NO153263B - Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat - Google Patents
Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO153263B NO153263B NO820730A NO820730A NO153263B NO 153263 B NO153263 B NO 153263B NO 820730 A NO820730 A NO 820730A NO 820730 A NO820730 A NO 820730A NO 153263 B NO153263 B NO 153263B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- phenyl
- pyridine
- solution
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N nordazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 15
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- -1 7-dimethylamino-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-thione Chemical compound 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTVANYIWXRUGQR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=CC=C12 NTVANYIWXRUGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRVSWZITQMWOLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 LRVSWZITQMWOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZANARFQFSEWHV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 LZANARFQFSEWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPJHNGFYGSHME-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical class C12=CC=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 MDPJHNGFYGSHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBQWYKHNXGNDN-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N(C)C)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 SBBQWYKHNXGNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUPVMCNARYHKM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl KFUPVMCNARYHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQUHZGJGFZDLS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(N2)=S)C2=C(C=CC=C2)OC)C1 QIQUHZGJGFZDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIDHIOWIUILEQ-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 YZIDHIOWIUILEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCLRNGBWLTYQFJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 NCLRNGBWLTYQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEAUJEFXEUWJQP-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 GEAUJEFXEUWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CHIFCDOIPRCHCF-UHFFFAOYSA-N delorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl CHIFCDOIPRCHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- MWGWTOPCKLQYEU-UHFFFAOYSA-N sulazepam Chemical compound N=1CC(=S)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 MWGWTOPCKLQYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
- A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
- C11D1/886—Ampholytes containing P
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
- C11D1/90—Betaines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
- C11D1/92—Sulfobetaines ; Sulfitobetaines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
- C11D1/94—Mixtures with anionic, cationic or non-ionic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/59—Mixtures
- A61K2800/596—Mixtures of surface active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/75—Anti-irritant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/02—Anionic compounds
- C11D1/04—Carboxylic acids or salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/02—Anionic compounds
- C11D1/04—Carboxylic acids or salts thereof
- C11D1/08—Polycarboxylic acids containing no nitrogen or sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/02—Anionic compounds
- C11D1/04—Carboxylic acids or salts thereof
- C11D1/10—Amino carboxylic acids; Imino carboxylic acids; Fatty acid condensates thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/02—Anionic compounds
- C11D1/12—Sulfonic acids or sulfuric acid esters; Salts thereof
- C11D1/123—Sulfonic acids or sulfuric acid esters; Salts thereof derived from carboxylic acids, e.g. sulfosuccinates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/02—Anionic compounds
- C11D1/12—Sulfonic acids or sulfuric acid esters; Salts thereof
- C11D1/28—Sulfonation products derived from fatty acids or their derivatives, e.g. esters, amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/02—Anionic compounds
- C11D1/32—Protein hydrolysates; Fatty acid condensates thereof
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører en
fremgangsmåte for fremstilling av en ny klasse av heterocycliske forbindelser som er terapeutisk virksomme. Særlig vedrører den fremstillingen av hittil ukjente heterocycliske forbindelser som kan karakteriseres som 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion. Forbindelsene kan gjengis med den følgende generelle formel I:
hvor R, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, R, hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy, og R,, hydrogen, halogen, nitro, lavere alkylmercapto, lavere alkyl, eller di-lavere alkylamino. Som det anvendes i denne forbindelse omfatter uttrykket «lavere alkyl» såvel rette som forgrenede hydrocarbonrester, som f. eks. methyl, ethyl,propyl, isopropyl, butyl o. 1. Uttrykket «lavere alkenyl» omfatter rette og forgrenede hydrocarbonrester, i hvilke minst en carbon-carbonbinding er umettet, som f. eks. allyl o. 1. Foretrukne forbindelser efter oppfinnelsen er de med foranstående formel I, hvor R- er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, nitro, lavere alkylthio, lavere alkyl-sulfinyl og di-lavere amino. Særlig foretrukket er de forbindelser som bærer en substituent i 7- og/eller 2'-stillingen. Særlig foretrukne substituenter er halogen, trifluormethyl og amino. Fremgangsmåten etter oppfinnelsen karakteriseres ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel
hvor R, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, R., hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy og R,, hydrogen, halogen, nitro, lavere alkylmercapto, lavere alkyl eller di-lavere alkylamino,
med fosforpentasulfid.
