NO142260B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO142260B
NO142260B NO740405A NO740405A NO142260B NO 142260 B NO142260 B NO 142260B NO 740405 A NO740405 A NO 740405A NO 740405 A NO740405 A NO 740405A NO 142260 B NO142260 B NO 142260B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
reaction
compounds
Prior art date
Application number
NO740405A
Other languages
English (en)
Other versions
NO142260C (no
NO740405L (no
Inventor
Joseph Hellerbach
Paul Zeller
Dieter Binder
Otto Hromatka
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO740405L publication Critical patent/NO740405L/no
Publication of NO142260B publication Critical patent/NO142260B/no
Publication of NO142260C publication Critical patent/NO142260C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av tienotriazolodiazepinderivater med den generelle formel
hvor og R2 uavhengig av hverandre betyr halogen, og alkyl eller gruppen
hvorved R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller alkyl,
samt syreaddisjonssalter derav.
Det i beskrivelsen anvendte uttrykk "alkyl" betegner som så-dant eller i kombinasjon, som f.eks. i hydroksyalky, rettkje-dete eller forgrenete hydrokarbongrupper med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, t.-butyl og lignende. Uttrykket "halogen" betegner de fire formene brom, klor, fluor og jod.
I en foretrukket klasse av forbindelser med formel I betyr
R^ klor , R2 betyr fortrinnsvis fluor og klor, R^ betyr fortrinnsvis alkyl eller aminoalkyl, og er spesielt foretrukket metyl.
En spesielt foretrukket forbindelse er 2-klor-4-(o-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]diazepin. Ytterligere typiske representanter for forbindelsene med formel I er: 2-klor-4-(o-fluorfenyl)-9-metyl-6K-tieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]diazepin,
9-aminometyl-2-klor-4-(o-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]diazepin, og 2-klor-4-(o-klorfenyl)-9-dimetylaminometyl-6H-tieno-[3, 2- f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
Tienotriazolodiazepinderivatene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^, R2 og R^.har ovenfor nevnte betydninger, eller at man, b) cykliserer en forbindelse med .formel
hvor R-jy R0 og R^ har ovenfor nevnte betydninger, eller at man
c) halogenerer en forbindelse med formel
hvor R2 og R-j har ovenfor nevnte betydninger,
eller at man
d) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^
betyr gruppen
omsetter en forbindelse med formel
hvor Rj og R2 har ovenfor nevnte betydninger, og
X står for en avgangsgruppe,
med et amin med formelen
hvor R^ og R^ har ovenfor nevnte betydninger, og
e) om ønsket overfører en erholdt forbindelse i et syre-addisjonssalt.
Etter et første fremgangsmåteaspekt av nærværende oppfinnelse kan således forbindelser med ovenstående formel I fremstilles ved at man cykliserer en tilsvarende forbindelse med ovenstående formel II.
Cykliseringen av en forbindelse med formel II gjennomføres ved
i og for seg kjente metoder, f.eks. ved oppvarming av forbindelsen med formel II. Temperaturen er for en vellykket gjennom-føring av denne reaksjon ikke kritisk, men avhenger av utgangs-produktet og de anvendte reaksjonsbetingelsene. Således kan reaksjonen gjennomføres i et temperaturområde mellom ca. romtemperatur og 300°C. Cykliseringen ifølge oppfinnelsen kan foretas i fravær eller nærvær av, og da fortrinnsvis imidlertid i nærvær av, et inert, organisk løsningsmiddel. Arbeider man i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, så ligger den fore-trukkete reaksjonstemperaturen mellom ca. 60 og 1B0°C, hvorved man spesielt foretrekker reaksjonsblandingens tilbakeløpstem-
peratur. Hvis man derimot arbeider i fravær av et løsningsmid-del så ligger det foretrukne temperaturområde mellom ca. 200°
og 260°C. Som inerte organiske løsningsmidler egner seg f.eks. hydrokarboner, såsom toluen, xylen og lignende, halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen og lignende, eter, såsom tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykoldimetyleter, dietylenglykol-dietyleter og lignende, amider, såsom heksametylfosforsyretri-amid, dimetylformamid og lignende, dimetylsulfoksyd, og spesielt foretrukne alkanoler, såsom metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, cykloheksanol og lignende. Reaksjonstiden avhenger av den anvendte reaksjonstemperatur såvel som av den omstendighet hvorvidt et løsningsmiddel anvendes,
og ligger mellom noen minutter og 48 timer, fortrinnsvis noen minutter når ikke løsningsmiddel anvendes, og ellers mellom 1 og 24 timer.
