DK149817B - Fremgangsmaade til fremstilling af oxazolo (3,2-d)(1,4) benzodiazepiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af oxazolo (3,2-d)(1,4) benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK149817B DK149817B DK542069AA DK542069A DK149817B DK 149817 B DK149817 B DK 149817B DK 542069A A DK542069A A DK 542069AA DK 542069 A DK542069 A DK 542069A DK 149817 B DK149817 B DK 149817B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- halogen
- phenyl
- general formula
- oxazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H23/00—Percussion or vibration massage, e.g. using supersonic vibration; Suction-vibration massage; Massage with moving diaphragms
- A61H23/02—Percussion or vibration massage, e.g. using supersonic vibration; Suction-vibration massage; Massage with moving diaphragms with electric or magnetic drive
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Harvester Elements (AREA)
Description
χ 140817 0
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepiner med den almene formel ch2-ch2-oh 1 "<G< : é®-(CH2)2 10 i hvilken R1 betyder hydrogen, halogen, nitro eller trifluor- 5 methyl og R betegner phenyl eller phenyl, der er substitueret med halogen. Udtrykket "halogen" omfatter alle fire halogener, dvs. fluor, chlor, brom og iod, med mindre andet udtrykkeligt 15 er angivet.
Blandt forbindelserne med den almene formel I foretrækkes de i hvilke betyder hydrogen eller halogen, idet chlor er det foretrukne halogen og er forbundet til benzodiaze- 5 pindelen i dennes 7-stilling, og R betyder phenyl eller phenyl, 20 der i ortho-stillingen er substitueret med halogen, fortrinsvis fluor, dvs. forbindelser med den almene formel ?h2-ch2-oh N-qo _< / Ό-(CH2)2 30 x' il 1" 7 i hvilken R betyder hydrogen eller halogen, og R betegner 35 hydrogen eller halogen.
U9817
O
2 Særligt foretrukne blandt forbindelserne med den ovenstående formel I er de forbindelser, i hvilke R^ beteg- ner ciilor og er roflninflflt Bil fioniefiiiiiiånisim i fifiinvi 5 7-stilling, og R betegner phenyl eller phenyl, der i ortho-5 -stillingen er substitueret med flour.
Benzodiazepinderivaterne med den ovenstående formel I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man ringslutter en forbindelse med den almene formel 10 ch2-ch2-oh
t/N - CO - CH, - NH - {CE0)0 - O - H
\f II
R5
15 R
i hvilken R1 og R^ har den ovenfor angivne betydning.
Ved den her omhandlede fremgangsmåde fås forbindel-20 serne med den almene formel I således ved ringslutning af en forbindelse med den almene formel II. Forbindelserne med den almene formel II, der anvendes som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmåde, kan med fordel fremstilles ved omsæt-ning af en tilsvarende 2-aminophenylketon med den almene 25 formel ch2-ch2-oh
j». /N - CO - CH„ - X' V
*‘-<X
30 C-0 å5 1 5 i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning, og X' betyder chlor, brom eller iod, med 2-aminoethanol.
35
Forbindelserne med formlen V kan let fremstilles på og for sig kendt måde. Omsætningen mellem forbindelserne med
O
3 149317 formlen V og 2-aminoethanolen udføres i nærværelse af en base i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede baser er uorganiske baser, såsom natriumacetat, og organiske baser såsom tertiære aminer, f.eks. trialkylaminer, idet 5 triethylamin og pyridin foretrækkes. Som opløsningsmidler egner sig f.eks. lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol og propanol, idet ethanol foretrækkes, aromatiske carbonhydri-der, f.eks. benzen, toluen og xylen, ethere med højt kogepunkt, f.eks. tetrahydrofuran og dioxan, samt amider, f.eks.
10 dimethylformamid og diethylformamid. Hvis i forbindelserne med den almene formel V X' betegner chlor eller brom, kan reaktionsblandingen også indeholde natriumiodid til erstatning af chlor- eller bromatomet med det mere reaktive iodatom.