Omsetningen finner fortrinnsvis sted i et inert organisk oppløsningsmiddel, hvorved pyridin og xylol er spesielt foretrukket. I en spesielle foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten efter oppfinnelsen arbeides det ved koketemperaturen for opp-løsningsmiddelet, imidlertid lar det seg også gjøre å anvende temperaturer som ligger over eller under den.
Forbindelser med formel I er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av tilsvarende l,2-dihydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepiner og deres reduksjonspro-dukter. De er også verdifulle terapeutiske midler som er anvendelige som muskel-avslappende middel, beroligende middel og krampeløsende middel.
De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader, og alle smeltepunkter er korrigert.
Eksempel 1.
En oppløsning av 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on (271 g) i vannfritt pyridin (2 1 destillert friskt over natri-umoxyd) ble behandlet med fosforpentasulfid (242 g) omrørt i 0,5 time under beskyttelse mot atmosfærisk fuktighet og oppvarmet under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble så omgående avkjølt i et isbad, den mørkt farvede pyridinoppløs-ning ble overført i en skilletrakt, og langsomt tilsatt til en godt omrørt oppløsning av natriumklorid (1500 g) i vann (5 1), mens blandingens temperatur ved isav-kjøling ble holdt under 10°. Det rå produkt kom ut som mørkebrun amorf fast sub-stans som samlet seg, ble vasket med vann og tørret ved 80°. Dette materialet ble omkrystallisert fra hver av de følgende opp-løsningsmidler: nitrobenzol-benzol-petrol-cter, ethanol og vandig aceton. I en alternativ rensemåte ble det rå produkt opp-løst i methylenklorid (4—5 1) og den opp-stående oppløsning filtrert gjennom en kort kromatografisøyle som inneholdt nøy-tralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III (1 kg): inndampning av filtratet og fortynning med petroleter ga så et krystallinsk produkt. Ytterligere omkrystalli-sering fra ethanol ga blekgule prismer av 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion med smeltepunkt 244—246°.
I en alternativ fremgangsmåte ble istedenfor pyridin anvendt vannfritt xylol (2 1) som oppløsningsmiddel, og oppvar-mingen av reaksjonsblandingen under til-bakeløp ble fortsatt i 2 timer. Efter avkjøl-ning av blandingen ble det rå produkt ut-vunnet gjennom filtrering og renset ved oppløsning i fortynnet natriumhydroxyd-oppløsning og gjenutfelling ved nøytrali-sasjoh med saltsyre. Ytterligere rensning gjennom kromatografi over aluminiumoxyd som foran beskrevet ga så et urent krystallinsk produkt. Det var nødvendig med ytterligere omkrystallisasjoner for å oppnå en fullstendig rensning.
Eksempel 2.
En oppløsning av 7-klor-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on (14,3
g) i vannfritt pyridin (100 ems) ble behandlet med fosforpentasulfid (11,1 g) og
oppvarmet i 0,75 time under tilbakeløp med beskyttelse mot atmosfærisk fuktighet. Pyridinet ble detillert fra i vakuum, den tjærede rest oppløst i methylenklorid,
oppløsningen filtrert gjennom en kort
kromatografisøyle som inneholdt nøytralt
aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn
III (200 g). Inndampning av filtratet og tilsetning av petroleter ga som råprodukt 7-klor-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodi-azepin-2(lH)-thion, som efter omkrystalli-sering fra benzol-hexan og derpå fra ethanol dannet blekgule prismer som smeltet ved 156—157°.
Eksempel 3.
