NO117366B

NO117366B -

Info

Publication number: NO117366B
Application number: NO65156482A
Authority: NO
Inventors: W Metlesics; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-02-10
Filing date: 1965-01-23
Publication date: 1969-08-04
Also published as: CH460792A; US3215688A; GB1043049A; GB971661A; DE1545929A1; DE1545714A1; US3256289A; US3262938A; CH405310A; CH460794A; DE1445558A1; FR1812M; IL22721A; SE335134B; BE412325A; FR4166M; NL6500594A; SE335135B; GB1077800A; CH460774A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1,5-disubstituerte 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-oner med den generelle formel hvor R^betyr amino, lavere-alkanoyl-amino, lavere alkyliden-amino eller fenyl-lavere alkyliden-amino,

R2hydrogen,

R^fenyl, pyridyl, halogensubstituert fenyl,

R^halogen eller nitro,

og de tilsvarende 4-oksyder og syreaddisjonsforbindelser av disse forbindelser, som innehar basisk karakter.

På samme måte vedrorer betegnelsen "lavere alkanoyl" rester som acetyl osv. Betegnelsen "lavere-alkyliden" vedrorer rester som isopropyliden osv. Betegnelsen "halogen" omfatter alle fire halogenene, dvs. fluor, klor, brom og jod (som substituenter i de aromatiske ringene i forbindelser med formel I er spesielt fluor, klor og.brom foretrukket).

Fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R^ t R Q og R^har den i f.orme 1 I angitte betydning, eller de tilsvarende 4-oksyder med kloramin og, hvis dnsket, enten acylerer det erholdte reaksjonsprodukt med en lavere alkanoylgruppe eller bringer det samme til omsetning med en forbindelse med den generelle formel

hvor R er en lavere alkyliden- eller en fenyl-lavere-alkyl iden-gruppe.

De forbindelser med formel I som har basisk karakter, danner syreaddisjonssalter med i legemiddelsyntesen anvendbare syrer som f.eks. uorganiske syrer, f.eks. bromhydrogensyre, saltsyre, fosforsyre, svovelsyre osv. og organiske syrer som eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre osv.

Forbindelser med formel I, hvor R^er en lavere . alkanoylamino-gruppe, lar seg fremstille fra de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor R, betyr en aminogruppe, ved alkanoylering med de vanlige lavere alkanoyleringsmidler som f.eks. lavere-alkanoyl-halogenider eller lavere-alkanoyl-anhydrider osv.

Forbindelser med formel I, hvor R, betyr en lavere-alkyliden-amino- eller fenyl-lavere-alkyliden-aminogruppe, lar seg fremstille fra de tilsvarende forbindelser med formel 1, hvor R-^er en aminogruppe, ved omsetning med lavere-alkyl-aldehyder (f.eks. acetaldehyd ) , fenyl-lavere-alkyl-aldehyder , di-lavere-alkyl-ketoner (f.eks. aceton), fenyl-lavere-alkyl-ketoner eller benzaldehyd.

Slike forbindelser med formel I er foretrukket, som bærer substituenten R4i 7-stilling og i hvilke den har betydningen halogen (spesielt foretrukket klor eller brom) eller nitro. Videre er også slike forbindelser med formel I foretrukket, : hvor Rg har betydningen fenyl og halogensubstituert fenyl

(spesielt foretrukket o-fluorfenyl eller.o-klorfenyl). Ganske i

spesielt foretrukket er forbindelser, hvor substituenten R^ 5

når den foreligger i en annen betydning enn fenyl, er et ortho-substituert fenyl eller en a-pyridylrest. Forbindelser med formel I, hvor betyr en amino- eller lavere-alkyliden-aminogruppe, er likeledes spesielt viktige.

De nye forbindelsene som de gjengis ved formel I og gjores til-gjengelige ved nærværende fremgangsmåte, såvel som deres i farmasien anvendbare syreaddisjonssalter, er verdifulle beroligelsesmidler, muskelrelaksantia, sedativa og antikon-vulsiva.

Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemiddel f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder de eller deres salter i blanding med et for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bære-material.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tem-peraturene er angitt i °C og alle smeltepunkter er korrigerte.

EKSEMPEL 1

En opplosning av 10 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml dimetylformamid behandles med 1,92 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og oppvarmes på et vannbad i 30 minutter. Man lar blandingen avkjdle til 25° og tilsetter derefter 350 ml av en 0,23-n opplosning av kloramin i eter. (Kloraminopplosningen fremstilles efter den i Angew. Chem., 72, 128, (1960) angitte forskrift). Derefter rores reaksjonsblandingen 20 timer ved værel setemperatur.

Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med eter.- Det organiske skikt vaskes med vann, tdrkes over natriumsulfat bg konsentreres. Efter tilsetning .av. metanol krystalliseres resten og man oppnår l-amino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, som smelter efter omkrystallisasjon fra etanol ved 202 - 204°.

EKSEMPEL 2

En opplosning av 6 g l-amino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 25 ml metanol, 25 ml pyridin og 10 ml benzaldehyd oppvarmes 18 timer under tilbakeldp. Reaksjonsblandingen konsentreres inntil et lite volum, helles

i vann og ekstraheres med eter. Det eteriske skikt gir efter konsentrering krystaller, som efter omkrystallisasjon fra eter gir l-benzylidenamino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som faller ut i form av hvite prismer og viser et smeltepunkt på 169 - 171°.

EKSEMPEL 3

En opplosning av 5 g l-amino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i en blanding av 50 ml acetanhydrid og 50 ml pyridin oppvarmes på dampbad 20 minutter. Opplbsningen helles derefter på is og det utfelte bunnfall filtreres fra. Omkrystallisasjonen fra eter gir l-acetamido-7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av prismer, som smelter ved 221 - 223°.

EKSEMPEL 4

Til en opplosning av 25 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml tetrahydrofuran tilsettes 6 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Opplbsningen rdres 45 minutter ved 25°, tilsettes derefter 570 ml av en 0,175-n opplosning av kloramin i eter. Reaksjonsblandingen rdres så 16 timer ved 25°, helles i varmt vann og ekstraheres med eter. Det eteriske skikt vaskes med 2-n natriumhydroksydoppldsning og vann, tdrkes og konsentreres. Det blir tilbake en gul olje, som kromatograferes på 250 g florisil (diameter på soylen 40 mm). Eluering med metylenklorid og efterfolgénde eluering med en blanding av metylenklorid og etylacetat gir i fraksjonene av den sistnevnte krystaller som efter omkrystallisasjon fra en blanding av eter og petroleter viser seg som 1-amino-7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og faller ut i form av hvite prismer med et smeltepunkt på 97 - • 103°.

EKSEMPEL 5

En opplosning av 4,6 g av en gul olje (som oppnås ifolge

eksempel 4 og som består av rå l-amino-7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benz-odiazepin-2-on) i en blanding av 25 ml aceton, 50 ml metanol og 50 ml pyridin oppvarmes 24 timer under til-bakelop. Oppldsningen konsentreres så, helles i vann og ekstraheres med eter. Det eteriske skikt gir efter konsentrasjon krystaller som efter omkrystallisasjon fra eter viser seg som 7-klor-1,3-dihydro-l-isopropylidenamino-5-fenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on og faller ut i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 170 - 172°.

EKSEMPEL 6

Til en opplosning av 10 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 250 ml tetrahydrofuran tilsettes 2 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen rdres derefter en time ved 25° og derefter tilsettes 150 ml av en 0,28-n opplosning av kloramin i eter. Opplbsningen rdres 19 timer ved 25° og helles derefter i isvann. Det eteriske

skikt vaskes med l-n vandig natriumhydroksydoppldsning og derefter med vann og torkes med natriumsulfat. Efter avdestil-lering av eteren blir en rest tilbake som krystalliserer ved tilsetning av etanol. Omkrystallisasjon fra benzen gir 1-amino-1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av gule prismer, som smelter ved 155 - 157°.

