bis 146 oC schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 1,7,9-Trimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 135,5 bis 138 OC) 1,9-Dimethyl-7-chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 161,5 bis 163 °C); 7-Nitro-1 -metbyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 156,5 bis 159 °C); 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp.
  • 218 bis 219 00); 7-Chlor-1-meth; 5-(4-chlorphenyl)-5'-methiyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 164 bis 167 00); 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydro-2lH-1ls3'-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 171,5 bis 173 00); 7-Brom-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 179 bis 182 °C); 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 157,5 bis 160 00); und 7-Chlor-1-benzyl-5-pheqyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 154 bis 157 °C).
  • Beispiel 19 5-Ghloru2-(2-hydroväthylamino)-aeet;ylaminobenzophenon Ein Gemisch von 3,5 g 5-Chlor-2-chloracetylaminobenzophenon, 0,7 g 2-Aminoäthanol, 1,4 g Triäthylamin und 60 ml Tetrahydrofuran wurde 5 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlorsothan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,15 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 121 bis 122 0C schmilzt.
  • Beispiel 20 5-Chlor-2-(3-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 7,1 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,5 g 3-Aino-n-propanol, 2,0 g Pyridin und 80 ml Äthanol wurde 12 Stunden bei normaler Temperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde iit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriuisulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert. Der in Benzol gelöste ölige Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäule chromatographiert. Blaß-gelbe Fraktionen des Eluate wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde davon abdestilliert, wobei liii 5,2 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbes Öl erhielt.
  • Analysenwerte: Berechnet für C18H19O3N2Cl: C=62,36%; H=@,52%; N=8,12%; Cl=10,22%.
  • Gefunden : C=61,98% H=5,38%; N=8,24%; Cl=10,31%.
  • Beispiel 21 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 0,9 g 2-Amino-2,2-dimethyläthanol, 1,2 g Uriäthylamin und 100 ml Methanol wurde 10 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Bei spiel 19 behandelt, wobei man 2,8 g des gewünschten Produkts erhielt, das bei 119 bis 114 0 schmilzt.
  • Beispiel 22 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1-methyl-1-hydroxymethyläthylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 3,5 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,2 g 1-Methyl-1,1-dihydroxymethyläthylamin, 1,2 g Triäthylamin und 80 ml Dioxan wurde 4 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, wobei man 3,1 g des gewünschten Proeduktes erhielt, das bei 120 bis 121 °C schmilzt.
  • Beispiel 23 5-Chlor-2- (2-hydroxy-2-methyläthylamino )-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 6,0 g 5-Chlor-2-chloracetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,5 g Natriumacetat und 120 ml Äthanol wurde 14 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, mit der Ausnahme, daß die Umkristallisation aus Äther erfolgte, wobei man 6,2 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 92 bis 94 °C schmilzt.
  • Beispiel 24 5-Chlor-2- (2-mercaptoäthylamino )-acetylaiinobenzophenon Ein Gemisch von 5,2 g 5-Chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,2 g 2-Mercaptoäthylamin, 1,8 g Triäthylamin und 60 ml Dioxan wurde 4 Stunden bei normaler Temperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der in einem Gemisch von Benzol mit Chloroform gelöste ölige Rückstand wurde mittels einer Silikagelsäule chromatographiert. Blaß-gelbe Fraktionen des Eluats wurden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 4,1 g des gewünschten Produktes erhielt.
  • Analysenwerte: Berechnet für : C1?H1702N2SC1: Cs58,54ffi; H-4,88%; N=8,04%; Cl=10,18%; S=9,18%.
  • Gefunden : C=58,37%; H=4,91%; N=7,92%; Cl-10,24%; 6-9,33%.
  • Beispiel 25 Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 3,6 g 3-Methyl-5-chlor-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin und 100 ml Dichlormothan wurde 10 Stunden bei normaler Temperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 88 bis 91 °C schmelzen.
  • Beispiel 26 5-Nitro-2-(2-hydroxy-2-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 7,3 g 5-Nitro-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,6 g Isopropanolamin, 2,4 g Triäthylamin und 80 ml Dioxan wurde 5 Stunden bei normaler Temperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 behandelt, mit der Ausnahme, daß die Umkristallisation aus Äther erfolgte, wobei man 6,2 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 106 bis 108,5 °C schmilzt.
  • Beispiel 27 3,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-2-n-propylamino)-acetirlaminobenzophenon Ein Gemisch von 3,4 g 3,5-Dimethyl-2-bromacetylaminobenzophenon, 1,8 g Isopropanolamin und 60 ml Dioxan wurde 4 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 20 behandelt, wobei man 1,1 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbes Öl erhielt.
  • Analysenwerte: Berechnet für : C20H2403N2: C-70,56%; H=7,11%; N-S,23%.
  • Gefunden : C=70,44%; H=7,30%; N=8,09%.
  • Beispiel 28 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino )-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 7,9 g 5-Brom-2-bromacetylaminobenzophenon, 313 g Isopropanolamin und 100 kl Dichlormethan wurde 12 Stunden bei normaler Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 93 bis 96 0C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen der gleichen weiße, wie zuvor beschrieben, wurden die folgenden Benzophenonderivate erhalten: 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 145,5 bis 147,5 °C); 4,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 62 bis 650C); 3,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 159 bis 164 °C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 140 bis 141,5 °C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamine)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 136 bis 137,5 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-pchlorbenzophenon (Schmp. 116 bis 118,5 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 108 bis 110 °C unter Zersetzung); 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (Schmp. 107 bis 109 °C unter Zersetzung); 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 125 bis 127 °C); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (Schmp. 129 bis 132 00); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetyl-p-nitrobenzophenon (Schmp. 101 bis 103 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-omethylbenzophenon (Schmp. 83 bis 86 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-o,pdichlorbenzophenon (Schmp. 113 bis 116 °C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlorbenzophenon (Schmp. 125 bis 127 °C); und 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 93 bis 96 00).
  • Beispiel 29 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 8,9 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2,7 g 2-Aminoäthanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 12 Stunden bei etwa 40 °C gerührt. Nach Beendiglang der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dann der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 121 bis 122,5 °C schmilzt.
  • Beispiel 30 5-Chlor-2-(3-hydrox;r-n-propylaminõ)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 3,1 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 1,2 g 3-Mnino-n-propanol und 60 ml Tetrahydrofuran wurde 14 Stunden bei 40 bis 50 0C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert.
  • Der in Benzol gelöste Rückstand wurde von einer Silikagelsäule auf genommen, die nacheinander mit Benzol und dann mit einem Gemisch von Benzol mit Äthylacetat (9:1) eluiert wurde. Die blaß-gelben Fraktionen, mit dem genannten Eluierungsgemisch eluiert, wurden gesammelt und die Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,9 g des gewünschten Produktes als blaß-gelbes öl erhielt.
  • Analysenwerte: Berechnet für : C18H19N203C1: C162,36; H=5,52*; N-8,12%; Cl=10,22%.
  • Gefunden : C=61,88%; H=5,19%; N=8,43%; Cl-10,48%.
  • Beispiel 31 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon Ein Gemisch von 6,6 g 5-Chlor-2-tosyloxyacetylaminobenzophenon, 2,5 g Isopropanolamin und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in obigem Beispiel 29 behandelt, wobei man 4,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 92,5 bis 94 0C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzophenonderivate hergestellt: 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1-methyl-1-hydroxymethyläthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 120 bis 121 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-1,1-di-methyläthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 112,5 bis 114 °C); 5-Nitro-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 106 bis 108 °C); 3,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (blaß-gelbes Öl, Analysenwerte: Berechnet für C20H24N2O3: C=70,56%; H=7,11%; N=8,23%.
  • Gefunden : C=70,17%; H=7,48%; N=8,56%); 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 93 bis 95,5 °C); 4,5-Dichlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 145 bis 147 0C); 4,5-Dimethyl-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 62 bis 65 °C); 5-Brom-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 140 bis 142 00); 5-Nitro-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 135,5 bis 137 °C); 3,5-Dichlor-2-(2-hydrox;r-n-propylamino)-acetylaminobenzophenon (Schmp. 158,5 bis 163 °C); 3-Methyl-5-chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino )-acetylaminobenzophenon (Schmp. 88,5 bis 91 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylmethirlaminobenzophenon (blaß-gelbes öl, Analysenwerte: Berechnet für C19H21N2O3Cl: C=63,30%; H=5,87%; N=7,77%; Cl=10,17%.
  • Gefunden : C=63,17%; H=5,71%; N=7,83%; Cl=10,06%); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-pchlorbentophenon (Schmp. 116 bis 118 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 107,5 bis 110 °C unter Zersetzung); 5-Clor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylamino-o-chlor benzophenon (Schmp. 107 bis 109 °C unter Zersetzung); 5-Chlor-2-α-(2-hydroxyäthylamino)-propionylaminobenzophenon (blaß-gelbes Öl, Analysenwerte: Berechnet für C18H19N2O3Cl: C=62,36%; H=5,52%; N=8,12%; Cl=10,22%.
  • Gefunden : C=62,29%; H-5,38%; N-8,27%; Cl=10,26%); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-pnitrobenzophenon (Schmp. 101 bis 103 °C); 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-omethylbenzophenon (Schmp. 83,5 bis 86 °C); 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acetylaminobenzophenon (blaß-gelbes Öl, Analysenwerte: Berechnet für C17H17N2O2SCl: C=58,54%; H=4,88%; N=8,04%; Cl=10,18%;S=9,18%.
  • Gefunden : C=58,29%; H=4,83%; N=8,15%; Cl=10,31%;S=9,05%); 5-Brom-2-(2-Hydroxyäthylaminoamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 125 bis 127,5 °C); und 5-Brom-2-(2-hydroxy-n-propylamino)-acetylamino-ochlorbenzophenon (Schmp. 92 bis 96 °C).
  • Beispiel 32 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2»(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon in 80 ml Xylol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert und dann der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,6 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 175 bis 176 °C schmilzt.
  • Beispiel 33 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxyn-propylamino)-acetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei eine kristalline Substanz abgeschieden wurde, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man 7,8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 186 bis 188,5 0C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-t5.4-b0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzoazepin-2-on (Schmp. 220 bis 223 °C); 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1s4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 209 00); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 273 °C); 7-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 180 00); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-),4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 190 bis 191 °C); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-t5.4-b)-2,3,455-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 220 °C); 9-Methyl-7-chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 254 00); 7,8-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 197,5 °C); 7,8-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 172 bis 174 00); 7-Chlor-5- (4-chlorphenyl )-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 187,5 bis 189 °C); 7,9-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 226 bis 228 °C); -Chlor-5- (4-nitrophenyl) -5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 193 bis 195 00); 7-Chlor-5-(2,4-dichlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 201,5 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 205 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 192 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolot5.4-br-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxasolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 199 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 181 bis 183 00); 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-t5.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 230 bis 235 °C unter Zersetzung); und 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 223 bis 226 °C unter Zersetzung).
  • Beispiel 34 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo- r5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Eine Lösung von 5 g 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acetylaminobenzophenon in 70 ml Xylol wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Xylol abdestilliert und dann der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde beim Durchgang durch eine kurze Säule von aktivem Aluminiumoxyd entfärbt und dann das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 241 bis 243 °C schmilzt.
  • Beispiel 35 ?-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo- (5. 4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-1 4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-acetylaminobenzophenon in 80 ml Xylol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 100 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 175 bis 176 0G schmilzt.
  • Beispiel 36 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 10 g 5-Chlor-2-(2-hydroxy-n-propylamino )-acetylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden mehrere Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 160 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf kleines Volumen eingeengt und das Konzentrat bei Umgebungstemperatur stehengelassen, wobei eine kristalline Substanz abgeschieden wurde, die dann durch Filtration gewonnen wurde, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 186 bis 188,5 °C schmilzt.
  • Nach in wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 220 bis 223 °C); 7-Nitro-5-phenyl-5 -methyltetrahydrooxazolo- [5.4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 209 °C); 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-.4-b -2,3,4,5-tetrahydro-1II-194-benzodiazepin-2-on (Schmp. 273 °C); 5-Brom-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 180 bis 183,5 °C); 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 190 bis 191,5 °C); 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 220 00); 9-Methyl-7-chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 254 °C); 7,8-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 196 bis 197,5 °C); 7,8-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 172 bis 174 0C); 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 187,5 bis 189 °C); 7,9-Dichlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 226 bis 228 0C); 7-Chlor-5-(4-nitrophenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 193 bis 195 °C); 7-Chlor-5-(2s4-dichlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 201,5 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-methylphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 205 0C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-52-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 192 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-15.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204 0C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 199 °C unter Zersetzung); 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-15.4-b3-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 181 bis 183 °C unter Zersetzung); 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-05.4-b3-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 230 bis 235 0C unter Zersetzung); und 7-Nitro-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 223 bis 226 °C unter Zersetzung).
  • Beispiel 37 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Eine Lösung von 5 g 5-Chlor-2-(2-mercaptoäthylamino)-acetylaminobenzophenon in 70 ml Xylol wurde 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Xylol abdestilliert. Der in Chloroform gelöste Rückstand wurde beim Durchgang durch eine kurze Säule von aktivem Aluminiumoxyd entfärbt und dann das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 241 bis 247 oC schmilzt.
  • Beispiel 38 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 6,3 g 5-Chlor-2-oC'-(2-hydroxyn-propylamino)-propionylaminobenzophenon in 200 ml Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt und das Konzentrat zum Abkühlen stehengelassen, wonach eine kristalline Substanz in situ abgeschieden wurde, und es wurden durch Filtration 3,52 g des gewünschten Produktes gewonnen, das bei 216 bis 217 0C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-15.4-bO-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204,5 bis 207 °C); 7-Brom-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-t5.4-be-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 198,5 bis 201 °C); 3,7,9-Trimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 221 00); 7-Chlor-3-n-propyl-5-phenyl-5 -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 178 bis 181,5 °C); 7-Chlor-3-n-butyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 173 bis 175 0C); 3,7,9-Trimethyl-5-(4-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 222 °C unter Zersetzung); 7-Brom-3-äthyl-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 188 bis 191 °C); 7-Chlor-3-methyl-5-(2-methylphenyl )-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 213 bis 217 °C); 7-Chlor-3-methyl-5-(4-nitrophenyl )-tetrahydrooxazolo-£5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 203 bis 206 °C unter Zersetzung); und 7-Chlor-3-methyl-5- (4-chlorphenyl )-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 204 bis 206 °C).
  • Beispiel 39 7-Nitro-3-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2j5,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 5,6 g 5-Nitro-2-α-(2-hydroxyäthylamino)-propionylaminobenzophenqn in 200 ml Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure und 30 ml Benzol hinzugefügt.
  • Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeitdauer das Lösungsmittel zu geringen Anteilen abdestilliert und ersatzweise ein frisches Gemisch von Benzol und Äthanol tropfenweise in kleinen Portionen in das Reaktionsgemisch eingebracht wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dann der in Benzol gelöste Rückstand von einer Silikagelsäule aufgenommen.
  • Nach der Elution dieser Säule mit Benzol wurde die Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat zusammengetan.
  • Diese Fraktionen mit dem genannten Gemisch wurden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,52 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 220 bis 224,5 °C schmilzt Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden in ähnlicher Weise die folgenden Benzodiazepinderivate hergestellt: 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl°tetrahydro-2'H 1',58-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 172 bis 175 00); 7-Chlor-3,3-dimethyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-b)-benzodiazepin-2-on (Schmp. 151 bis 154 °C); 7-Chlor-3-methyl-5-phenyltetrahydrothiazolo- í 5.4-bg -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2 on (Schmp. 205 bis 207 oC) und 7-Chlor-3,9-dimethyl-tetrahydrothiazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 253 bis 256 OC unter Zersetzung).
  • Beispiel 40 7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-tetrahydrooxazoZ £5. 4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 2,7 g 5-Chlor-2n4-(2-hydroxyäthylamino)-n-butyrylaminobenzophenon in 100 ml Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst.
  • Die Dichlormethanlösung wurde nacheinander mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,18 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 183 bis 184,5 OC schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurde hergestellt: 7-Chlor-3-äthyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-(504-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 191,5 bis 193 0c).
  • Beispiel 41 7-Chlor-9-methyl-3-äthyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Lösung von 3,1 g 3-Methyl-5-chlor-214-(2-hydroxy-n-propylamino )-n-butyrylaminobenzophenon in 150 ml Äthanol wurden 2 Tropfen Essigsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst.
  • Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,16 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 231 bis 235 0C schmilzt.
  • Nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurde hergestellt: 7-Brom-3,3-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-(5.4-b3-2,3,4,5-tetrahydrolH-1,4-benzodiazepin-2-on, das bei 182 bis 184 °C schmilzt.
  • Beispiel 42 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo f5 . 4-b -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Suspension von 6,3 g 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 30 ml Methanol wurden 1,2 g Natriummethylat hinzugefügt, wobei das entsprechende Natriumsalz in situ gebildet wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde das zurückbleibende Natriumsalz 6 Stunden bei Raumtemperatur mit 20 ml Dimethylformamid und 3,6 g Methyljodid gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dann wurden Dichlormethan und Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich geschüttelt und dann die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5,4 g 4es gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 180,5 bis 183 0C schmelzen.
  • Beispiel 43 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Zu einer Suspension von 6,5 g 7-Chlor-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo- £5.4-b) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on in 30 ml Methanol wurden 1,2 g Natriummethylat hinzugefügt, wobei das entsprechende Natriumsalz in situ gebildet wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde das zurückbleibende Natriumsalz zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 325 g Dimethylsulfat 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise behandelt wie im obigen Beispiel 42, wobei man 5,9 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 143 bis 146 °C schmelzen.
  • Beispiel 44 1,7,9-Trimethyl-5-phenyl-5t-methyl-tetrahydrooxa [5.4-b -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1 ,4-benzodiazepin-2-on Aus 6,4 g 7,9-Dimethyl-5-phenyl-5'-methyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, 30 ml Methanol und 1,2 g Natriummethylat wurde wie im obigen Beispiel 42 das entsprechende Natriumsalz hergestellt. Zu einer Lösung des Natriumsalzes in 30 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g Dimethylsulfat hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das'Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 43 behandelt, wobei man 4,2 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 135,5 bis 138 °C schmelzen.
  • 7-Chlor-1,9-dimethyl-5-pheny;-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Aus 3,4 g 7-Chlor-9-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, 20 ml Methanol und 0,6 g Natriummethylat wurde wie im obigen Beispiel 42 das entsprechende Natrium salz hergestellt. Das entsprechende Natriumsalz wurde zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 2,0 8 Methyljodid 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, wobei man 2,4 g des gewünschten Produktes als Kristalle erhielt, die bei 161,5 bis 163 0C schmelzen, Beispiel 46 7-Chlor-1-äthyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Das Natriumsalz von 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches aus 6,5 g der entsprechenden freien Base, 30 ml Methanol und 1,2 g Natriummethylat wie im obigen Beispiel 42 hergestellt wurde, wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur zusammen mit 30 ml Dimethylformamid und 4,2 g Äthyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, wobei man 6,1 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 157 bis 160 0C schmilzt.
  • Beispiel 47 7-Chlor-1-benzyl-5-phenyl-5' -methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Das Natriumsalz von 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches aus 3,2 g der entsprechenden freien Base, 20 ml Methanol und 0,6 g Natriummethylat wie im obigen Beispiel 42 hergestellt wurde, wurde 6 Stunden am Rückfluß zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 20 g Benzylbromid erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, wobei man 3,1 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 154 bis 157 °C schmilzt.
  • Beispiel 48 7-Chlor-1-methyl-5- (4-chlorphenyl )-5 -methyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Das Natriumsalz von 7-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-5' -methyltetrahydrooxazolo- t5.4-b3 -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-enzodiazepin-i-on, welches aus 1,8 g der entsprechenden freien Base, 20 ml Methanol und 0,3 g Natriummethylat wie im obigen Beispiel 42 hergestellt wurde, wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur zusammen mit 20 ml Dimethylformamid und 2,0 g Methyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, wobei man 1,5 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 164 bis 167 0C schmilzt.
  • Beispiel 49 7-Brom-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on Das Natriumsalz von 7-Brom-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, welches aus 7,2 g der entsprechenden freien Base, 40 ml Methanol und 1,3 g Natriummethylat hergestellt wurde, wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur zusammen mit 40 ml Dimethylformamid und 3,9 g Methyljodid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 42 behandelt, wobei man 4,8 g des gewünschten Produktes erhielt, das bei 179 bis 182 0C schmilzt.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Benzodiazepinderivate aus den passenden Ausgangsstoffen gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt: 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydro-2'H-1',3'-oxazino-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 172 bis 175 0C); 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrothiazolo-15.4-b3-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 218 bis 219 0C); 1s7,8-Trimethyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 124 bis 127,5 °C); 7s8-Dichlor-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 158 bis 162,5 °C).