En oppløsning av 7-klor-5-(2-klorfenyl) -3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -on (30,5 g) i vannfritt pyridin (200 ems) ble behandlet med fosforpentasulfid (24,2 g), omrørt i 0,5 time under beskyttelse mot atmosfærisk fuktighet, og oppvarmet under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble derpå omgående avkjølt i et isbad, den mørkt farvede pyridinoppløsning av natriumklorid (150 g) i vann (0,5 1), mens blandingens temperatur ble holdt under 10° ved isavkjøling. Produktet kom ut som olje. Denne ble ekstrahert i methylenklorid, ekstraktet ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddel og rester av pyridin. Den tjærede rest ble oppløst i methylenklorid, og oppløsningen ble filt-ret gjennom en kort kromatografisøyle som inneholdt nøytral aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III, (500 g). Inndampning av filtratene og tilsetning av petroleter ga et krystallinsk produkt, som ved ytterligere krystallisasjon fra ethanol ga blekgule nåler av 7-klor-5-(2-klorfenyl) -3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -thion med smeltepunkt 251—253°.
Eksempel 4.
1,0 mol l-methyl-5-(2-trifluormethyl-fenyl)-3H-l,4-benzadiazepin-2(lH)-on i 2 1 vannfritt pyridin (destillert friskt over bariumoxyd) ble behandlet med 242 g fosforpentasulfid, og blandingen ble derpå omrørt i en time under beskyttelse mot atmosfærisk fuktighet, og oppvarmet under tilbakeløp. Pyridinoppløsningen ble fordampet i vakuum, resten ble blandet med 500 ems toluol, som på samme måte ble destillert fra i vakuum, for å fjerne rester av pyridin ved kodestillasjon. Den slik oppnådde rest ble derpå ekstrahert med kaldt methylenklorid og det tilbake-blivende, uoppløste materiale porsjonsvis tilsatt til en blanding av is og isvann. Blandingen ble ekstrahert med methylenklorid, og de forente methylenklorideks-trakter fra begge ekstraksjoner ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og filtrert gjennom en kort kro-matografisøyle som inneholdt nøytralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III (1 kg), eluatene ble inndampet og tilsatt petroleter, og ga det rå produkt i form av blekgule prismer som krystalliserte fra vandig ethanol og derpå fra ethanol, og ga l-methyl-5-(2-trifluormethylfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-thion som kremfarvede prismer med smeltepunkt 133— 136°.
Eksempel 5.
1,0 mol 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on ble behandlet med fosforpentasulfid ifølge den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåte, hvorved efter tilsetning av petroleter ble oppnådd et råprodukt som ble omkrystallisert fra vandig ethanol og derefter fra ethanol og ga 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion som gule prismer som smeltet ved 185— 187°.
Eksempel 6.
1,0 mol 7-methyl-5-fenyl-3H-l,4-ben-zodiazepin-3(lH)-on i 2 liter vannfritt pyridin (destillert friskt fra bariumoxyd) ble behandlet med 242 g fosforpentasulfid og blandingen derefter omrørt under tilbake-løp i % time, hvorved man sørger for at ingen atmosfærisk fuktighet kommer til. Reaksjonsblandingen ble øyeblikkelig av-kjølt i isbad under omrøring, og den mørkt farvede pyridinoppløsning overført i en
skilletrakt og langsomt innrørt i en opp-løsning av natriumklorid (1500 g) i vann (5 liter), hvorved man holder temperaturen for blandingen på mindre enn 10° ved is-avkjøling. Råproduktet utfelt i form av et mørkt farvet, fast materiale ble filtrert fra, vasket grundig med vann og tørret i vakuum ved 80°. Den slik oppnådde rest ble oppløst i methylenklorid og den oppnådde oppløsning filtrert gjennom en kort kromatografikolonne, som inneholdt nøytralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III, (1 kg). Ved konsentrasjon av det lys-farvede eluat og ved tilsetning av petroleter oppnådde man brune krystaller som ble omkrystallisert fra en blanding av methylenklorid og petroleter og derefter fra ethanol, hvorved man oppnådde 7-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion i form av kremfarvede prismer med smeltepunkt 260—261°.
Eksempel 7.