Forbindelsenemed formel II må og kan i alle tilfeller anvendes
i isolert form, da de ofte under de for deres fremstilling anvendte reaksjonsbetingelser spontant cykliserer.
Ifølge et ytterligere fremgangsmåteaspekt erholder man-forbindelser med ovenstående formel I, ved at man cykliserer' én tilsvarende forbindelse med ovenstående formel III. Også cykliseringen med formel III skjer ved i og for seg kjent metoder. F.eks. kan denne cyklisering finne sted ved oppvarmning av forbindelsene med formel III i et organisk medium, hvorved, for å oppnå tilfredsstillende utbytte, man i mange tilfeller fortrinnsvis arbeider i nærvær av syre. Således kan man f.eks. gjennom-føre cykliseringen ved at man oppvarmer under tilbakeløp forbindelser med formel III i løpet av flere timer i en løsning av alifatiske karboksylsyrer, som maursyre eller eddiksyre, i en alkohol, såsom etanol eller n-propanol, eller ved at man oppvarmer under tilbakeløp i relativt kort tid (ca. 5 min. til en halv time) i en alifatisk karboksylsyre, såsom eddiksyre, isosmørsyre eller pivalinsyre.
Forbindelsene med formel III må og kan ikke i alle tilfeller anvendes i isolert form, da de ofte cykliserer spontant under de reaksjonsbetingelser som anvendes for deres fremstilling. Ifølge et ytterligere fremgangsmåteaspekt av nærværende oppfinnelse kan forbindelser med ovenstående formel I fremstilles ved at man halogenerer en forbindelse med formel IV.
Halogeneringen foretas ved hjelp av en av de for halogenering
i tiofenrekken vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av elementært klor, brom eller jod, ved hjelp av sulfurylklorid osv., hvorved reaksjonsbetingelsene i første rekke er avhengige av typen an-vendt halogeneringsmiddel. Reaksjonen kan gjennomføres ved en klorering ved hjelp av elementært klor, f.eks. i kloroform/pyridin eller nitrobenzen, og da hensiktsmessig ved romtemperatur. Ved en bromering ved hjelp av elementært brom foretas reaksjonen f.eks. i kloroform ved forhøyet temperatur, f.eks. ved koke-temperatur og under tilbakeløp. En jodering med elementært jod kan f.eks. gjennomføres i kloroform og i nærvær av kvikksølv-oksyd ved romtemperatur. En klorering ved hjelp av sulfurylklorid kan f„eks. foretas i kloroform eller iseddik ved rom-eller forhøyet temperatur, f.eks. ved tilbakeløpstemperatur.
Ifølge et ytterligere fremgangsmåteaspekt erholder man forbin-deisene med formel I, hvor R^ betyr en gruppe -alkyl-NC!^R4 , ved at man omsetter en forbindelse med formel V med en for-"* bindelse med formel VI. Symbolet X i formel V betyr en avgå-ende gruppe, fortrinnsvis et halogenatom og da spesielt et kloratom eller en reaksjonsdyktig estergruppe, f.eks. en metan-sulfonsyreestergruppe.
Ved dette fremgangsmåteaspekt dreier det seg om dannelsen av aminoalkylforbindelser, og nevnte dannelse kan skje ved hjelp
av i og for seg kjente metoder. F.eks. kan man overføre en forbindelse ifølge formel V, hvor X betyr en metansulfonsyreester-gruppe, og omsette denne med et amin med formel VI. Omsetningen skjer på kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert organisk løsningsmiddel, såsom dimetylformamid eller en alkohol som metanol eller etanol, og ved en temperatur mellom 0° og 100°C, fortrinnsvis ved 0-5°C.
Forbindelser med formel I kan ved behandling med uorganiske eller organiske syrer overføres i tilsvarende salter, hvorved spesielt farmasoytisk anvendbare salter er av betydning. Eksempler på syrer som danner farmasoytisk anvendbare salter er klorhydrogensyre,bromhydrogensyre,salpetersyre,svovelsyre, fosforsyre,vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, askorbinsyre, maursyre, eddiksyre, ravsyre, metan-, benzen- og p-toluensulfonsyre, osv.
