DK149774B - Fremgangsmaade til fremstilling af tricycliske benzodiazepiner - Google Patents

Description

149774

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af tricycliske benzodiazet>iner med den almene formel R2

-\ H

K1—1 AA_<>*3 E o rV o " 1 i hvilken A betegner gruppen -CH2~ eller -C-, R betyder hydrogen, halogen, nitro, trifluormethyl, alkyl med 1-7 carbonatomer, alkylmer- 149774 2 2 capto med 1-7 carbonatomer eller alkoxy med 1-7 carbonatomer, R betyder hydrogen, alkyl med 1-7 carbonatomer eller cycloalkyl med 3 3-6 carbonatomer, R betyder hydrogen eller alkyl med 1-7 carbonatomer, 4 R betegner hydrogen, alkyl med 1-7 carbonatomer eller -CH2X, hvor X betyder chlor, brom, alkoxyalkyl med 1-7 carbonatomer i hver alkyIdel eller dialkylamino med 1-7 carbonatomer i hver alkyIdel, og R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-7 carbonatomer, pyridyl, phenyl eller phenyl, der er substitueret med halogen, nitro, trifluormethyl eller alkyl med 1-7 carbonatomer.

De ovennævnte alkylgrupper kan være lige eller forgrenede og indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl og isopropyl. De nævnte cycloalkylgrupper kan f.eks. være cyclopropyl, cyclobutyl og cyclopentyl, og de nævnte alkoxygrupper kan f.eks. være methoxy, ethoxy eller propoxy. Udtrykket "halogen" omfatter alle fire halogener, dvs. fluor, chlor, brom og iod, med mindre andet udtrykkeligt er angivet.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækkes det

at fremstille forbindelser med den ovenstående formel I, i hvilken A

1 2 3 4 5 betegner gruppen -CH2-, idet R , R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, forbindelser med den ovenstående formel I, i hvilken A betegner gruppen 0 " 1 2 3 5 4

-C-, R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og R

er en gruppe -CH^X, hvor X betyder chlor, brom, alkoxyalkyl eller dialkylamino, eller de forbindelser, hvor A betyder

O

" 12 3 4 -C-, R , R , R og r har den ovenfor angivne betydning, medens 5 R betegner hydrogen, alkyl eller pyridyl.

Endvidere foretrækkes det at fremstille forbindelser, i hvilke R·*· betyder hydrogen, halogen, nitro, trifluormethyl eller alkyl, dvs. forbindelserne med den almene formel R2

. N-A

<Y XI. » R4·^ 1 i i hvilken R betyder hydrogen, halogen, nitro, trifluormethyl eller 2 3 4 5 alkyl, medens A, R , R , R og R har den ovenfor angivne betyd-

14977A

3 ning, og specielt foretrækkes det at fremstille forbindelser med den almene formel I, hvor R1 betyder hydrogen eller halogen i 7-stil-lingen i benzodiazepindelen, navnlig chlor, R betyder hydrogen eller alkyl, især methyl, R-3 betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen, alkyl, især methyl, eller chlormethyl, og R^ betyder phenyl eller phenyl, der i ortho-stillingen er substitueret med halogen, især fluor, dvs. forbindelser med den almene formel 2'

R

xr> - 1" i hvilken R betyder hydrogen eller halogen, A har den ovenfor 2' 41 angivne betydning, R betyder hydrogen eller alkyl, R betyder hydrogen, alkyl eller chlormethy1, og betegner hydrogen eller halogen.

Ganske særligt foretrukne blandt forbindelserne med den ovenstående formel I er de forbindelser, i hvilke betegner chlor og 2 er bundet til benzodiazepindelen i dennes 7-stilling, R betyder 3 4 hydrogen eller methyl, R betegner hydrogen, R er hydrogen, methyl 5 eller.chlormethyl, og R betegner phenyl eller phenyl, der i ortho--stillingen er substitueret med fluor.

Benzodiazepinderivaterne med den ovenstående formel I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en 4,5-umættet 1,4-benzodiazepin med den almene formel _ R^

N-A

Χθ£_Χ· 1,1 12 3 5 i hvilken R , R , R , R og A har den ovenfor angivne betydning, med et epoxid med den almene formel , 149774 4 CH~- CH-R4

V / IV

cr i hvilken R4 har dén ovenfor angivne betydning, i nærværelse af et surt middel, hvorefter man, såfremt der fås en blanding af epimere forbindelser med den almene formel I, om ønsket opdeler blandingen i dens bestanddele.