12,6 g 7-klor-5-(2-methoxyfenyl)-3H-l;4-benzodiazepin-2(lH)-on ble blandet med 80 cm'» vannfritt pyridin og 9,23 g fosforpentasulfid. Blandingen ble omrørt i 45 minutter under tilbakeløp, hvorved man sørget for at ingen atmosfærisk fuktighet trengte inn. I løpet av dette tidsrom opp-løste de faste partikler seg fort. Derpå ble blandingen raskt avkjølt i isbad og her-etter ble pyridinoppløsningen innrørt dråpevis i en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning (500 ems), som var avkjølt til 0— 10° i isbad. Produktet kom ut i form av en olje som ved ekstraks jon med methylenklorid (500 ems 2 x 200 cm») ble isolert. Ekstraktet ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kromatografikolonne som inneholdt nøytralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III, for å fjerne størstedelen av de farvede forurensninger. Methylenklo-rideluatet ble inndampet til ca. 100—150 cm:;, og derpå fortynnet med petrolether (40—60°; 500 cm"-), hvorved man oppnådde råprodukt i form av gulbrune prismer som etter omkrystallisasjon fra benzol og der-etter fra ethanol ga 7-klor-5-(2-methoxy-fenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion i form av gule nålelignende prismer med smeltepunkt 222—224°.
Eksempel 8.
En oppløsning av 6,0 g 5-(4-klorfenyl)-1- methyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on i 45 cm^i tørr pyridin behandles med 5,1 g fosforpentasulfid og oppvarmes 1 time under tilbakeløp. Pyridinet fjernes så ved destillasjon, hvorved de siste spor destil-leres sammen med tilsatt toluol. 100 cm?> isvann tilsettes så til blandingen og produktet ekstraheres i methylenklorid (3 x 50 cm3). De organiske skikt forenes, vaskes med vann (2 x 50 ems), tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres over 50 g nøytral aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn I og konsentreres. Den krystal-line rest omkrystalliseres fra methanol og gir 5- (4-klorf enyl) -1 -methyl-3H-1,4-ben-zodiazepin-2(lH)-thion som blassgule sta-ver, som smelter ved 181—182°.
Eksempel 9. 1 mol 7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodi-azepin-2(lH)-on behandles med fosforpentasulfid ifølge metoden beskrevet i eksempel 4 ovenfor og gir etter tilsetning av petrolether, en brun gummi som oppløses i fortynnet vandig natriumhydroxyd. Den resulterende oppløsning ekstraheres med ether og det vandige skikt ansyres så med fortynnet saltsyre til en pH på 4—6. Det: resulterende bunnfall filtreres fra, vaskes med vann, tørkes og oppløses i methylenklorid. Filtrering av denne oppløs-ning gjennom nøytralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III, konsentrasjon av eluatet og tilsetning av hexan gir råproduktet, som kromatograferes videre over nøytralt aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn III, og omkrystalliseres så fra methylenklorid/hexan, vandig ethanol og tilslutt fra ethanol gir 7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -thion som orange prismer som smelter ved 209— 214°.
Eksempel 10.
1,0 mol 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i vannfri pyridin (2 liter, friskt destillert fra bariumoxyd) behandles med 242 g fosforpentasulfid og blandingen røres og tilbakeløpskjøles i 0,75 timer under beskyttelse for atmosfærisk fuktighet. Reaksjonsblandingen avkjøles så straks i et isbad under røring og den mørkfarvede pyridin-oppløsning helles over i en skilletrakt og tilsettes langsomt til en velrørt oppløsning av 1500 g natriumklorid i 5 liter vann, mens reaksjonsblandingens temperatur holdes ved mindre enn 10° ved is-avkjøling. Råproduktet faller ut som en gummi, som ekstraheres med ethylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes
over vannfritt natriumsulfat og ledes gjennom en kort kromatografikolonne som inneholder nøytralt aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn III. Ved konsentrasjon av eluatet og tilsetning av petrolether fåes det rensede produkt som kaki-farvede nåler, som oppløses i methylenklorid og rekromatograferes på en kolonne av nøytralt aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn III. Eluatet konsentreres og resi-duet krystalliseres gjentatte ganger fra ethanol og gir 5-fenyl-3H-l,4-benzodiaze-pin-2(lH)-thion som svakt gule nåler som smelter ved 256—257°.
i Eksempel 11.