Det er ikke nødvendigt at isolere det således dannede 15 mellemprodukt med den almene formel II fra reaktionsblandingen, eftersom dette produkt let ringslutter til den ønskede forbindelse med formlen I, og i en foretrukken udførelsesform isoleres mellemproduktet ikke, men får lov at ringslutte i det reaktionsmedium, i hvilket det er fremstillet, idet 20 omsætningen udføres mellem forbindelserne men formlen V og 2-aminoethanolen ved en temperatur i området mellem ca. 25°C og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis omkring tilbagesvalingstemperaturen. Når man imidlertid anvender mindre energirige reaktionsbetingelser, f.eks.
25 ved udførelse af omsætningen mellem forbindelsen med formlen V og 2-aminoethanolen omkring eller under stuetemperatur, kan mellemproduktforbindelsen med formlen II isoleres og derefter ringsluttes til det ønskede produkt, f.eks.••ved opvarmning i pyridin, ethanol eller xylen.
30 Eksempler på forbindelser med formlen I, der er re præsentative for forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er følgende: 10-Chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxyethyl)-11b--phenyl-oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on og 35 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydro-7- -(2-hydroxyethyl-oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on.
O
149817 4
De tricycliske benzodiazepinderivater med formlen I kan anvendes som lægemidler og er karakteristiske ved at være aktive som sedativer, muskelafslappende og antikon-vulsive midler.
5 Den farmakologiske aktivitet af to repræsentative af de her omhandlede forbindelser er blevet bestemt ved standardforsøg. Forbindelserne, som er blevet anvendt ved disse forsøg, er følgende: lO-Chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxyethyl)-10 -llb-phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on.
(Forbindelse A) og 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5, llb-tetrahydro--7-(2-hydroxyethyl)-oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (Forbindelse B) 15 De ved disse forsøg anvendte prøver er følgende:
Kamp-forsøg
Dette forsøg egner sig til afprøvning af forbindelser med muskelafslappende egenskaber og/eller angstdæmpende virkning (tranquillizers). 2 mus anbringes under et omvendt én-20 liters bægerglas på et gitter, gennem hvilket de udsættes for slag på poterne. Herved kommer musene i en agiteret tilstand, som fra tid til anden ytrer sig ved korte tvekampe.
Der vælges musepar, som i en 2 minutters forsøgsperiode har kæmpet mindst 5 gange, forsøgsstoffet indgivet oralt, og 25 forsøget gentages efter 1 time, idet der anvendes logaritmisk stigende doser op til højst 100 mg/kg. Den 100% hæmmende dosis er den, der hos 3 ud af 3 musepar hindrer kamp.
Hældende plan
Dette forsøg anvendes til bestemmelse af muskelaf-30 slappende aktivitet og/eller sedativ virkning. Grupper på hver 6 hanmus gives tekstforbindelsen (maksimaldosis 500 mg pr. kg) og efterlades dernæst på en hældende flade i mindst 4 timer til observation af paralyserende virkninger, der er kraftige nok til at bevirke, at musene gli-35 der ned af fladen. Såfremt aktivitet iagttages, forsøges der med yderligere doser, indtil mindst 2 doser opnås, ved 5 149817
O
hvilke nogle, med ikke alle dyrene glider ned af fladen.
Doser, ved hvilke mus glider ned af fladen på grund af toksicitet eller excitation, er ikke inkluderet i beregningen af PD50* PD5o bestemmes fra en kurve, hvor dosis 5 afsættes mod den procentdel af mus, som paralyseres.
Denne PD5Q-værdi defineres som den dosis i mg pr. kg, som kan forventes at bevirke, at 50 procent af musene glider ned af fladen.
Uanæstetiseret kat.