I overensstemmelse med opfindelsen fås der således forbindelser med formlen I, ved omsætning af en 4,5-umættet 1,4-benzodiazepin med formlen III med en epoxidforbindelse med formlen IV i nærværelse af et surt middel. Som dette middel anvendes f.eks. en aprotisk syre, såsom aluminiumchlorid, ferrichlorid, zinkchlorid, titantetrachlorid eller bortrifluorid, eller p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre. Det mest foretrukne sure middel til opfindelsens formål er aluminiumchlorid. Eksempler på forbindelser med formlen IV, der egner sig ved den her omhandlede fremgangsmåde, er ethylenoxid, propylenoxid og 1--chlor-2,3-epoxypropan.

Omsætningen af forbindelserne med formlerne III og IV udføres med fordel i et vandfrit, indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, toluen eller xylen, i en ether, såsom tetrahydrofuran eller diethylether, eller i carbon-disulfid. Denne omsætning kan udføres ved en temperatur i området fra ca. -10°C til reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis fra 10°C til tilbagesvalingstemperaturen. Valget af temperaturen er dog ikke kritisk og vil naturligvis afhænge af egenskaberne for de som reagenser valgte forbindelser, det anvendte opløsningsmiddelmedium og det anvendte sure middel.

Når en forbindelse med formlen IV, i hvilken R4 er forskellig fra hydrogen, omsættes med en forbindelse med formlen III, kan 4 det med R substituerede carbonatom knyttes til benzodiazepinringen i én af to mulige stillinger, afhængigt af det punkt, hvor epoxid-ringen åbnes under reaktionen. Det har nu vist sig, at epoxidringen udviser en tendens til at åbnes mellem oxygenatomet og det usubstitu-erede carbonatom, således at det carbonatom, som bærer R4-substituen-ten, bindes til oxygenatomet i den heterocycliske ring.

Det skal bemærkes, at forbindelserne med formlen IV ved omsætningen med forbindelserne med formlen III ikke blot giver anledning til dannelsen af den heterocycliske ring i stilling 4 og 5 i benzo-diazepinskelettet, men også kan reagere med nitrogenatomet i 1-stil- lingen i forbindelserne med formlen III, når dette nitrogen er ube- 2 skyttet, dvs. når R betegner hydrogen. Omsætningen af en forbindelse 2 1497 7 4 5 med formlen III, i hvilken R betyder hydrogen, med en forbindelse med fomlen IV, kan således resultere i en blanding af to forbindelser, hvoraf den første ikke udviser nogen substitution ved 1-nitrogenet, og den anden er tilsvarende substitueret ved 1-nitrogenet. Såfremt altså f.eks. en forbindelse med formlen III, i hvilken R er hydrogen, omsæt- 4 tes med en forbindelse med formlen IV, i hvilken R betyder hydrogen, dvs. med ethylenoxid, kan man fra reaktionsblandingen isolere både den 2 tilsvarende forbindelse med formlen I, i hvilken R er hydrogen, og den tilsvarende, ved nitrogenet med β-hydroxyethyl substituerede forbindelse. Det har dog vist sig, at man ved valg af passende reaktionsbetingelser kan undertrykke substitution ved 1-nitrogenet.

Det må yderligere bemærkes, at man ved at følge den ovenfor beskrevne metode til fremstilling af de tricycliske benzodiazepin-derivater med den almene formel I i mange tilfælde opnår et produkt, der er en blanding af epimere, som kan adskilles i bestanddelene ved hjælp af i og for sig kendte metoder. Ved fremstillingen af en forbindelse med formlen xx3” har det f.eks. vist sig, at der fås en blanding af to epimere, som udviser en forskel i konfiguration i molekylets 2- og 11--b-stillinger. Ved adskillelse af blandingen fås følgende to bestanddele, dvs. en cis- og en trans-isomer: Η 0 H 0 -<

Jr I / os I I / g6ht\ > ceEfi y chT ch, 3 3 (2,llb-eis) (2,llb-trans) 14977Λ 6

Hvis en opløsning indeholdende én af de to isolerede epimere får lov at henstå, fås der en blanding indeholdende såvel den cis-sont den trans-epimere. Epimeriseringen kan også udføres ved hjælp af f.eks. bortrifluorid-etherat.