EKSEMPEL 7

Til en opplosning av 9 g 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd i 100 ml dimetylformamid tilsettes 1,5 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Oppløsningen rdres 30 minutter ved 25° og tilsettes derefter

365 ml av en 0,11-n opplosning av kloramin i eter. Opplos-

ningen rdres 20 timer ved 25° og helles derefter i en fortynnet j inatriumhydroksydoppldsning. Eterskiktet skilles fra og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De organiske i faser forenes, vaskes alkalifrie og konsentreres. Den faste rest gir efter omkrystallisasjon fra benzen l-amino-1,3-i dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd i

form av brune prismer, som smelter ved 200 - 203° under spaltning.

EKSEMPEL 8

En opplosning av 14,4 g 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd i 500 ml dimetylformamid behandles med 2,9 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og oppvarmes på vannbad 30 minutter. Man lar blandingen avkjdle til 25° og tilsetter så 750 ml av en 0,112-n opplosning av kloramin i eter (fremstilt som angitt i eksempel l). Blandingen rdres derefter 20 timer ved værelsetemperatur.

Reaksjonsblandingen konsentreres til et lite volum. Vann, benzen og en natriumhydroksydoppldsning tilsettes i rekkefolge. Det uopploselige material filtreres fra og omkrystalliseres

fra metylenklorid. Man oppnår l-amino-7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd, som smelter under spaltning ved 225°.

EKSEMPEL 9

Til en opplosning av 7,6 g 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,6 g av en 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen rdres 1 time og tilsettes derefter 135 ml av en 0,21-n opplosning av kloramin i eter og rdres ytterligere 16 timer ved værelsetemperatur. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, den eteriske fase skilles fra, vaskes med' 2-n natriumhydroksydoppldsning og vann, tdrkes og konsentreres. Resten fra eterekstraktet oppldses i en blanding av metylenklorid og metanol og oppløsningen konsentreres. Man oppnår krystaller, som efter omkrystallisasjon fra metanol viser seg som 1-amino-7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on. Stoffet krystalliserer i prismer og smelter ved 149 - 151°.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor betyr amino, lavere-alkanoyl-amino, lavere- alkyliden-amino eller fenyl-lavere-alkyliden-amino, R^hydrogen, R^fenyl, pyridyl, halogensubstituert fenyl, R^halogen eller nitro, og de tilsvarende 4-oksyder og syreaddisjonsforbindelser av disse forbindelser, som innehar basisk karakter, karakterisert vedat man omsetter en forbin delse med den generelle formel

hvor R^, R^og R4har den 1 formel I angitte betydning, eller de tilsvarende 4-oksyder med kloramin og, hvis dnsket, enten acylerer det erholdte reaksjonsprodukt med en lavere alkanoylgruppe eller bringer det samme til omsetning med en forbindelse med den generelle formel

hvor R er en lavere alkyliden- eller en feny1-lavere-alkyliden-gruppe, og, hvis dnsket, overforer et basisk reaksjonsprodukt til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifdlge krav 1,karakterisertved at man omsetter 1-natriumforbindelsen av 7-klor-5-(2-klorfenyl )-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med kloramin.

3. Fremgangsmåte ifdlge krav 1,karakterisertved at man omsetter 1-natriumforbindelsen av 7-klor-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on med kloramin og omsetter.det erholdte 7-klor-1-amino-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med aceton.

4. Fremgangsmåte ifdlge krav 1,karakterisertved at man omsetter 1-na triumf orbindelsen av 7-brom-5-((3-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med kloramin.

5. Fremgangsmåte ifdlge krav 1,karakterisertved at man omsetter 1-natriumforbindelsen av 7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med kloramin.