Utgangstoffene med formel II kan fremstilles av de tilsvarende tienodiazepinderivatene med den genelle formel
hvor og R2 har oven angitte betydning.
Det forste trinn består i en omsetning av en forbindelse med ovenstående formel VEI"med et sulfid såsom fosforpentasulfid, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel
hvor R± og R2 har oven angitte betydning.
Ved denne omsetning anvendes fortrinnsvis et overskudd av sulfid. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, så som pyridin, xyien og lignende, og ved en temperatur på ca. 40°C og opp til reaksjonsblandingens tibakelopstemperatur, og da fortrinnsvis ved tilbakelopstemperaturen. Et foretrukket løsningsmiddel for denne reaksjonen er pyridin.
En forbindelse med ovenstående formel VIII blir videre omsatt med et organisk syrehydrazid med den generelle formel
hvor R har oven angitte betydning,
under dannelse av en forbindelse med ovenstående formel II. Kondensasjonen av . ettion med ovenstående formel VIII med et syrehydrazid med formel IX gjennomfores fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkanol . såsom metanol,
etanol, 1- eller 2-propanol, 1- eller 2-butanol og lignende,
og ved en temperatur mellom ca. 6o° og 12o°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. I en foretrukket utforelsesform anvendes syrehydrazidet i et overskudd som overstiger den teoretisk nodvendige mengden 2 til 5 ganger. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen og ligger mellom noen minutter og 48 timer, fortrinnsvis mellom ca. en og 24 timer. Det således erholdte råproduktet består hovedsak-lig av den onskete forbindelse med formel II og den allerede cykliserte forbindelsen med formel I. Denne blanding kan imidlertid på grunn av visse forbindelsers forskjellige los-lighet i organiske løsningsmidler, såsom.imetylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eddikester og lignende, skilles. Forbindelsen med formel II kan etter adskilling på oven beskrevne måte omdannes i forbindelsen med formel I. Ifolge en enkel metode kan blandingen bestående av forbindelsen med formlene I og II omdannes i et enhetlig produkt med formel I på oven angitte måte. Omsetningen av en forbindelse med formel VIII med et syrehydrazid med formel IX skjer fortrinnsvis under gjennom-strømning av en inertgass, fortrinnsvis nitrogen, gjennom reaksjonsblandingen, slik at det dannede svovelhydrogenet fjernes kontinuerlig.
Syrehydrazidene med formel IX er kjente forbindelser og kan
lett fremstilles analogt med fremstillingen av de kjente
forbindelsene, f.eks. ved oppvarming av en ester med formel R3~C00-alkyl med hydrazinhydrat til tilbakeløp, f.eks. i metanol.
Forbindelsene med formel VII er også kjente forbindelser, eller kan lett fremstilles analogt med fremstilling av kjente forbindelser . Således kan de f.eks. erholdes av tilsvarende sub-stituerte aminoaroyl-tiofenderivater ved omsetning med et a-halogenkarbok-sylsyrehalogenid, såsom kloracetylklorid, behandling av den erholdte forbindelse med ammoniakk og deretter cyklisering.
Ifølge en ytterligere utførelsesform kan forbindelser med formel II også fremstilles av forbindelser med den generelle formel
hvor R-^ og R2 har oven angitte betydning,
ved omsetning med en karboksylsyre med formel R-^-COOH, hvor R3 har oven angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig derivat derav. Egnete reaksjonsdyktige derivater av ovenstående"karboksylsyrer er f.eks. estere, anhydrider, halogenider, amider, iminoeter, amidiner og ortoester, hvorved ortoesteren er spesielt foretrukket. Eksempler på slike ortoestere er ortoeddik-syretrimetylester, ortoeddiksyretrietylester, ortopropionsyre-trietylester, ortosmørsyretrietylester og lignende.
Omsetningen av en forbindelse med formel X med en karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat skjer fortrinnsvis i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel og en sur katalysator . som halogenhydrogensyrer,f.eks. klorhydrogensyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Som losningsmiddel egner seg alkanoler, såsom metanol, etanol og lignende, etere, såsom tetrahydrofuran,dietyleter og lignende, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og lignende. Temperaturen er for en vellykket gjennomfbring av dette reaksjonstrinn ikke kritisk, men man arbeider dog fortrinnsvis ved hoyere temperaturer, dvs. mellom ca. 3o°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, og da spesielt ved tilbakelopstemperaturen.