Eksempler på forbindelser med formlen I, der er repræsentative for den foreliggende opfindelse, er følgende: 10-Chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-llb-phenyloxazolo-[3,2-d]- [1.4] -benzodiazepin-6(7H)-on, 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on, 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-methyl-llb-phenyloxazolo-- [3,2-d] [1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on, 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-2,7-dimethyl-llb-phenyloxazolo--[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on-(2,llb-cis), 10-chlor-2-chlormethyl-2,3,5,llb-tetrahydro-7-methyl-llb--phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on, 10-chlor-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-7-methyl-llb-phenyloxazolo--[3,2-d][l,4]-benzodiazepin, 10-chlor-2,3,5,11b-tetrahydro-2-methyl-llb-phenyloxazolo--[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on-(2,llb-cis), og 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-2-methyl-llb-phenyloxazolo--[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on-(2,11b-trans).

De tricycliske benzodiazepinderivater med formlen I kan anvendes som lægemidler og er karakteristiske ved at være aktive som sedativer, muskelafslappende og antikonvulsive midler.

Den farmakologiske aktivitet af en række af de her omhandlede forbindelser er blevet bestemt ved standardforsøg. Forbindelser, som er blevet anvendt ved disse forsøg, er følgende: 10-Chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydro-oxazolo--[3,2-d][1,4]-benzodiazepin^6(7H)-on (Forbindelse C) 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-llb-phenyloxazolo-[3,2-d]- [1.4] -benzodiazepin-6(7H)-on (Forbindelse D) 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-methyl-llb-phenyloxazolo--[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (Forbindelse E) 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-2,7-dimethyl-llb-phenyl-oxazolo-[3,2-d]_[1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (Forbindelse F) 10-chlor-2-chlormethyl-2,3,5,llb-tetrahydro-7-methyl-llb--phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (Forbindelse G) og 10-chlor-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-7-methyl-llb-phenyloxazolo- -[3,2-d][l,4]-benzodiazepin (Forbindelse H).

149774 7

Forsøgene gennemføres som følger:

Kampforsøg

Denne prøve egner sig til afprøvning af forbindelser med muskel-afslappende og/eller angstdæmpende virkning (tranguilizer-aktivitet).

Et par mus anbringes under et omvendt étliters bægerglas, der er anbragt på et gitter, gennem hvilket dyrene udsættes for slag på poterne. Herved kommer dyrene i en ophidset tilstand, der ytrer sig i lejlighedsvise tvekampe. Der udvælges musepar, som i en 2 minutters forsøgsperiode har kæmpet mindst 5 gange, man indgiver dem forsøgsforbindelsen oralt og gentager forsøget efter 1 time. Herved anvendes der logaritmisk stigende doser til maksimalt 100 mg/kg. Som 100%1 s hæmmende dosis defineres den dosis, som hos 3 ud af 3 musepar forhindrer kamp.

Hældende plan

Dette forsøg anvendes til bestemmelse af muskelafslappende aktivitet og/eller sedativ virkning. Grupper på hver 6 hanmus gives testforbindelsen (maksimaldosis 500 mg pr. kg) og efterlades dernæst på en hældende flade i mindst 4 timer til observation af paralyserende virkninger, der er kraftige nok til at bevirke, at musene glider ned af fladen. Såfremt aktivitet iagttages, forsøges der med yderligere doser, indtil mindst 2 doser opnås, ved hvilke nogle, men ikke alle dyrene glider ned af fladen. Doser, ved hvilke mus glider ned af fladen på grund af toksicitet eller excitation, er ikke inkluderet i beregningen af PDPD,_q bestemmes fra en kurve, hvor dosis afsættes mod den procentdel af mus, som paralyseres. Denne PD,--.-værdi defineres som den dosis i mg pr. kg, som ρϋ kan forventes at bevirke, at 50 procent af musene glider ned af fladen.

Uanæstetiseret kat

Katte behandles oralt og iagttages for optræden af symptomer, sædvanligvis ataksi. En kat anvendes først ved én dosis på 50 mg pr. kg. Hvis aktivitet er til stede, varieres dosis, og der anvendes op til 3 katte pr. dosis. Resultaterne gives som den minimale effektive dosis (MED). Dette forsøg anvendes til bestemmelse af muskelafslappende aktivitet.

8 ί49774

Antimetrazol-test.

Dette forsøg anvendes til bestemmelse af antikonvulsiv og/eller sedativ virkning af forbindelserne hos mus. Porsøgsforbindelsen indgives oralt til grupper på hver 4 mus ved forskel- / lige dosisniveauer. En time senere indgives metrazol (ved et dosisniveau, som tidligere er bestemt til at være tilstrækkeligt til at inducere konvulsive virkninger i alle testdyrene, ca. 125 mg pr. kg) ad subkutan vej, og dyrene iagttages for virkninger, der beskytter mod kramper. Resultaterne angives som det antal dyr, der beskyttes mod kramper. Den dosis, ved hvilken 50$ af dyrene er beskyttet mod kramper, benævnes ED^Q-værdien.

Forsøgsresultaterne under anvendelse af de ovennævnte forbindelser er opstillet i den følgende tabel I.

149774 9 bo ω H a * ο \ \ Ν δΟ δΟ

(S S S

Ο -ρ m m ι ι ι ι Φ Ρ t'- Μ S Μ ο τ\ ·» Ρ Ο α c -ρ ω ^ W) 01 Φ ^£ΐ χ

Bfl \ \ τΐΗ δΟ θ’ -Ρ ε ^ φ „

ρ> ιλ I I i Ο I

ra ρ> cvj Η 93 <β å Μ «5 ί=> φ ϋ cO &0 δΟ δΟ δΟ δΟ δΟ η χ χ μ χ ^ ς_ι \ \ \ \ \ \ Η Ο δΟδΟδΟδΟδΟδΟ

Φ ΙΟ SHSHSS

Η Ό Ρ Φ £ Ρη 00 ·ο Ο Ο Ο Ο Λ Φ <Μ Ο m ο Ο Φ -ΰ ΙΛ ΌΙ 1Λ ΙΛ ΕΗ Η

S

ίϋ φ ΦΌ •s β W Φ &0 δΟ δΟ δΟ δΟ

MMW

ΟΦΗ \ \ \ \ \ Μ4^;ω ΜδΟδΟδΟδΟ aoo s s s s s SHfl

(3 Λ Η O O O O I

Μ H O CO O

&° H rH

o O i—I

Φ

CO

I—I

Φ fd β •H O ft W fe ύ ffi

Xi u o h 149774 ίο

En egnet farmaceutisk dosisenhed kan indeholde fra ca.

1 til ca. 500 mg af de ovennævnte forbindelser med formlen I, idet et dosisområde fra ca. 1 mg til ca. 100 mg er foretrukket til oral indgivelse, og idet dosisområdet fra ca. 1 mg til ca.

50 mg foretrækkes til parenteral indgivelse.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Til 5 S (18,5 mmol) 7-chlor-l,5-dihydro-5-phenyl-2H-l,4--benzodiazepin-2-on i 90 ml tør benzen sættes der 5,0 g (57 mmol) aluminiumchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer under tilbagesvaling, afkøles til stuetemperatur og behandles med 4,4 g (0,1 mol) ethylenoxid. Reaktionsblandingen omrøres i l8 timer, hvorefter benzenen fjernes, og remanensen behandles med vandig ammoniak og 100 ml methylenchlorid. Den fremkomne fældning fjernes ved filtrering. Det organiske lag skilles fra, vaskes med vandig natriumchlorid og tørres, og opløsningsmidlet fordampes, hvorved der fås en remanens, som krystalliseres fra ether og omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og hexan, hvorved der fås 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro--llb-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-5-(7H)-on i form af farveløse prismer med smp. 125-135°C, derefter størkning og smp. 173-177°C.

De ovennævnte filtrater opløses i methylenchlorid og chro-matograferes over 200 g s'ilicagel med 300 ml methylenchlorid og med 700 ml ethylacetat. Ethylacetatfraktionen inddampes til tørhed og krystalliseres fra ether. Ved omkrystallisation fra methylenchlorid--hexan fås der 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxyethyl)-11b--phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on i form af farveløse prismer med smp. 134-137°C.

u 149774

Eksempel 2

Til 15 g (51*9 mmol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,5-dihydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml tør benzen sættes der 9 g (67,7 mmol) aluminiumchlorid, og blandingen omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøles i et isbad, og der tilsættes dråbevis 8,8 g (0,2 mol) ethylenoxid. Efter 18 timers omrøring ved stuetemperatur opvarmes reaktionsblandingen til 4o°C i 1 time og afkøles derpå til stuetemperatur og behandles med 5 g (57*6 mmol) aluminium-chlorid, efterfulgt af 4,4 g (0,1 mol) ethylenoxid. Reaktionsblandingen opvarmes i 4 timer til 45-50°C og inddampes derefter til tørhed. Der tilsættes methylenohlorid, is og ammoniumhydroxid, og det faste stof fjernes ved filtrering. Filtratet skilles fra, og den organiske fase inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i fortyndet saltsyre, og opløsningens pH-værdl indstilles på 5 med ammonlumhydroxidopløsning. Den sure opløsning vaskes med ether, gøres basisk og ekstraheres med methylenohlorid. Den organiske ekstrakt vaskes med vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes til tørhed.

Ved omkrystallisation fra en blanding af methylenohlorid og hexan fås der 10-chlor-llb~(2-fluorphenyl)-2,5*5jllb“fcetrahydrooxazolo-^,2-d7,/T,J7'“6enzodiazepin-6 (7H)-on i form af farveløse stave med smp. l8>l84°C.

Ethervaskevæsken af den nævnte opløsning ved en pH-værdi på 5 inddampes til tørhed, opløses i methylenohlorid og chromatograferes over 200 g silicagel med methylenohlorid og ethylacetat. Fraktionerne kombineres, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved der fås et råt produkt. Ved omkrystallisation fra methylenohlorid og petroleumsether fås der 10-chlor-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydro-7-(2-hydroxyethyl)--oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on i form af farveløse plader med smp. 147-151°C.

Eksempel 3

En blanding af 100 ml tør benzen og 5,0 g aluminiumchlorid under en med en blanding af tøris og acetone fyldt køler omrøres og behandles med 10,0 g (35 mmol) 7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5--phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, hvorved der fås et gult, fast stof. Omrøringen fortsættes i 20 minutter, og efter tilsætning af 35 ml hexan afkøles blandingen i et isbad. Efter tilsætning af 7 ml ethylenoxid opløses det gule, faste stof; Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur og omrøres natten over. Benzenopløsningen fordeles mellem methylenohlorid og isafkølet, vandig ammoniumhydroxidopløsning. Ved filtrering fjernes en stor del af aluminiumsaltene, og dét organiske 149774 12 lag skilles fra, vaskes med vand, tørres og inddampes. Den fremkomne remanens vaskes med ether, hvorved der fås 10-chlor-2,3,5,llb-tetra-hydro-7-methyl-llb-phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on i form af farveløse krystaller med smp. 179-184°C. To omkrystallisationer fra en blanding af methylenchlorid og hexan giver farveløse stave med smp. 182-184°C.

Eksempel 4

En blanding af 10,0 g (35 mmol) 7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl--5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 6,7 g aluminiumchlorid, 300 ml benzen og 30 ml hexan afkøles i et isbad og behandles med 10 ml propy-lenoxid. Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur og omrøres natten over. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 3, hvorved der fås en blanding af de epimere af 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-2,7-di-methyl-llb-phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on. En opløsning af 1,0 g af denne blanding omrøres natten over ved 80 C i 25 ml bortrifluoridetherat. Reaktionsblandingen udhældes forsigtigt i isvand og gøres basisk med ammoniumhydroxid. Blandingen ekstraheres med chloroform, vaskes med vand, tørres og koncentreres til en fast remanens. Ved tre omkrystallisationer fra en blanding af methylenchlorid og hexan fås der den 2,llb-cis-isomere af. den ovennævnte forbindelse med smp. 142-143°C.

Eksempel 5

En blanding af 10 g (35 mmol) 7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl--5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 10 g aluminiumchlorid og 200 ml tør benzen behandles med 30 ml l-chlor-2,3-epoxypropan i 100 ml benzen. Reaktionsblandingen omrøres natten over. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 3, hvorved der fås 32 g af en rå olie. Denne olie opløses i benzen, filtreres over Florisil, inddampes til tørhed og krystalliseres fra en blanding af ether og petroleumsether, hvorved der fås 10-chlor-2-chlormethyl-2,3,5,llb-tetrahydro-7-methyl-llb-phenyloxa-.zolo-[3,.2-d] [1,4] -benzodiazepin-6 (7H)-on i form af farveløse nåle med smp. 140-142°C.

Eksempel 6

En blanding af 12,5 (46 mmol) 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl--5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, 5,0 g aluminiumchlorid, 200 ml benzen og 30 ml hexan omrøres i 20 minutter, afkøles i et isbad og behandles dernæst med 7 ml ethylenoxid. Reaktionsblandingen opvarmes 13 148774 til stuetemperatur og omrøres natten over. Benzenen fjernes ved fordampning, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og fortyndet ammoniumhydroxidopløsning. Det faste stof fjernes ved filtrering, og det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes, hvorved der fås en orange olie. Ved henstand krystalliserer olien, og det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra hexan, hvorved der fås 10-chlor--2,3,5,6,7,llb-hexahydro-7-methyl-llb-phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodi-azepin. En analytisk prøve fås i form af farveløse prismer med smp. 109-110°C ved omkrystallisation fra ether.

Eksempel 7

En opløsning af 5,4 g (20 mmol) 7-chlor-l,5-dihydro-5--phenyl-2H-l,4~benzodiazepin~2-on og 20 mmol stanniohlorid 1 500 ml tør benzen behandles med 60 mmol propylenoxid og omrøres under tørt nitrogen i 22 timer ved 8o°C. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum til en remanens, som fordeles mellem methylenchlorid og ammoniak. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvorved der fås en krystallinsk remanens. Ved omkrystallisation fra ethylacetat fås der farveløse prismer med smp. 178-l85°C af en blanding af 10-chlor-2,5i5*llb-tetrahydro-2--methyl-llb-phenyloxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (2,llb-cis) og 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro-2-methyl-llb-phenyl-oxazolo-[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(7H)-on (2,llb-trans).

På tilsvarende måde udføres denne omsætning i benzenopløsning under anvendelse af aluminiumtrichlorid, titantetrachlorid eller bortrifluoridetherat som katalysator.

Den fremkomne blanding opløses i chloroform og chromatogra-feres på neutralt aluminiumoxid. Med en blanding af eddikeester og hexan (30:70) fås der en blanding, som hovedsageligt indeholder den hurtigere løbende 2,llb-trans-isomere af 10-chlor-2,3,5,llb-tetrahydro--2-methyl-llb-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on. Gentagen omkrystallisation fra methylenchlorid giver farveløse prismer med smp. 188-189°C.

En prøve på 1,0 g (0,5 mmol) af blandingen af de to forbindelser, der fås ovenfor beskrevet, omrøres i 17 timer ved 8o°C i en opløsning sammen med 25 ml bortrifluoridetherat. Reaktionsblandingen hældes ud over 200 g is og behandles omhyggeligt med ammonium-hydroxid, hvorved der fås en pH-værdi på 8. Det fremkomne faste stof 149774 14 skilles fra ved filtrering og lufttørres, hvorved der fås 10-chlor--2,5 , llb-t etrahydro-2-methyl-llb-phenyloxazolo-/^j 2-åf/I3 47-benzo-diazepin-6(7H)7on (2,llb-eis). Ved to omkrystallisationer fra en blanding af chloroform og hexan fås der farveløse prismer med smp. 172-174°C.

Eksempel 8

Til en suspension af 4,3 g (0,0328 M) aluminiumchlorid i 200 ml tør benzen under nitrogen sættes der 5 g (0,0164 M] 7-chlor--5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, og blandingen omrøres i 20 minutter i isbad, hvorpå der tilsættes 2,2 g (0,0492 M) ethylenoxid og efter 18 timer ved stuetemperatur yderligere 2,2 g ethylenoxid. 3 timer senere koges blandingen i 10 minutter under tilbagesvaling og inddampes derefter til tørhed. Remanensen gøres alkalisk med ammoniumhydroxidopløsning, der tilsættes 100 ml dichlormethan, og blandingen filtreres. Den organiske fase af filtratet skilles fra, vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ether og omkrystalliseres fra en blanding af dichlormethan og petrol eumsether. Der fås 10-chlor-llb-(2-chlorphenyl)-2,3,5,llb-tetra-hydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on i form af hvide prismer med smp. 213-216°C.

Eksempel 9

Til en omrørt opløsning af 43 g (0,2 mol) 2-amino-2'-fluor-benzophenon i 1 liter chloroform sættes der ved stuetemperatur 65 g (0,4 mol) iodmonochlorid i 50 ml chloroform. Denne blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur, og overskuddet af iodmonochlorid sønderdeles ved tilsætning af 1 liter mættet natriumbisulfitopløsning, hvorpå der neutraliseres med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning. Chlo-roformlaget skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres i Vakuum. Remanensen krystalliseres fra hexan og giver 2-amino-2'--fluor-5-iodbenzophenon med smp. 93-96°C. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og vand fås der orangefarvede nåle med smp. 102-105°C.

En blanding af 32,1 g (94,3 mmol) 2-amino-2'-fluor-5-iodben-zophenon, 40,2 g (0,2 mol) bromacetylbromid og 500 ml benzen opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling, afkøles og neutraliseres med fortyndet ammoniumhydroxidopløsning. Efter tilsætning af methylenchlorid skilles den organiske fase fra, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og 15 1Λ 9 7 74- koncentreres i vakuum til 200-300 ml. Ved tilsætning af petroleumsether fås der 2-brom-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-iodacetanilid med smp. 148-151°C. Ved omkrystallisation fra ethanol fås der næsten hvide nåle med smp. 150-151°C.

En blanding af 27 g (58,5 mmol) 2-brom-2,-(2-fluorbenzoyl)--4'-iodacetanilid og 750 ml flydende ammoniak omrøres i 5 timer under tilbagesvaling (afkøling med tøris). Man lader ammoniakken fordampe natten over. Remanensen opvarmes under tilbagesvaling med 1,2 liter pyridin og omrøres i 2 timer. Pyridinen afdestilleres i vakuum, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vand. Remanensen tørres over natriumsulfat. Den organiske fase krystalliseres fra ether og giver 5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-iod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 222-224°C. Under denne reaktion dannes der som mellemprodukt 2-amino-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-iodacetanilid, som ikke isoleres.

Til en blanding af 5,34 g (40 mmol) aluminiumchlorid og 250 ml benzen sættes der 7,6 g (20 mmol) 5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro--7-iod-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Derefter afkøles denne blanding i isbad og omrøres i 2 dage ved stuetemperatur efter tilsætning af 10 ml (0,2 mol) ethylenoxid. Blandingen koncentreres i vakuum, og remanensen rystes med methylenchlorid og mættet natriumbicarbonatopløs-ning. Det uopløselige stof skilles fra ved filtrering og kasseres. Methylenchloridlaget skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Remanensen krystalliseres fra ether og giver 11b-(2- .

-fluorphenyl)-2,3,5,llb-tetrahydro-10-iodoxazolo[3,2-d][1,4]benzodia-zepin-6(7H)-on med smp. 180-184°C. Ved omkrystallisation fra 70%'s ' vandig ethanol fås der farveløse nåle med smp. 193-196°C.

Eksempel 10

Til en opløsning af 5,2 g (0,02 M) tintetrachlorid i 60 ml tørt ethylenchlorid sættes der under nitrogen 2,9 g (0,0091 M) 5—(2— -chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Der afkøles i et isbad, og der tilsættes derpå i løbet af 8 minutter under omrøring 2,6 g (0,06 M) ethylenoxid i 10 ml ethylendichlorid. Efter 18 timer ved stuetemperatur gøres opløsningen alkalisk med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning og filtreres, hvorpå filtratet vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra en blanding af dichlor-methan, methanol og petroleumsether og giver 11b-(2-chlorphenyl)-10--nitro-2,3,5,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)--on i form af hvide stave med smp. 201-203°C.