1,0 mol 7-methylmercapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on behandles med fosforpentasulfid ifølge metoden beskrevet i eksempel 4 ovenfor, gir etter tilsetning av isavkjølt vandig natriumkloridoppløsning, rått fast produkt som filtreres fra, vaskes godt med vann, og tørkes ved 80° i vakuum. Resten av rødfarvede prismer oppløses så i methylenklorid og kromatograferes på en kort kolonne av nøytralt aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn III. Eluatene konsentreres og fortynnes så med petrolether og gir utfelt produkt, som kromatograferes videre på nøytralt aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn III og krystalliseres så fra ethanol og gir 7-methylmercapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -thion som orange nåler som smelter ved 222—224°.
Eksempel 12.
En oppløsning av 6,0 g 5-(4-klorf enyl) - l-methyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H)-on i 45 cm: tørr pyridin ble behandlet med 5,1 g fosforpentasulfid og oppvarmet 1 time under tilbakeløp. Pyridinet ble fjernet ved destillasjon, idet de siste spor ble destillert sammen med tilsatt toluol. 100 cm» isvann ble derpå tilsatt blandingen og produktet ekstrahert i methylenklorid (3 x 50 cm3). De organiske skikt ble forenet, vasket med vann (2 x 50 cm?>), tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert over 50 g nøytralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn I, og konsentrert. Den krystallinske rest ble omkrystallisert fra methanol og ga 5-(4-klorfenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodi-azepin-2(lH)-thion som blekgult støv, som smeltet ved 181—182°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på
følgende måte:
En omrørt blanding av 15,5 g 2-amino-4'-klorbenzofenon, 35 ems pyridin og 15 g glycinethylesterhydroklorid ble langsomt
destillert ved 115—120°, hvorved pyridinet
ble dråpevis erstattet for å holde volumet
uforandret. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum til tørr-het. Resten ble oppvarmet i dampbad med 50 cm:i benzol og 50 cm3 vann. Ekstraktet
ble dekantert og resten ennå engang ekstrahert med 50 cm» benzol og 50 cm» vann.
Det uoppløselige brune bunnfall ble filtrert
fra og suget tørt. Det rå produkt 5-(p-klorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on ble
omkrystallisert to ganger fra ethanol, hvorved ble oppnådd hvite plater som smeltet
ved 262—263°.
Til en oppløsning av 15 g 5-(4-klorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 45
cm>> N,N-dimethylformamid ble tilsatt en
oppløsning av 1,2 g natrium i 12 cm^ methanol, og blandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen av
natriumderivatet ble avkjølt til -=-5°, og
34,5 g methyljodid tilsatt dråpevis i løpet
av 10 minutter, hvorved temperaturen ble
holdt mellom -^-3 og 0°. Omrøringen ble
fortsatt i 10 minutter ved 0° og derpå en
time ved romtemperatur. Blandingen ble
helt i 1 liter vann, og blandingen ble ekstrahert med ethylenklorid (3 x 150 ems),
De organiske ekstrakter ble forenet, vasket med vann (3 x 200 cm»), tørret over
vannfritt natriumsulfat og filtrert over en
liten søyle av aluminiumoxyd, nøytral, aktivitetstrinn I. Oppløsningsmidlet ble derpå fordampet og resten krystallisert fra
methanol, hvorved den ga 5- (4-klorfenyl) -
l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-
on som hvite prismer med smeltepunkt
160—162°.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel I:
hvor R, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, R:, hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy, og R., hydrogen, halogen, nitro, lavere alkylmercapto, lavere alkyl eller di- lavere alkylamino, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel II:
hvor R, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, R2 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy, og R,, hydrogen, halogen, nitro, lavere alkylmercapto, lavere alkyl, eller di-lavere alkylamino,
med fosforpentasulfid.
2. Fremgangsmåte efter påstand 1, karakterisert ved at man som ut-gangsmaterial anvender 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -on.