Ifolge en ytterligere utforelsesform kan man fremstille forbindelser med formel II også av forbindelser med den generelle
■ formel
hvor og R2 har oven angitte betydning,
ved omsetning med et syrehydrazid med formel IX. Reaksjonen skjer i et inert organisk losningsmiddel, såsom alkanoler, f.eks.etanol,propanol,butanol og lignende, dimetylformamid, eter, så som diglym eller metoksy-.etanol og lignende, og i nærvær av en sterk base, såsom aminer, f.eks. tertiære aminer, såsom trietylamin,metylpiperidin og lignende, og ved hoyere temperaturer, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Forbindelser med ovenstående formel XI kan lett fremstilles av tilsvarende forbindelser med formel VII ved at man omsetter forbindelsen med formel VII med et alkylamin i nærvær av en Lewissyre, såsom titantetraklorid.
Forbindelsene med formel X kan fremstilles av de tilsvarende forbindelsene med formel XI ved at man omsetter en forbindelse med formel XI på i og for seg kjent måte med salpetersyrling under dannelse av en tilsvarende N-nitrosoforbindelse. Ved omsetning av denne N-nitrosoforbindelsen med hydrazin erholder man den ønskete forbindelse med formel X. Forbindelser med formel X kan man dessuten erholde ved omsetning av en forbindelse med formel VIII med hydrazin.
Fremstillingen av utgangsproduktene med formel III er sammenfat-tet i det etterfølgende reaksjonsskjerna.
2-amino-3-benzoyltiofenderivatet med formel XII overføres ved behandling med en orthoester med formel R3-C(Oalkyl)^ i en forbindelse med formel XIII. Reaksjonen gjennomfores henholdsvis i nærvær av et inert organisk losningsmiddel, såsom benzen, toluen og lignende, og en sur katalysator, såsom klorhydrogensyre, svovelsyre, eddiksyre, propionsyre og benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Temperaturen er ikke kritisk, men man arbeider imidlertid vanligvis ved temperaturer mellom ca. 5o° - 16o°C,
hvorved imidlertid også hoyere eller lavere temperaturer kan anvendes. Som losningsmiddel egner seg hydrokarboner, såsom ben en eller toluen og lignende eller overskudd av den som reak-sjonskomponent anvendte orthoester.
Den således erholdte forbindelse med formel XIII blir deretter omsatt med hydrazin, som fortrinnsvis kommer til anvendelse som hydrazinhydrat,i et inert organisk losningsmiddel. losningsmiddel egner seg spesielt alkanoler, såsom metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og lignende. Reaksjonen gjennomfores ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis mellom ca. lo°C og ca. 3o°C. Reaksjonen kan påskyndes ved tilsetning av en syrekatalysator
såsom klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-syre, eddiksyre, propionsyre,benzensulfonsyre,p-toluensulfonsyre og lignende. Det således erholdte råproduktet blir deretter omsatt med et a-halogensyrehalogenid, såsom kloracetylklorid, bromacetylbromid og lignende,i .et inert organisk losningsmiddel under is-kjoling eller ved temperaturer under losningsmidlets kokepunkt, og man får en forbindelse med formel Som losningsmiddel egner seg kloroform, metylenklorid, eter,dimetylformamid, pyridin,eddiksyre, monokloreddiksyre eller blandinger av et slikt losningsmiddel med vann. Når man anvender et noytralt losningsmiddel foretar man reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en syre-.akseptor, såsom natriumbikarbonat, natriumkarbonat,kaliumbi-karbonat, kaliumkarbonat, pyridin, trietylamin, imidazol, 2-metyl-imidazol og lignende.