10 Katte behandles oralt og iagttages for symptomer, sædvanligvis ataksi. En kat anvendes ved en dosis på 50 mg pr. kg. Hvis aktivitet er til stede, anvendes der op til 3 katte pr. dosis. Resultaterne viser den minimale effektive dosis (MED). Dette forsøg anvendes til bestem-15 melse af muskelafslappende aktivitet.
Antimetrazol-test.
Dette forsøg anvendes til bestemmelse af anti-konvulsiv og/eller sedativ virkning af forbindelserne hos mus. Forsøgsforbindelsen indgives oralt til grupper på hver 20 4 mus ved forskellige dosisniveauer. Én time senere ind gives metrazol (ved et dosisniveau, som tidligere er bestemt til at være tilstrækkeligt til at inducere konvulsive virkninger i alle testdyrene, ca. 125 mg pr. kg) ad subkutan vej, og dyrene iagttages for virkninger, der beskytter 25 mod kramper. Resultaterne angives som det antal dyr, der beskyttes mod kramper. Den dosis, ved hvilken 50% af dyrene er beskyttet mod kramper, benævnes ED^^-værdien.
Forsøgsresultaterne under anvendelse af de ovennævnte forbindelser er opstillet i den følgende tabel I.
30 35 6 UQS17 O' Θ.
10 Μ Ο O'
<H X
1 \ Η O' Ο Ο g ν m ι (d Q m ΜΗ +) !Ν 0) e •Η +1
C
C
i
I -P
C Id O' O'
Id X X X
O \ \ -P O' o> Ό 0 g g
0 U
gø IT) in to -
O'-Η O
Θι-Ρ
01 0 U 4J
0 to H « C! 0 Ό »-1 aj O' O' Η Λ X Λί \ \ Η »id Ο θ' θ' Ο ftø ίο g g
Λ Ό P
id O' 0 A o in
ti -Q..H in H
to m to O 0 Η Ό to
•H
0
O
Ό O' O' X X O' 0 \ \ •Q. Ό O' O'
me 6 S
M 0 O g o mg cn 6
iJdP
Η o o I-1 0 to
H
0 Π3
C
•Η < CQ
Λ
M
O
H
O
7 149817
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til fremstilling af konventionelle farmaceutiske præparater, idet forbindelserne f.eks. kan blandes med konventionelle uorganiske eller organiske, indifferente farmaceutiske 5 bærestoffer, der er egnede til parenteral eller enteral indgivelse, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, u magnesiumstearat, talk, vegetabilske olier, gummiarabicum, polyalkylenglycoler eller vaseline. Forbindelserne kan indgives i konventionelle farmaceutiske former, f.eks.
10 faste former, såsom tabletter, dragées, kapsler eller suppositorier, eller flydende former, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Endvidere kan de farmaceutiske præparater indeholdende de her omhandlede forbindelser underkastes konventionelle farmaceutiske behandlinger, f.eks. ste-15 rilisering, og kan indeholde konventionelle farmaceutiske tilsætningsstoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler, emulgeringsmidler, salte til regulering af det osmotiske tryk eller pufferstoffer.
Præparaterne kan også indeholde andre farmaceutisk aktive 20 materialer.
En egnet farmaceutisk dosisenhed kan indeholde fra ca. 1 til ca. 500 mg af de ovennævnte forbindelser med formlen I, idet et dosisområde fra ca. 1 mg til ca. 100 mg er foretrukket til oral indgivelse, og 25 idet dosisområdet fra ca. 1 mg til ca. 50 mg foretrækkes til parenteral indgivelse. For ethvert bestemt objekt bør den specifikke dosis imidlertid reguleres i overensstemmelse med det individuelle behov og den professionelle bedømmelse af den person, der indgiver eller overvåger ind-30 giveisen af de nævnte forbindelser. De vil forstås, at de nævnte doser kun skal opfattes som eksempler.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35 Eksempel 1
Til en opløsning af 10 g (0,04 mol) 2-amino-5--chlor-2'-fluorbenzophenon i 100 ml tør benzen sættes der under nitrogen 10,6 g (0,08 mol) aluminiumchlorid.
