DE1952486C2 - - Google Patents

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DE1952486C2
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf tricyclische Benzodiazepine der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₃ je ein Halogenatom und R₂ eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie auf ihre Herstellung.
Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind unter "Halogen" alle vier Halogene zu verstehen, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Speziell bevorzugt ist diejenige Verbindung der Formel I, worin das in 7-Stellung des Benzodiazepingerüsts sitzende Halogen Chlor bedeutet, R₂ für b-Hydroxyäthyl steht und R₃ Fluor bedeutet.
Die Benzodiazepinderivate der obigen Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, cyclisiert oder ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und R₂′ Wasserstoff oder eine Hydroxylalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines sauren Mittels mit Äthylenoxyd der Formel
zur Reaktion bringt.
Nach einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I somit dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der Formel II cyclisiert. Die in diesem Verfahren als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der Formel II können mit Vorteil so hergestellt werden, daß man ein entsprechendes 2-Aminophenylketon der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₃ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und X′ für Chlor, Brom oder Jod steht, mit 2-Aminoäthanol der Formel
H₂N-(CH₂)₂-O-H (VI)
umsetzt.
Die Verbindungen der obigen Formel V lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln V und 2-Aminoäthanol (VI) wird in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Basen eignen sich hierfür sowohl anorganische Basen, wie Natriumacetat, als auch organische Basen, wie tertiäre Amine (beispielsweise Trialkylamine), wobei Triäthylamin und Pyridin bevorzugt sind. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, wobei Äthanol bevorzugt ist; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; hochsiedende Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Amide, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid. Falls in den Verbindungen der Formel V X′ für Chlor oder Brom steht, kann das Reaktionsgemisch zusätzlich noch Natriumjodid enthalten, um das Chlor- bzw. Bromatom durch das reaktionsfähigere Jodatom zu ersetzen.
Das entstehende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II muß nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, da es leicht zu der gewünschten Verbindung der Formel I cyclisiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird denn das Zwischenprodukt auch nicht isoliert, sondern im selbem Reaktionsmedium, in welchem es hergestellt wurde, zur Cyclisation gebracht, in dem man die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln V und 2-Aminoäthanol (VI) in einem Temperaturbereich zwischen etwa 25°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchführt, vorzugsweise etwa bei Rückflußtemperatur. Greift man jedoch zu weniger energiereichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise indem man die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln V und 2-Aminoäthanol (VI) etwa bei Raumtemperatur oder unterhalb davon durchführt, so kann man das Zwischenprodukt der Formel II isolieren und anschließend zu dem gewünschten Produkt cyclisieren, beispielsweise durch Erhitzen in Pyridin, Äthanol oder Xylol.
Man erhält Verbindungen der Formel I nach einem anderen Verfahrensaspekt, indem man ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der obigen Formel III in Gegenwart eines sauren Mittels mit Äthylenoxyd (IV) umsetzt. Hierbei verwendet man als saures Mittel beispielsweise eine aprotische Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, oder auch p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure; besonders bevorzugt ist Aluminiumchlorid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III und Äthylenoxyd (IV) erfolgt mit Vorteil in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder auch in Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich zwischen etwa -10°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen 10°C und der Rückflußtemperatur bewegen, ist aber nicht kritisch und richtet sich selbstverständlich auch nach den Eigenschaften der Ausgangsprodukte, des als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittels und des sauren Mittels.
Es ist zu beachten, daß das Äthylenoxyd (IV) bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III nicht nur zur Bildung des heterocyclischen Rings in Stellung 4 und 5 des Benzodiazepingerüstes Anlaß geben, sondern auch mit dem Stickstoffatom in 1-Stellung der Verbindungen der Formel III reagieren kann, sofern dieses Stickstoffatom ungeschützt ist (d. h. R₂′=H). Somit kann bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R₂′ Wasserstoff bedeutet, mit Äthylenoxyd (IV) ein Gemisch von zwei Verbindungen entstehen, wovon die erste am 1-ständigen Stickstoffatom unsubstituiert, die zweite jedoch entsprechend substituiert ist. Wenn man also beispielsweise eine Verbindung der Formel III, worin R₂′ Wasserstoff bedeutet, mit Äthylenoxyd umsetzt, so kann man aus dem Reaktionsgemisch sowohl die entsprechende Verbindung der obigen Formel I, worin R₂ β-Hydroxyäthyl bedeutet, als auch die entsprechende, jedoch am Stickstoffatom unsubstituierte Verbindung isolieren.
Als Beispiel für Verbindungen der Formel I, welches für die vorliegende Erfindung repräsentativ ist, kann beispielsweise genannt werden:
10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro- 7-(2-hydroxyäthyl)oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin- 6(7H)-on (Verbindung A).
Die tricyclischen Benzodiazepinderivate der Formel I können als Heilmittel verwendet werden; sie zeichnen sich durch sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aus.
Die pharmakologische Aktivität einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wurde anhand einiger allgemein gebräuchlicher Versuchsanordnungen ermittelt; als Versuchssubstanz verwendete man die vorhin genannte Verbindung A.
Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Kampf-Test
Dieser Test eignet sich zur Prüfung von Verbindungen mit muskelrelaxierenden Eigenschaften und/oder angstlösender Wirkung (Tranquilizer). Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füße versetzt werden. Dadurch geraten Tiere in einen Erregungszustand, welcher sich in gelegentlich kurzen Zweikämpfen äußert. Man wählt Mäusepaare, welche während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Wege und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ig hemmende Dosis diejenige Dosis, welche bei drei von drei Mäusepaaren einen Kampf verhindert.
Test an der geneigten Ebene
Mit diesem Versuch ermittelt man muskelrelaxierende und/ oder sedative Eigenschaften. Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg an Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 Stunden, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Wenn man eine solche Wirkung beobachtet, so variiert man die Dosen, bis man mindestens 2 Dosen ermittelt hat, bei welcher einige, jedoch nicht alle Tiere von der Ebene abgleiten. Hierbei werden Dosen, bei welchen die Mäuse aufgrund von Toxizität oder Erregung abgleiten, nicht berücksichtigt. Man ermittelt die PD₅₀ auf graphischem Wege, wobei man die Dosen gegen den Prozentsatz gelähmter Mäuse aufträgt; der so erhaltene PD₅₀-Wert definiert diejenige Dosis (in mg/kg), bei welcher erwartet werden kann, daß 50% der Mäuse von der Ebene abgleiten.
Versuch an der wachen Katze
Man behandelt Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob Symptome auftreten (gewöhnlich Ataxie). Zunächst verwendet man eine Katze und eine Dosis von 50 mg/kg. Wenn sich eine Wirkung zeigt, so variiert man die Dosen und benützt bis zu 3 Katzen pro Dosis. Die Resultate zeigen die minimale wirksame Dosis (MED). Dieser Versuch ist nützlich zur Ermittlung von muskelrelaxierenden Eigenschaften.
Antimetrazol-Test
Mit diesem Versuch ermittelt man antikonvulsive und/oder sedative Eigenschaften von Verbindungen. Die Untersuchungssubstanz wird Gruppen von je 4 Mäusen in verschiedenen Dosen auf oralem Wege verabreicht. Nach einer Stunde gibt man den Tieren auf subcutanem Wege Metrazol in einer vorher bestimmten, bei allen Versuchstieren Krampfanfälle auslösenden Dosis (ungefähr 125 mg/kg) und beobachtet, ob die Tiere nun vor Krampfanfällen geschützt sind. Man notiert die Anzahl der vor Krampfanfällen geschützten Tiere und definiert als ED₅₀ diejenige Dosis, bei welcher 50% der Tiere vor Krampfanfällen geschützt sind.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt, wobei als Vergleichssubstanz Diazepam verwendet wurde.
Tabelle I
Die Verbindungen der Formel I können zu üblichen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise durch Vermischen mit gebräuchlichen inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägermateralien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummiarabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl. Ihre Verabreichung kann in Form gebräuchlicher pharmazeutischer Präparate erfolgen, beispielsweise in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien), oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Außerdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung enthalten, gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z. B. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Außerdem können die präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1-500 mg einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung enthalten, wobei Dosen von etwa 1-100 mg für orale und Dosen von etwa 1-50 mg für parenterale Verabreichung bevorzugt sind. Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepaßt werden. Es ist zu beachten, daß die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung illustrieren sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 15 g (51,9 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml trockenem Benzol gibt man 9 g (67,7 mMol) Aluminiumchlorid, rührt das Gemisch während 15 Minuten, kühlt dann im Eisbad ab und gibt tropfenweise 8,8 g (0,2 Mol) Äthylenoxyd zu. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch für 1 Stunde auf 40° erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 g (37,6 mMol) Aluminiumchlorid und anschließend mit 4,4 g (0,1 Mol) Äthylenoxyd versetzt. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 45-50° erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Man gibt Methylenchlorid, Eis und Ammoniumhydroxyd zu, entfernt den Festkörper durch Filtration und dampft die organische Phase des Filtrats im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und stellt das pH der Lösung mittels Ammoniumhydroxyd auf 5. Diese saure Lösung wird mit Äther gewaschen, alkalisch gestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro- oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on in Form farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 183-184°.
Man dampft den Äther, mit welchem die obige Lösung von pH 5 gewaschen wurde, zur Trockene ein, nimmt hierauf in Methylenchlorid auf und chromatographiert an 200 g Kieselgel mit Methylenchlorid und Essigester. Man vereinigt die Fraktionen, entfernt das Lösungsmittel und erhält ein Rohprodukt, welches aus Methylenchlorid/Petroläther umkristallisiert wird; das so erhaltene 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)- 2,3,5,11b-tetrahydro-7-(2-hydroxyäthyl)-oxazolo[3,2-d][1,4] benzodiazepin-6(7H)-on bildet farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 147-151°.
Beispiel 2
Verbindung A (10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro- 7-(2-hydroxyäthyl)-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on) wird wie folgt zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet: Für 1 Suppositorium von 1,3 g 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-
tetrahydro-7-(2-hydroxyäthyl)-
oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on0,010 g Kakaobutter (Schmelzpunkt 36-37°)1,245 g Carnaubawachs0,045 g
Kakaobutter und Carnaubawachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäß geeigneter Größe geschmolzen, gründlich vermischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man feinpulverisiertes 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro- 7-(2-hydroxyäthyl)-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on zu und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man gießt die Mischung in Suppositorienformen und erhält Suppositorien von je 1,3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachspapier oder Metallfolien verpackt. Pro Kapseln 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-
tetrahydro-7-(2-hydroxyäthyl)-
oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on 10 mg Milchzucker165 mg Maisstärke 30 mg Talk  5 mg Gesamtgewicht210 mg
10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro-7-(2-hydroxy­ äthyl)-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer vermengt und dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Pro ml 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-
tetrahydro-7-(2-hydroxyäthyl)-
oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on 5,0 mg Propylenglykol 0,4 ml Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) 0,015 ml Äthanol (95%ig) 0,10 ml Natriumbenzoat48,8 mg Benzoesäure 1,2 mg Wasser für Injektion q.s. ad 1,0 ml
Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst man 50 g 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro-7- (2-hydroxyäthyl)-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on in 150 ml Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglykol und 1000 ml Äthanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt 488 g Natriumbenzoat, gelöst in 3000 ml Wasser (für Injektion) zu. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, durch eine Filterkerze filtriert und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt; man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 30 Minuten im Autoklav bei 0,7 Atmosphären. Pro Tablette 10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-
tetrahydro-7-(2-hydroxyäthyl)-
oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on 25,00 mg Dicalciumphosphat-dihydrat (ungemahlen)175,00 mg Maisstärke 24,00 mg Magnesiumstearat  1,00 mg Gesamtgewicht225,00 mg
10-Chlor-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro-7-(2- hydroxyäthyl)-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on und Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermengt, durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und gekörnt. Hierauf gibt man die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und fügt den Rest des Magnesiumstearats bei. Nach gründlichem Vermengen wird die Mischung zu Tabletten gepreßt.

Claims (4)

1. 10-Halogen-11b-(2-halogenphenyl)-2,3,5,11b-tetrahydro- 7-hydroxyalkyl-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-one der allgemeinen Formel worin R₁ und R₃ je ein Halogenatom und R₂ eine Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ der Definition von Anspruch 1 entsprechen, cyclisiert, oder
b) ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel worin R₁ und R₃ der Definition des Anspruchs 1 entsprechen und R₂′ Wasserstoff oder eine Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines sauren Mittels mit Äthylenoxyd der Formel umsetzt.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften.
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