Forbindelsen med formel XIV blir deretter behandlet med ammoniakk eller heksametylentetramin, hvorved den erholdte forbindelse med formel III cykliseres uten å isolere til den tilsvarende for-
forbindelse med formel I. Forbindelsen med formel III behøver
nemlig ingen isolering før cykliseringen, dvs. ringslutningen til forbindelsen med formel I kan utføres i reaksjonsblandingen hvori forbindelsen med formel III er fremstilt uten at man isolerer denne eller avbryter reaksjonen. Man kan f.eks. tilset-te en forbindelse med formel XIV til alkoholholdig ammoniakk, såsom etanolholdig eller metanolholdig ammoniakk, eller løse forbindelsen med formel XIV i et inert organisk løsningsmiddel samt behandle med flytende ammoniakk eller heksametyltetramin, hvorved man erholder en forbindelse med formel III. For denne reaksjonen egner seg som løsningsmiddel metylenklorid, karbon-tetraklorid, eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, alkanoler, såsom metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol og lignende. Den erholdte forbindelsen med formel III, og da enten i rå eller renset tilstand, kan cykliseres under dannelse av en forbindelse med formel I på foran beskrevne måte.
De for fremgangsmåten d) brukte forbindelser med formel V kan fremstilles analogt fremgangsmåten a). De kan også fremstilles ut fra tilsvarende 9-hydroksyalkylforbindelser, h<y>ilke igjen kan erholdes analogt fremgangsmåte a), f.eks. kan man overfø-
re en slik 9-hydroksyalkylforbindelse i den tilsvarende metan-sulfonsyreester.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter er verdifulle legemidler, og kan f.eks. anvendes som antikonvulsiva, sedativa, muskelrelaxantier, bero-ligende midler og anxiolytica.
Forbindelsene med formel I såvel som deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan bearbeides etter generelt kjente fremgangsmåter til farmaøytiske preparater, f.eks. til tablet-ter, dragéer, suppositorier, kapsler, løsninger, suspensjoner, emulsjoner osv.. Foruten vanlige farmakologisk indifferente bærematieraler, som f.eks. melkesukker, stivelse, talkum, mag-nesiumstearat, vann, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler,
og lignende, kan disse preparater også inneholde konserverings-,
stabiliserings-, fukte-, eller emulgeringsmidler, salter for forandring av det osmotiske trykk, puffer eller ytterligere andre terapeutisk verdifulle stoffer. Hvis nødvendig kan de nevnte tilberedningsformene steriliseres eller gjennomgå andre i den farmasøytiske industrien vanlige arbeidsoperasjoner.
En egnet farmasøytisk doseringsenhet kan inneholde 1 til 50 mg av en forbindelse ifølge nærværende oppfinnelse. Egnete dags-doser for oral administrasjon til pattedyr ligger i området på ca. 0,1 mg/kg til ca. 30 mg/kg, og ved parenteral administrasjon til pattedyr oppgår en egnet dagsdose til ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg. Disse doser skal imidlertid bare betraktes som eksempler, og doseringene må i hvert tilfelle tilpasses det indivi-duelle behov.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og samtlige temperaturer er angitt i Celsius-grader.
EKSEMPEL 1
2,5 g 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-(o-klorfenyl)-3H-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin oppvarmes under redusert trykk (vann-strålevakuum) i et oljebad (250°) i 5 - 7 minutter inntil gassutviklingen er mer synbar. Det dannede produktet fin-pulveriseres i en pulveriseringsskål og utkokes med tilsammen 400 ml etylacetat. Etter fjerning av losningsmidlet omkrystalliseres det utfelte råproduktet i etanol med aktivkull, hvorved man erholder 2-klor-4- (o-klorfenyl)-9-metyl-6H-tieno-[3,2-f]-s-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin i form av krem-fargede krystaller med smp. 205 - 206°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
3,1 g (0,01 mol) 7-klor-5-(o-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-tieno[2,3-e][l,4]-diazepin-2-on oppvarmes med 2,45 g P2S5
i 100 ml abs. pyridin 30 minutter ved tilbakelbp, hvorved torket nitrogen ledes gjennom losningen. Losningen oppdeles over en 35 cm lang,soyle (0 3,5 cm) fylt med 100 g silikagel [(0,05 til 0,2 mm) (Merck)J. Oppdelingen fortsetter tynn-sjiktskromatografisk (elusjonsmiddel: benzen/etanol 9:2).
Ved opptreden av forurensninger som lbper vesentlig lang-sommere avbryter man oppdelingen. Losningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved 7-klor-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-tion utkrystalliserer i form av gule krystaller med smp. 223 - 225° straks. For ytterligere anvendelse renses produktet ikke ytterligere.