3. Fremgangsmåte efter påstand 1, karakterisert ved at man som ut-gangsmaterial anvender 7-klor-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24187481A | 1981-03-09 | 1981-03-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820730L NO820730L (no) | 1982-09-10 |
| NO153263B true NO153263B (no) | 1985-11-04 |
| NO153263C NO153263C (no) | 1986-02-19 |
Family
ID=22912510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820730A NO153263C (no) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57159897A (no) |
| AU (1) | AU553501B2 (no) |
| BE (1) | BE892427A (no) |
| BR (1) | BR8201230A (no) |
| CA (1) | CA1173324A (no) |
| CH (1) | CH651584A5 (no) |
| DE (1) | DE3208310A1 (no) |
| DK (1) | DK99982A (no) |
| ES (1) | ES8305822A1 (no) |
| FI (1) | FI67723C (no) |
| FR (1) | FR2501225B1 (no) |
| GB (1) | GB2094335B (no) |
| GR (1) | GR76364B (no) |
| IE (1) | IE52627B1 (no) |
| IT (1) | IT1208651B (no) |
| MX (1) | MX156368A (no) |
| NL (1) | NL8200945A (no) |
| NO (1) | NO153263C (no) |
| NZ (1) | NZ199855A (no) |
| PH (1) | PH17910A (no) |
| SE (1) | SE448632B (no) |
| ZA (1) | ZA821526B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS614800A (ja) * | 1984-06-18 | 1986-01-10 | ユニ・チヤ−ム株式会社 | 身体用洗浄剤組成物 |
| JP2562937B2 (ja) * | 1988-05-20 | 1996-12-11 | 株式会社資生堂 | 洗浄剤組成物 |
| JPH0721154B2 (ja) * | 1988-10-15 | 1995-03-08 | 三洋化成工業株式会社 | 洗浄剤組成物 |
| JP2559500B2 (ja) * | 1989-10-06 | 1996-12-04 | 花王株式会社 | 洗浄剤組成物 |
| DE4108603A1 (de) * | 1991-03-16 | 1992-09-17 | Trigon Chemie Gmbh | Amphoteres tensid und anwendungs-produkte fuer ihren einsatz |
| WO1998001522A1 (en) * | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Colgate-Palmolive Company | Liquid cleaning compositions |
| US5958861A (en) * | 1996-12-06 | 1999-09-28 | Colgate Palmolive Company | Liquid cleaning compositions containing a Lewis neutral base polymer |
| DE19714370A1 (de) † | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Henkel Kgaa | Wäßrige pflegende Haut- und Haarbehandlungsmittel |
| JP4729782B2 (ja) * | 2000-10-16 | 2011-07-20 | 日油株式会社 | 洗浄剤組成物 |
| JP4792628B2 (ja) * | 2000-10-16 | 2011-10-12 | 日油株式会社 | 洗浄剤組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE5446C (de) * | L. SENF in Buckau-Magdeburg | Zither-Ring | ||
| US3055836A (en) * | 1957-12-24 | 1962-09-25 | Johnson & Johnson | Detergent composition |
| US2970160A (en) * | 1959-02-11 | 1961-01-31 | Johnson & Johnson | Process for making amphoteric surface active agents |
| US3950417A (en) * | 1975-02-28 | 1976-04-13 | Johnson & Johnson | High-lathering non-irritating detergent compositions |
| JPS5397009A (en) * | 1977-02-03 | 1978-08-24 | Kanebo Ltd | Toilet soap composition |
| JPS53102912A (en) * | 1977-02-22 | 1978-09-07 | Kanebo Ltd | Toilet soap composition |
| US4181634A (en) * | 1977-06-17 | 1980-01-01 | Johnson & Johnson | Mild cleansing compositions comprising an alkyleneoxylated bisquaternary ammonium compound and an anionic or amphoteric detergent such as a phosphobetaine |
-
1982
- 1982-02-26 NZ NZ199855A patent/NZ199855A/en unknown
- 1982-02-26 SE SE8201213A patent/SE448632B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 GR GR67486A patent/GR76364B/el unknown
- 1982-03-05 CA CA000397730A patent/CA1173324A/en not_active Expired
- 1982-03-05 IT IT8247923A patent/IT1208651B/it active
- 1982-03-05 FR FR8203689A patent/FR2501225B1/fr not_active Expired
- 1982-03-08 FI FI820797A patent/FI67723C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-08 NL NL8200945A patent/NL8200945A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-08 ZA ZA821526A patent/ZA821526B/xx unknown
- 1982-03-08 NO NO820730A patent/NO153263C/no unknown