  • 7-Chlor-1-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin--'6n (Schmp. 149 bis 153 0C); 7-Nitro-1-methyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 156,5 bis 159 °C); 7-Chlor-1-n-butyl-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 121 bis 122 00) und 7-Chlor-1-phenac 5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Schmp. 175 bis 176 °C).
  • Patentansprüche:

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e : 1. Eine Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, eine Acylgruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, eine niedere N-Dialkylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe, eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe; worin darstellt R4 Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe oder Phenacylgruppe; worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt A eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; und worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom.
    2. 7-Chlor-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    3. 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    4. 7-Brom-5-phen;r1-5'-methyltetrahydrooxazolo- 15.4-bj -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 5. 7-Nitro-5-phenyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-t5.4-b)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    6. 7-Chlor-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    7. 7-Brom-5-phenyl-tetrahsdrooxazolo- 15.4-b -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    8. 7-Nitro-5-phenyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    9. 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-5'-methylteta -methyltetrahydrooxazolo- t5.4-b) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
    10. 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo- 15.4-b) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
    11. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    12. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-tetrahydrooxazolo-(5.4-b) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    13. 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-tetrahydrooxazolo- [5.4-b]- -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    14. 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    15. 7-Chlor-5-(2-chlorphen Tl)-1-methyl-tetrahisrdrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    16. 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-methyl-tetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
    17. 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-methyl-5'-methyltetrahydrooxazolo-[5.4-b]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-on.
    18. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe Cyanogruppe, eine Acylgruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, eine niedere N-Dialkylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe; worin darstellt R4 Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe oder Phenacylgruppe; worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt A eine Polymethylengruppe, die substtuiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; und worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin 2 3 R3, R4, R5 und R6 die oben beschriebenen Bedeutungen haben und Q ein Säureradikal eines aktiven Esters ist, zur Reaktion bringt mit einer Verbindung der Formel H2N - A - X - H (IV) worin A und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
    19. Eine Verbindung der Formel worin R1 R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, eine Acylgruppe, TriflMormethylgruppe, Aminogruppe eine Acylaminogruppe, eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, eine niedere N-Dialkylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe, eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe; worin darstellt R4 Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe oder Phenacylgruppe; worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt A eine Polymethylengruppe' die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; und worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom.
    20. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin , R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, eine Acylgruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, eine niedere N-Dialkylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe, eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe; worin darstellt R4 Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Apalkylgruppe, eine Arylgruppe, oder Phenacylgruppe; worin R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt A eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Älkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; und worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben beschriebenen Bedeutungen haben und Q ein Säureradikal eines aktiven Esters darstellt, zur Reaktion bringt mit einer Verbindung der Formel H2N - A - X - H (1V) worin A und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von unterhalb etwa 50 OC, um eine Verbindung der Formel worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zu bilden, und daß, wenn zusammen mit dem letzteren Produkt (II) eine Verbindung der Formel gebildet wird, worin A, R1, R2, R3 R4 R5, R6 und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, das erstere Produkt (II) von dem letzteren Produkt (I) getrennt wird.
    21. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, eine Acylgruppe, Urifluormethylgruppe, Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedere N-Monoalkylaminogruppe, eine niedere N-Dialkylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, eine niedere N-Monoalkylcarbamoylgruppe, eine niedere N-Dialkylcarbamoylgruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe; worin darstellt R4, ' eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Arylgruppe oder Phenacylgruppe; worin R5 und P6 gleich oder verschieden sein können und je für sich darstellen Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; worin darstellt A eine Polymethylengruppe, die substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, einer hydroxy-substituierten niederen Alkylgruppe oder Phenylgruppe; und worin darstellt X Sauerstoffatom oder Schwefelatom, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R5, R6, A und X die oben beschriebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt mit einer Verbindung der Formel R4 Y (VI) worin R4' die oben beschriebene Bedeutung hat, und Y Halogenatom oder die Gruppierung - SO4 - R41 darstellt, wobei R4' die oben beschriebene Bedeutung hat.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1952486A1 (de) * 1968-10-18 1970-04-30 Hoffmann La Roche Benzodiazepin-Derivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1952486C2 (de) * 1968-10-18 1988-06-23 F. Hoffmann-La Roche & Co. Ag, Basel, Ch
FR2119072A1 (de) * 1970-12-23 1972-08-04 Hoffmann La Roche

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