3,3 g (0,01 mol) 7-klor-5- (o-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-tieno| 2,3-e]-1,4-diazepin-2-tion oppvarmes under nitrogen-atmosfære med 2,5 g eddiksyrehydrid og 150 ml n-butanol 30 minutter til tilbakelbp. Losningsmidlet fjernes i vakuum, resten tilsettes 200 ml etylacetat og rystes ut tre ganger med hver gang 200 ml ^O. Det utfelte faste stoffet suges fra og forenes med etylacetatfasen. Etter konsentrering av losningen til 50 ml får produktet krystallisere. Deretter suger man fra og omkrystalliserer igjen i etylacetat og aktivkull, hvorved man erholder 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-(o-klorfenyl)-3H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin i form av oransje krystaller med smp. 211 - 213°.
EKSEMPEL 2
6,8 g 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-(o-fluorfenyl)-3H~tieno-[2,3-e][l,4]-diazepin tilbakelopskokes i 300 ml abs. xylen 9 timer. Etter avkjoling avsuges de utfelte forurensningene. Deretter avdampes losningsmidlet under redusert trykk og produktet omkrystalliseres i etylacetat og aktivkull. Man erholder 2-klor-4- (o-fluorfenyl)-9-metyl-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo-[4,Sa][1,4]-diazepin med smp. 187 - 189°. Utgangsmaterialet erholdes som folger;
10 g 7-klor-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-tieno-[2,3-e][1,4]-diazepin-2-on loses i 150 ml dietylenglykoldimetyleter ved 55°C og rores med en blanding av 15 g fint revet fosforpentasulfid og 10 g natriumbikarbonat 40 minutter. Losningsmidlet destilleres fra og resten digereres med vann, suges fra og torkes. Det erholdte 7-klor-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-tion kokes i 200 ml metanol
med 15 g acetylhydrazin 30 minutter. Ved avkjoling utfelles 2- (2-acetylhydrazino)-7-klor-5-(o-fluorfenyl)-3H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin. Metanolen destilleres fra og resten fordeles mellom metylenklorid og vann. Derved utfelles ytterligere produkt. Losningsmidlet avdampes under redusert trykk og fra resten vinnes ytterligere produkt ved digerering i metanol. Det erholdte 2- (2-acetylhydrazino)-7-klor-5- (o-fluorfenyl)-3H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin viser smeltepunktet 207 - 209°.
EKSEMPEL 3
0,75 g 2-klor-4-(o-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazol[4,3-a]-[l,4]-diazepin-9-metanol løses i 25 ml abs. kloroform og det tilsettes 0,7 g trietylamin og 0,6 g metansulfoklorid. Blandingen røres 2,5 timer ved 25°, vaskes deretter to ganger med vann og to ganger med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige metansulfonsyreesteren av 2-klor-4-(o-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f)-s-triazol-[4,3-a][1,4]-diazepin-9-metanol løses i 10 ml DMF og løsningen tildryppes ved 0-5° til en løsning av 1 ml flytende ammoniakk i 5 ml DMF. Det røres 2 timer ved romtemperatur og reaksjonsblandingen fordeles mellom mettet natriumkloridløsning og metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og inndampes og resten omkrystalliseres i etanol. Man
9-amino-metyl-2-klor-4-(o-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazol-[4,3-a]-[1,4)-diazepin med smp. 190-192°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
1,1 g 7-klor-5-(o-klorfenyl)-1,3-dihydro-2K-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-tion tilbakeløpskokes med 1,5 g glykolsyrehydra-zid i abs. butanol 8 timer. Deretter avdestilleres løsningsmid-let og resten omkrystalliseres i etylacetat ved behandling med aktivkull. Man erholdes 2-klor-4-(o-klorfenyl)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazol[4,3-a][1,4]diazepin-9-metanol med smp. 219 - 221°.
EKSEMPEL 4
500 mg 2-[3,5-bis(aminometyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-5-klor-3-tienyl-o-klorfenylketon-dihydroklorid (smp./spaltningspunkt fra 230°C) oppløses i 10 ml vann og stilles alkalisk med 1 N natron-lut og vannfasen ekstraheres med metylenklorid.
Etter tørking over natriumsulfat og avdampning av den organiske fasen oppvarmes resten i 30 minutter i 5 ml absolutt alkohol ved tilbakeløp. Etter inndampning kromatograferes den rå basen på aluminiumoksyd. 9-(aminometyl)-2-klor-4-(o-klorfenyl)-6H-tienol-[3,2-f]-s-triazolo(4,3-a)[1,4]-diazepin som elueres med kloroform og krystalliseres fra eddikester har smp. 167-168°C. En prøve som er omkrystallisert fra eddikester og lavtkokende petroleter smel-ter ved 170,5 - 171°C. Monohydrokloridet har smp./spaltnings-punkt 198-200°C.
EKSEMPEL 5
0,95 g (0,0034 mol) 5-(o-klorfenyl)-lH-tieno[2,3-e][1,4]-diaze-pin-2(3H)-on oppløses i 25 ml dietylenglykoldimetyleter ved 80°C. Til løsningen settes en fin revet blanding av 1,6 g fosforpentasulfid og 1 g natriumbikarbonat hvorunder reaksjonsblandingen skummer sterkt. Etter ferdig tilsetning røres ytterligere 50 minutter ved 80°C. Løsningsmiddelet inndampes til 10 ml og dannes med 120 ml vann. Det utfelte produktet frasuges, vaskes med vann og tørkes ved romtemperatur. Man får 1,05 g 5-(o-klorfenyl)-lH-tieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2(3H)-tion. Dette produktet løses
i 50 ml iseddik og 20 ml metanol og oppvarmes 1 time ved 50°C
med 2 g acethydrazid-dimetylammoniumklorid. Etter avdampning av løsningsmiddelet blandes oljen med 150 ml 5% natriumbikarbonat-
løsning og ekstraheres porsjonsvis med tilsammen 150 ml metylen-
klorid. Løsningsmidlet fjernes etter tørking over natriumsulfat.
Den erholdte oljen kokes i 70 ml iseddik 1 time ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet avdampes og resten fordeles mellom 100 ml na-triumbikarbonatløsning og 100 ml metylenklorid. Etter inndampning av den organiske fasen kokes det dannede 4-(o-klorfenyl)-9-dimetyl-aminometyl-4H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin ut med 100 ml etylacetat, filtreres varmt fra forurensningen og inndampes til 20 ml. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra etylacetat.
Man får 0,42 g .produkt med smp. 210-212°C
0,2 g av dette produktet løses i 30 ml absolutt kloroform, blan-
des med 0,2 ml absolutt pyridin og kjøles til -5°C. I denne løs-
ningen innledes langsomt tørr klorgass. Etter 3 timer kan ikke mer utgangsmateriale konstateres. Etter avdampning av løs-
ningsmiddelet renses blandingen søylekromatografisk (kiselgel,
elueringsmiddel etanol). "an får 2-klor-4-(o-klorfenyl)-9-dime-tylaminometyl-4H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]-diazepin med smp. 203 - 205°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av tienotriazolodiazepinderivater med den generelle formel
hvor og R2 uavhengicr av hverandre betyr halogen og R^ alkyl eller gruppen hvorved R^ og R,, uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller alkyl, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R2 og R^ har nevnte betydning, eller at man, b) cykliserer en forbindelse med formel hvor R^, R2 og R3 har nevnte betydning, eller at man c) halogenerer en forbindelse med formel hvor R2 og R^ har nevnte betydning, eller at man d) ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R-. betyr gruppen omsetter en forbindelse med formel hvor og R2 har nevnte betydning og X står for en avgangsgruppe, med et amin med formel hvor og R^_ har nevnte betydning, og e) om ønsket overføre en erholdt forbindelse i et syre-addis jons salt • 2. Fremgangsmåte ifølae krav 1, karakterisert ved at man anvender utgangsmaterialer, hvor ^ og betyr klor og n3 metyl eller aminometyl.
NO740405A 1973-02-08 1974-02-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater NO142260C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH179973A CH584223A5 (no) 1973-02-08 1973-02-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO740405L NO740405L (no) 1974-08-09
NO142260B true NO142260B (no) 1980-04-14
NO142260C NO142260C (no) 1980-07-23

Family

ID=4218866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO740405A NO142260C (no) 1973-02-08 1974-02-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5833234B2 (no)
AR (2) AR203188A1 (no)
AT (1) AT343118B (no)
BE (1) BE810705A (no)
CA (1) CA1049009A (no)
CH (1) CH584223A5 (no)
DD (1) DD112454A5 (no)
DE (1) DE2405682C3 (no)
DK (1) DK137679B (no)
FI (1) FI58129C (no)
FR (1) FR2217007B1 (no)
GB (2) GB1456162A (no)
HU (2) HU170423B (no)
IE (1) IE38883B1 (no)
IL (1) IL44095A (no)
LU (1) LU69338A1 (no)
NL (1) NL174045C (no)
NO (1) NO142260C (no)
PH (1) PH12303A (no)
PL (3) PL96107B1 (no)
SE (1) SE416399B (no)
SU (3) SU715028A3 (no)
YU (1) YU39716B (no)
ZA (1) ZA74472B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
DE2533924C3 (de) * 1975-07-30 1979-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen
DE2531678C3 (de) * 1975-07-16 1979-06-28 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2708121A1 (de) * 1977-02-25 1978-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FI63033C (fi) * 1977-07-21 1983-04-11 Boehringer Sohn Ingelheim Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE3778559D1 (de) * 1986-01-21 1992-06-04 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine.
JP2582225B2 (ja) * 1994-04-15 1997-02-19 ナショナル住宅産業株式会社 建 具
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
WO1997009048A1 (en) * 1995-09-09 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a thienotriazolodiazepine to increase apolipoprotein a-i levels

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904641A (en) * 1971-06-18 1975-09-09 Yoshitomi Pharmaceutical Triazolothienodiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE2405682A1 (de) 1974-08-15
PL97275B1 (pl) 1978-02-28
JPS49102698A (no) 1974-09-27
SU747429A4 (ru) 1980-07-23
IL44095A (en) 1979-03-12
NL174045C (nl) 1984-04-16
ATA96474A (de) 1977-09-15
PL96107B1 (pl) 1977-12-31
FI58129C (fi) 1980-12-10
AT343118B (de) 1978-05-10
BE810705A (fr) 1974-08-07
CH584223A5 (no) 1977-01-31
NO142260C (no) 1980-07-23
AR203188A1 (es) 1975-08-22
NL174045B (nl) 1983-11-16
SU1060115A3 (ru) 1983-12-07
FR2217007A1 (no) 1974-09-06
ZA74472B (en) 1974-11-27
NO740405L (no) 1974-08-09
IE38883L (en) 1974-08-08
DE2405682C3 (de) 1981-03-12
FI58129B (fi) 1980-08-29
NL7401117A (no) 1974-08-12
CA1049009A (en) 1979-02-20
HU170423B (no) 1977-06-28
DK137679C (no) 1978-09-25
SU715028A3 (ru) 1980-02-05
GB1456162A (en) 1976-11-17
GB1456161A (en) 1976-11-17
JPS5833234B2 (ja) 1983-07-18
IE38883B1 (en) 1978-06-21
HU173741B (hu) 1979-08-28
YU22874A (en) 1982-06-30
PH12303A (en) 1979-01-16
SE416399B (sv) 1980-12-22
FR2217007B1 (no) 1978-02-03
PL97304B1 (pl) 1978-02-28
AR217034A1 (es) 1980-02-29
YU39716B (en) 1985-04-30
DD112454A5 (no) 1975-04-12
DK137679B (da) 1978-04-17
DE2405682B2 (de) 1980-07-17
AU6485574A (en) 1975-07-24
IL44095A0 (en) 1974-05-16
LU69338A1 (no) 1975-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
US4155913A (en) Thienotriazolodiazepine derivatives
NO850232L (no) Imidazodiazepinderivater
AU716008B2 (en) Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
CA1076572A (en) Diazepine derivatives
CA1067491A (en) Diazepine derivatives
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
CA1145332A (en) Process for the preparation of substituted tricyclic thieno compounds
NO129043B (no)
DK141876B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno(2,3-e)-1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
IL25447A (en) Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
GB2061944A (en) New pyridothienotriazines
HU182712B (en) Process for producing substituted thieno-aenzodiazepines
NO117366B (no)
US3474099A (en) 4-piperazinyl thienobenzothiazepines
US3872089A (en) Substituted thienodiazepines
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
NO138210B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tricykliske forbindelser
NO822743L (no) Benzazepiner.
US3965111A (en) Triazolothienodiazepine compounds
US3553209A (en) 3-methyl-8-(2-thinenyl)pyrazolo(4,3-e)(1,4) diazepin-5(1h)-one compounds
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates