DK150073B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxazolo(3,2-d)(1,4)benzodiazepiner - Google Patents

Description

i 150073 o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk anvendelige oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepiner med den almene formel 5 ch2-ch2-oh R o-(ch2)2 i hvilken R^ betyder hydrogen, halogen, nitro eller tri- fluormethyl, og R5 betegner phenyl eller phenyl, der er substitueret med halogen. Udtrykket "halogen" omfatter 15 alle fire halogener, dvs. fluor, cnlor, brom og iod, med mindre andet udtrykkeligt er angivet.

Blandt forbindelserne med den almene formel I foretrækkes de, i hvilke R·*- betyder hydrogen eller halogen, idet chlor er det foretrukne halogen og er bundet til 20 5 benzodiazepindelen i dennes 7-stilling, og R betyder phenyl eller phenyl, der i ortho-stillingen er substitueret med halogen, fortrinsvis fluor, dvs. forbindelser med den almene formel 25 ch2-ch2-oh

.XO

o-<ch2)2 30 _

OvR7 oc 1" 7 i hvilken R betyder hydrogen eller halogen, og R betegner hydrogen eller halogen.

150073 2

O

Særligt foretrukne blandt forbindelserne med den ovenstående formel I er de forbindelser, i hvilke R^ betegner chlor og er bundet til benzodiazepindelen i dennes 7-stilling, 5 og R betegner phenyl eller phenyl, der i ortho-stillingen 5 er substitueret med fluor.

Benzodiazepinderivaterne med den ovenstående formel I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en 4,5-umættet 1,4-benzodia-zepin med den almene formel 10 R2'

.. .N-CO H

15 R5 15 21

i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning, og R

betyder hydrogen eller hydroxyethyl, med ethylenoxid i nærværelse af et surt middel.

I overensstemmelse med den her omhandlede fremgangs-20 måde fås der forbindelser med formlen I ved omsætning af en 4,5-umættet 1,4-benzodiazepin med formlen III med ethylen-oxid i nærværelse af et surt middel, der f.eks. kan være en aprotisk syre, såsom aluminiumchlorid, ferrichlorid, zink-chlorid, titantetrachlorid eller bortrifluorid, eller p-25 -toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre. Det mest foretrukne sure middel er aluminiumchlorid.

Omsætningen af forbindelserne med formlen III og ethylenoxid udføres med fordel i et vandfrit, indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid, 30 såsom benzen, toluen eller xylen, ethere, såsom tetrahydrofu-ran eller diethylether, eller carbondisulfid. Denne omsætning kan udføres ved en temperatur i området fra ca. -10°C til reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis mellem 10°C og tilbagesvalingstemperaturen. Valget af tempe-35 raturen er ikke kritisk og vil naturligvis afhænge af egenskaberne for de som reagenser valgte forbindelser, det anvendte opløsningsmiddelmedium og naturen af det anvendte sure middel.

O

3 150073

Det skal bemærkes, at ethylenoxidet, udover at danne den heterocycliske ring mellem 4- og 5-stillingerne i benzodiazepindelen ved omsætning med forbindelserne med formlen III, også kan reagere med nitrogenatomet i 1-stil- 5 lingen i forbindelserne med formlen III, når nitrogenet 2 * er ubeskyttet, dvs. når R betegner hydrogen. Omsætningen 2' af en forbindelse med formlen III, i hvilken R betyder hydrogen, med ethylenoxid kan således resultere i en blanding af to forbindelser, hvoraf den første ikke udviser 10 nogen substitution ved 1-nitrogenet, og den anden er tilsvarende substitueret ved 1-nitrogenet. Såfremt altså en forbindelse med 2' formlen III, i hvilken R er hydrogen, omsættes med ethylenoxid, kan man fra reaktionsblandingen efter omstændighederne isolere både den tilsvarende forbindelse med formlen I og den 15 tilsvarende forbindelse, der er usubstitueret ved nitrogener.

Eksempler på forbindelser med formlen I, der er repræsentative for de forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er følgende: 20 10-Chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxyethyl)-11b- -phenyloxazolo-[3,2-d][l,4]-benzodiazepin-6(7H)-on og 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydro--7-(2-hydroxyethyl)-oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on.

De tricycliske benzodiazepinderivater med formlen I 25 kan anvendes som lægemidler og er karakteristiske ved at være aktive som sedativer, muskelafslappende og antikonvulsive mid ler.

Den farmakologiske aktivitet af to repræsentative af de her omhandlede forbindelser er blevet bestemt ved standard-30 forsøg. Forbindelserne, som er blevet anvendt ved disse forsøg, er følgende: 10-Chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxyethyl)-11b--phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (Forbindelse A) 35 og 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5-llb-tetrahydro- -7-(2-hydroxyethyl)-oxazolo-[3,2][1,4]-benzodiazepin-6-(7H)-on 4 150073

O

(Forbindelse B)

De ved disse forsøg anvendte prøver er følgende: Kamp-forsøg

Dette forsøg egner sig til afprøvning af forbindelser 5 med muskelafslappende egenskaber og/eller angstdæmpende virkning (tranquillisers). mus anbringes under et omvendt énliters bægerglas på et gitter, gennem hvilket de udsættes for slag på poterne. Herved kommer musene i en agiteret tilstand, som fra tid til anden ytrer sig ved korte tvekampe. Der vælto ges musepar, som i en 2 minutters forsøgsperiode har kæmpet 5 gange. Forsøgsstoffet indgives oralt, og forsøget gentages efter 1 time, idet der anvendes logaritmisk stigende doser op til højst 100 mg/kg. Den 100% hæmmende dosis er den, der hos 3 ud af 3 musepar hindrer kamp.

15 Hældende plan

Dette forsøg anvendes til bestemmelse af muskelaf slappende aktivitet og/eller sedativ virkning. Grupper på hver 6 hanmus gives testforbindelsen (maksimaldosis 20 500 mg pr. kg) og efterlades dernæst på en hældende flade i mindst 4 timer til observation af paralyserende virkninger, der er kraftige nok til at bevirke, at musene glider ned af fladen. Såfremt aktivitet iagttages, forsøges der med yderligere doser, indtil mindst 2 doser opnås, ved hvilke nogle, 25 men ikke alle dyrene glider ned af fladen. Doser, ved hvilke mus glider ned af fladen på grund af toksicitet eller excitation, er ikke inkluderet i beregningen af PD^q. PD^q bestemmes fra en kurve, hvor dosis afsættes mod den procentdel af mus, som paralyseres. Denne PDj-g-værdi defineres som den 30 dosis i mg pr. kg, som kan forventes at bevirke, at 50% af musene glider ned af fladen.

Uanæstetiseret kat.

Katte behandles oralt og iagttages for symptomer, sædvanligvis ataksi. Én kat anvendes ved en dosis på 50 mg 35 pr. kg. Hvis aktivitet er til stede, anvendes der varierende doser og op til 3 katte pr. dosis. Resultaterne viser den minimale effektive dosis (MED). Dette forsøg anvendes til bestemmelse af muskelafslappende aktivitet.

O

5 150073

Antimetrazol-test

Dette forsøg anvendes til bestemmelse af antikonvulsiv og/eller sedativ virkning af forbindelserne hos mus. Forsøgsforbindelsen indgives oralt til grupper på hver 4 mus ved 5 forskellige dosisniveauer. En time senere indgives metrazol (ved et dosisniveau, som tidligere er bestemt til at være tilstrækkeligt til at inducere konvulsive virkninger i alle testdyrene, ca. 125 mg pr. kg) ad subkutan vej, og dyrene iagttages for virkninger, der beskytter mod kramper. Resulta-10 terne angives som det antal dyr, der beskyttes mod kramper.

Den dosis, ved hvilken 50% af dyrene er beskyttet mod kramper, benævnes ED^g-værdien.

Forsøgsresultaterne opnået under anvendelse af de ovennævnte forbindelser er opstillet i den følgende tabel I.

6 150073

O

O'

«I

01 ρ *2 O' i m rH \ 0 O O' n m 6

id Q I

5 p h fo P *

Q) CM

g-

•H

•p < 0) 10 »

ffi Q β H (0 S

β O' O' P X ,¾ Ό (d \ \ d> Ai O' O' g , g g

P

tp dj m in

Ό. P

15 οι (!) o P oi Ο -H IP -p

H

r-4 Η <d fB Λ Λ 0) (d U O' O' ti ·« ίο ο μ λ: on m \ \ 4-1 a O' O' O' pti g g ©. ai οι τ) o m p β m h o Q) IP Ό 01 •r! oi

25 O

0"0 •Θ.

oi o tu O' p id M x ο β \ \ m ο O' O' i g g g e i o ^ <d Λ <m 30 g 0

,. rH

a) 01

I—I

Φ Ό

β C CQ

35 Λ

P O IP

O

7 150073

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 5 Til 5 g (18,5 mmol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl- -2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 90 ml tør benzen sættes der 5,0 g (37 mmol) aluminiumchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer under tilbagesvaling, afkøles til stuetemperatur og behandles med 4,4 g (0,1 mol) ethylenoxid. Reak-10 tionsblandingen omrøres i 18 timer, hvorefter benzenen fjernes, og remanensen behandles med vandig ammoniumhydroxid-opløsning og 100 ml methylenchlorid. Den fremkomne fældning fjernes ved filtrering. Det organiske lag skilles derefter fra, vaskes med vandig natriumchlorid og tørres, og opløs-15 ningsmidlet fordampes, hvorved der fås en remanens, som krystalliseres fra ether og omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og hexan, hvorved der fås 10-chlor-2,3,5,llb--tetrahydro-llb-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on i form af farveløse prismer med smp. 125-135°C, derefter størk-20 ning og- smp. 173-177°C.

De ovennævnte filtrater opløses i methylenchlorid og chromatograferes på 200 g silicagel med 300 ml methylenchlorid og med 700 ml ethylacetat. Ethylacetatfraktionen inddampes til tørhed og krystalliseres fra ether. Ved omkrystallisation 25 fra methylenchlorid-hexan fås der 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro--7-(2-hydroxyethyl)-llb-phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6 (7H)-on i form af farveløse prismer med smp. 134-137°C.

Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan der også fremstilles llb-(2-chlorphenyl)-7-(2-hydroxyethyl)-30 -lo-nitro-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6 (7H) -on med smp. 185-190°C under sønderdeling.

Eksempel 2

Til 15 g (51,9 mmol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-

OC

-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml tør benzen sættes der 9 g (67,7 mmol) aluminiumchlorid, og blandingen o 8 150073 omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøles i et isbad, og der tilsættes dråbevis 8,8 g (0,2 mol) ethylen-oxid. Efter 18 timers omrøring ved stuetemperatur opvarmes reaktionsblandingen til 40°C i 1 time og afkøles derpå til 5 stuetemperatur og behandles med 5 g (37,6 mmol) aluminium-chlorid, efterfulgt af 4,4 g (0,1 mol) ethylenoxid. Reaktionsblandingen opvarmes i 4 timer til 45-50°C og inddampes derefter til tørhed. Der tilsættes methylenchlorid, is og ammoniumhydroxid, og det faste stof fjernes ved filtreto ring. Filtratet skilles fra, og den organiske fase inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i fortyndet saltsyre, og opløsningens pH-værdi indstilles på 5 med ammonium-hydroxidopløsning. Den sure opløsning vaskes med ether, gøres basisk og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske eks-15 trakt vaskes med vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes til tørhed. Ved omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og hexan fås der 10-chlor-llb-(2-fluorphe-nyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin--6(7H)-on i form af farveløse stave med smp. 183-184°C.

20 Ethervaskevæsken af den nævnte opløsning ved en pH-værdi på 5 inddampes til tørhed, opløses i methylenchlorid og chromatograferes over 200 g silicagel med methylenchlorid og ethylacetat. Fraktionerne samles, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved der fås et råt produkt. Ved omkrystallisa-.25 tion fra methylenchlorid og petroleumsether fås der 10-chlor--llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxy-ethyl)-oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on i form af farveløse plader med smp. 147-151°C.

30 Eksempel 3

Til en opløsning af 3,3 g (0,01 mol) 7-chlor-l-(2--hydroxyethyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3 dihydro-2H-l,4-benzodia-zepin-2-on i 40 ml 1,2-dichlorethan sættes der under nitrogen og under omrøring 5,2 g (0,002 mol) tintetrachlorid.

35 Efter 20 minutter afkøles blandingen i et isbad, og der tilsættes 2,6 g (0,06 mol) ethylenoxid. Blandingen henstilles

O

9 150073 i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den gøres basisk med ammoniumhydroxidopløsning og filtreres. Filterremanensen vaskes med dichlormethan, og filtraterne forenes, hvorefter den organiske fase vaskes med 40 ml fortyndet ammonium-5 hydroxidopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra en ; blanding af ether og petroleumsether og omkrystalliseres fra toluen, hvorved der fås 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)--7-(2-hydroxyethyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]-10 benzodiazepin-6(7H)-on i form af hvide prismer med smp. 142-147°C.

Claims (4)

150073 ίο o Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepines med den almene formel

5 CH2-CH2-OH R O--(CH2)2 i hvilken R1 betegner hydrogen, halogen, nitro eller tri-fluormethyl, og r5 betyder phenyl eller phenyl, der er substitueret med halogen, kendetegnet ved, at man omsætter en 4,5-umættet 1,4-benzodiazepin med den almene 15 formel 2' Λ-CO H

20 R i hvilken R1 og R5 har den ovenfor angivne betydning, 2' og R betyder hydrogen eller hydroxyethyl, med ethylenoxid i nærværelse af et surt middel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 25 net ved, at R^" betegner hydrogen eller halogen, som er for- ch2-ch2-oh bundet med benzenringen i para-stilling med hensyn til -N-gruppen, 5 og R betegner phenyl eller phenyl, der i ortho-stillingen er substitueret med halogen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R·*· betyder chlor, og R^ betyder phenyl eller o-fluor-pheny1.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-35 -hydroxyethyl)-llb-phenyloxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin--6(7H)-on.