- 1982-03-08 BR BR8201230A patent/BR8201230A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-08 DK DK99982A patent/DK99982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-08 DE DE19823208310 patent/DE3208310A1/de not_active Ceased
- 1982-03-08 IE IE513/82A patent/IE52627B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-08 ES ES510233A patent/ES8305822A1/es not_active Expired
- 1982-03-08 GB GB8206775A patent/GB2094335B/en not_active Expired
- 1982-03-09 PH PH26969A patent/PH17910A/en unknown
- 1982-03-09 CH CH1452/82A patent/CH651584A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 JP JP57035969A patent/JPS57159897A/ja active Granted
- 1982-03-09 BE BE0/207518A patent/BE892427A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 MX MX191715A patent/MX156368A/es unknown
- 1982-03-09 AU AU81193/82A patent/AU553501B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK99982A (da) | 1982-09-10 |
| FR2501225A1 (fr) | 1982-09-10 |
| BR8201230A (pt) | 1983-01-18 |
| AU553501B2 (en) | 1986-07-17 |
| FI67723C (fi) | 1985-05-10 |
| FI67723B (fi) | 1985-01-31 |
| SE8201213L (sv) | 1982-09-10 |
| IE820513L (en) | 1982-09-09 |
| CH651584A5 (de) | 1985-09-30 |
| NO153263C (no) | 1986-02-19 |
| DE3208310A1 (de) | 1982-10-07 |
| GR76364B (no) | 1984-08-06 |
| SE448632B (sv) | 1987-03-09 |
| GB2094335A (en) | 1982-09-15 |
| PH17910A (en) | 1985-01-25 |
| BE892427A (fr) | 1982-09-09 |
| IT1208651B (it) | 1989-07-10 |
| CA1173324A (en) | 1984-08-28 |
| NL8200945A (nl) | 1982-10-01 |
| IE52627B1 (en) | 1988-01-06 |
| ES510233A0 (es) | 1983-04-16 |
| NZ199855A (en) | 1984-11-09 |
| FR2501225B1 (fr) | 1986-05-02 |
| MX156368A (es) | 1988-08-15 |
| NO820730L (no) | 1982-09-10 |
| ES8305822A1 (es) | 1983-04-16 |
| IT8247923A0 (it) | 1982-03-05 |
| JPS57159897A (en) | 1982-10-02 |
| ZA821526B (en) | 1983-10-26 |
| FI820797L (fi) | 1982-09-10 |
| GB2094335B (en) | 1985-02-20 |
| JPH0252680B2 (no) | 1990-11-14 |
| AU8119382A (en) | 1982-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sternbach et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. VI. 1a Halo-, Methyl-, and Methoxy-substituted 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ones1b, c | |
| EP0059391B1 (de) | Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3100770A (en) | 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds | |
| DE2012190A1 (de) | Neue benzodiazepinderivate | |
| DE2609486C2 (no) | ||
| NO160444B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner. | |
| NO153263B (no) | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat | |
| Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives | |
| CA1038381A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same | |
| NO117366B (no) | ||
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| Early et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XL. The Synthesis of Metabolites of 7-Chloro-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-flourophenyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. XLIV. Formation of isoindoles by the ring contraction of 1-alkyl-1, 4-benzodiazepines | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| Kalish et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines LXVIII. 5‐Heterocyclic‐substituted benzodiazepinones | |
| DE1445863A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| SU725563A3 (ru) | Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей | |
| US3555018A (en) | Thiazinopyridoindolone derivatives | |
| US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US3153082A (en) | 2-amino-benzophenones | |
| IL33735A (en) | 2-hydroxyamino-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepines | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| Fryer et al. | The synthesis of 2‐phenyl‐5H‐imidazo [2, 1‐a][2, 4] benzodiazepines |