149817 o 8
Derpå sættes der til blandingen i løbet af 5 minutter 7 g (0/16 mol) ethylenoxid, idet temperaturen ved køling i et isbad holdes under 35°C. Derefter lader man blandingen henstå i 65 timer ved stuetemperatur 5 og gentager derpå de ovenfor beskrevne foranstaltninger under anvendelse af de samme mængder af aluminiumchlorid og ethylenoxid. Den fremkomne blanding henstilles i 5 timer ved stuetemperatur, hvorpå man fjerne benzenen ved destillation, gør remanensen alkalisk med ammonium-10 hydroxid, omrører den med 100 ml methylenchlorid og filtrerer. Filtratets organiske fase skilles fra, vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres tre gange fra en blanding af ether og petroleumsether, hvor-15 ved der fås 5-chlor-2'-fluor-2-(2-hydroxyethyl)-aminobenzo-phenon i form af gule nåle med smp. 96-101°C.
En opløsning af 10 g (34 mmol) 5-chlor-2'-fluor-2-. -(2-hydroxyethyl)-aminobenzophenon i 150 ml chloroform blandes med en opløsning af 2 g (19 mmol) natriumcarbonat 20 i 150 ml vand. Tofasesysternet tilføres derpå under omrøring dråbevis 7,9 g (39 mmol) bromacetylbromid efter to timers omrøring 2 g (19 mmol) natriumcarbonat og efter yderligere tre timers omrøring yderligere 7,9 g (39 mmol) bromacetyl-brom. Efter 1 time fraskilles blandingens organiske fase, 25 vaskes med IN saltsyre og derpå med vand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der efterlades en gummiagtig remanens.
Den ovennævnte remanens opløses i 150 ml benzen, og der tilsættes 5 ml triethylamin og 2,3 g (36 mmol) 30 ethanolamin, hvorpå blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Derpå rystes blandingen med eddikeester og vand, og den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen fordeles mellem ether og IN saltsyre,, hvorpå den saltsure fase vaskes med eddike-35 ester, og vandet fjernes i vakuum. Som remanens fås der en orangefarvet, gummiagtig masse, der ifølge tyndtlagschroma- o 9 149817 tograiranet hovedsageligt synes at indeholde 4'-chlor-2'--(2-fluorbenzoyl)-N-(2-hydroxyethyl)-2-(2-hydroxyethyl-amino)-acetanilid og 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7--(2-hydroxyethyl)-2,3,5,11b-tetrahydrooxazolo[3,2-dJ[1,4]-5 benzodiazepin-6(7H)-on.
En eddikeesteropløsning af 1,5 g af den gummi-agtige remanens chromatograferes på 150 g Florisil og elueres med 200 ml hexan (fraktion 1) og med 250 ml 50%'s eddikeester i hexan (fraktion 2-4). Fraktionerne 2-4 10 inddampes i vakuum, hvorved der fås 10-chlor-llb-(2- -fluorphenyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxa-zolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on i form af et voks-agtigt fast stof med smp. 138-146°C.
15 Eksempel 2
En opløsning af 4,3 g (0,01 mol) 4'-chlor-2'-- (2-fluorbenzoyl)-N-(2-hydroxyethyl)-2-(2-hydroxyethyl-amino)-acetanilid-hydrochlorid (smp. 174-178°C) i en blanding af 250 ml benzen og 5 ml triethylamin opvarmes under 20 tilbagesvaling i 12 timer. Opløsningen inddampes· under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem 200 ml dichlormethan og 200 ml vand. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes to gange med 100 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation 25 og omkrystallisation af remanensen fra en blanding af dichlormethan og petroleumsether (Kp. 30-60°C) fås der 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2,3,5,11b--tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on i form af farveløse plader med smp. 147-151°C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af oxazolo[3,2-d]-[1,4]benzodiazepiner med den almene formel 5 CH--CHo-OH r1— 10 _* R5 O- (CE2) 2 i hvilken R1 betegner hydrogen, halogen, nitro eller tri- 5 15 fluormethyl, og R betyder phenyl eller phenyl, der er substitueret med halogen, kendetegnet ved, at man ringslutter en forbindelse med den almene formel ch2-ch2-oh
20 N - CO - CH2 - NH - (CH2)2 - o - h r1 —11 ^---^c=o έ5 25 1 5 i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner hydrogen eller halogen, som er bundet til benzenringen i para-stilling med hensyn til 30 ch2-ch2-oh -N-gruppen, og R^ betegner phenyl eller phenyl, der i ortho-stillingen er substitueret med halogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg- 1 5 net ved, at R betyder chlor, og R betyder phenyl eller 35 o-fluorphenyl.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK330078A DK149774C (da) | 1968-10-18 | 1978-07-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af tricycliske benzodiazepiner |
| DK310379A DK150073C (da) | 1968-10-18 | 1979-07-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolo(3,2-d)(1,4)benzodiazepiner |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76890968A | 1968-10-18 | 1968-10-18 | |
| US76890968 | 1968-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK149817B true DK149817B (da) | 1986-10-06 |
| DK149817C DK149817C (da) | 1987-04-06 |
Family
ID=25083843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK542069A DK149817C (da) | 1968-10-18 | 1969-10-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxazolo (3,2-d)(1,4) benzodiazepiner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS4925278B1 (da) |
| AT (3) | AT306037B (da) |
| BE (1) | BE740347A (da) |
| BR (1) | BR6913309D0 (da) |
| CA (1) | CA1041498A (da) |
| CH (2) | CH554361A (da) |
| DE (1) | DE1952486A1 (da) |
| DK (1) | DK149817C (da) |
| ES (1) | ES372620A1 (da) |
| FI (1) | FI50984C (da) |
| FR (1) | FR2021010B1 (da) |
| GB (1) | GB1233489A (da) |
| HU (1) | HU166865B (da) |
| IE (1) | IE34252B1 (da) |
| IL (1) | IL33103A (da) |
| MY (1) | MY7500083A (da) |
| NL (1) | NL156141B (da) |
| NO (1) | NO127504B (da) |
| SE (3) | SE382983B (da) |
| YU (1) | YU34205B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1812252C2 (de) * | 1968-11-26 | 1981-09-24 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | Benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| CH565180A5 (da) * | 1970-12-23 | 1975-08-15 | Hoffmann La Roche | |
| FR2403330A1 (fr) * | 1977-06-16 | 1979-04-13 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
| AU538998B2 (en) * | 1980-06-27 | 1984-09-06 | Wahl Clipper Corp. | Cushioned massager |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1812252C2 (de) * | 1968-11-26 | 1981-09-24 | Sankyo Co., Ltd., Tokyo | Benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
-
1969
- 1969-09-30 CA CA063,875A patent/CA1041498A/en not_active Expired
- 1969-09-30 IL IL33103A patent/IL33103A/xx unknown
- 1969-10-07 CH CH1502469A patent/CH554361A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-07 CH CH559472A patent/CH562247A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-10 GB GB1233489D patent/GB1233489A/en not_active Expired
- 1969-10-10 DK DK542069A patent/DK149817C/da not_active IP Right Cessation
- 1969-10-13 NO NO04080/69A patent/NO127504B/no unknown
- 1969-10-15 BR BR213309/69A patent/BR6913309D0/pt unknown
- 1969-10-15 IE IE1417/69A patent/IE34252B1/xx unknown
- 1969-10-15 FI FI692974A patent/FI50984C/fi active
- 1969-10-16 YU YU2604/69A patent/YU34205B/xx unknown
- 1969-10-16 BE BE740347D patent/BE740347A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 FR FR696935610A patent/FR2021010B1/fr not_active Expired
- 1969-10-17 HU HUHO1226A patent/HU166865B/hu unknown
- 1969-10-17 AT ATA924/72A patent/AT306037B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 ES ES372620A patent/ES372620A1/es not_active Expired
- 1969-10-17 AT AT981069A patent/AT302305B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 NL NL6915750.A patent/NL156141B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 SE SE6914318A patent/SE382983B/xx unknown
- 1969-10-17 AT AT00925/72A patent/AT303747B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 DE DE19691952486 patent/DE1952486A1/de active Granted
- 1969-10-18 JP JP44082993A patent/JPS4925278B1/ja active Pending
-
1972
- 1972-11-29 SE SE7215570A patent/SE398232B/xx unknown
-
1973
- 1973-01-12 JP JP48006492A patent/JPS4927199B1/ja active Pending
-
1975
- 1975-07-17 SE SE7508208A patent/SE420409B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-30 MY MY83/75A patent/MY7500083A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7508208L (sv) | 1975-07-17 |
| IL33103A0 (en) | 1969-11-30 |
| BR6913309D0 (pt) | 1973-01-04 |
| CH562247A5 (da) | 1975-05-30 |
| FR2021010A1 (da) | 1970-07-17 |
| HU166865B (da) | 1975-06-28 |
| AT306037B (de) | 1973-02-15 |
| NL6915750A (da) | 1970-04-21 |
| JPS4927199B1 (da) | 1974-07-16 |
| CA1041498A (en) | 1978-10-31 |
| IE34252B1 (en) | 1975-03-19 |
| SE382983B (sv) | 1976-02-23 |
| YU34205B (en) | 1979-02-28 |
| IL33103A (en) | 1974-06-30 |
| NO127504B (da) | 1973-07-02 |
| DK149817C (da) | 1987-04-06 |
| DE1952486C2 (da) | 1988-06-23 |
| SE420409B (sv) | 1981-10-05 |
| AT302305B (de) | 1972-10-10 |
| SE398232B (sv) | 1977-12-12 |
| MY7500083A (en) | 1975-12-31 |
| GB1233489A (da) | 1971-05-26 |
| NL156141B (nl) | 1978-03-15 |
| BE740347A (da) | 1970-04-16 |
| FI50984C (fi) | 1976-09-10 |
| JPS4925278B1 (da) | 1974-06-28 |
| YU260469A (en) | 1978-06-30 |
| FI50984B (da) | 1976-05-31 |
| ES372620A1 (es) | 1972-03-16 |
| DE1952486A1 (de) | 1970-04-30 |
| FR2021010B1 (da) | 1973-07-13 |
| CH554361A (de) | 1974-09-30 |
| AT303747B (de) | 1972-11-15 |
| IE34252L (en) | 1970-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| NZ535517A (en) | Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects | |
| DK157615B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| DK149817B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af oxazolo (3,2-d)(1,4) benzodiazepiner | |
| US3429874A (en) | 1-polyhalogenoalkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepines | |
| US4250094A (en) | 1-(Aminoalkyl) substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US3914215A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same | |
| CA2157231A1 (en) | Oxa- or thia-aliphatically bridged quinoxaline-2,3-diones | |
| US3933816A (en) | 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines | |
| US3860600A (en) | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US5317018A (en) | Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy | |
| NO157376B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| US3905956A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| US4182760A (en) | Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents | |
| US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
| DK150073B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolo(3,2-d)(1,4)benzodiazepiner | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3965151A (en) | Intermediates for tricyclic benzodiazepines | |
| US3117965A (en) | Substituted-i | |
| US4017531A (en) | Intermediates for the production of tricyclic benzodiazepines | |
| DK149774B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af tricycliske benzodiazepiner | |
| US4017532A (en) | Intermediates for the production of tricyclic benzodiazepines | |
| US3499027A (en) | Intermediates for preparing certain 1,4-benzodiazepin-2-(1h)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |