FI63033C - Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63033C FI63033C FI782025A FI782025A FI63033C FI 63033 C FI63033 C FI 63033C FI 782025 A FI782025 A FI 782025A FI 782025 A FI782025 A FI 782025A FI 63033 C FI63033 C FI 63033C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triazolo
- thieno
- piperazinyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 title claims 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 tranquilizing Substances 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBTHOLHJLAFFLF-UHFFFAOYSA-N 2H-thieno[2,3-b]azepine Chemical class S1CC=C2C1=NC=CC=C2 SBTHOLHJLAFFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ZBOKHEAWSRUPBM-UHFFFAOYSA-N S1CC=C2C1=NC=CC=N2 Chemical compound S1CC=C2C1=NC=CC=N2 ZBOKHEAWSRUPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical compound C1=CN=CC2=CCSC2=N1 OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007144 Intu gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSGBXXCTABFFF-UHFFFAOYSA-N OCCN(CCNC1)C1[S+]1C(N(C2)C(C(C(C=CC=C3)=C3Cl)=NC3)=NN2Br)=C3C=C1 Chemical group OCCN(CCNC1)C1[S+]1C(N(C2)C(C(C(C=CC=C3)=C3Cl)=NC3)=NN2Br)=C3C=C1 QMSGBXXCTABFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RSrTl γβΊ ««kuulutusjulkaisu ,.7n77 jHTä LbJ (11) UTLÄGGN INGSSKRIFT 6 3 O 3 3 •SS® (45> rato.it * edo elät ^ v ^ (51) Kv.ik.Wo.3 c 07 D 4-95/14- SUOMI —FINLAND (M) PiMottlhtk·.»»· — ΝΜΝΜΜβΜηβ 782025 • (22) HalMmitptivt — AiMBknlnpd·· 26.06.78 ' ' (23) AlluipUvt—CiltiglMtadag 26.06.78 (41) Tullut Julkiseksi — BUvtc off«ntlt| 22 01 79 j. r.v,it«rih.intu. (+n kum*.I.to*»»**r».- '
Patent- och ragictarttyraltan ' ' Amekan uttagd od, utUkrifun puUkmd 11.12.02 (32)(33)(31) Pjnr4««y ·««>*·«* -B«flrd prtorlm 21.07-77 2i.07.77 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 2732943.7» p 2732921.1 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim, Adolf Langbein, Gau-Algesheim,
Claus Schneider, Ingelheim/Rhein, Erich Lehr, Waldalgesheim,
Karin Böke, Ingelheim/Rhein, Franz Josef Kuhn, Bingen,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa anksiolyyttisia, trankvillisoivia, sedatiivisia ja/tai neuroleptisia substituoituja l-piperatsinyyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c7tieno/2,3-o7-l»4-diatsepiineja - Förfarande för framställning av anxiolytiska, tranquilliserande, sedativa och/eller_neuroleptiska, substituerade l-piperazinyl-4H-s-triazolo/3,4-c_7tieno./2,3-e7-l,4-di-atzepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa anksiolyyttisia, tran-kvillisoivia, sedatiivisia ja/tai neuroleptisia substituoituja 1 -piperatsinyyli-4H-s-triatsolo/'3,4-c7tieno/2,3-e/-1 , 4-diatsepiine ja , joiden kaava I on ‘-O·-/) ΎΥ! > <u
\C— N
i^r jossa R·'" on 2-hydroksietyyli- tai 2-pyridyyliryhmä.
2 63033
Uudet kaavaft' I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa: a) saattamalla yleiskaavan II mukaiset triatsolo-tieno-diatsepiinit
Hai-(' N
,r-iX’) (5- jossa
Hai on halogeeniatomi, reagoimaan yleiskaavan III mukaisten piperatsiinien kanssa «O-R* (III) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) dehydraamalla sinänsä tunnetulla tavalla yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet r1-On-\* x;
'-fiixrS
I H - [ΌΓ jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, 63033 c) 1-(2-hydroksietyyli)-piperatsinyyli-yhdisteen valmistamiseksi saatetaan 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli-4H-s-triatsolo/3,4-c7tieno/2,3-e7-1,4-diatsepiini reagoimaan etyleeni-oksidin kanssa.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa tapahtuu joko ilman liuotinta tai korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloorihiilivedyissä, kuten hiilitetrakloridissa tai metyleenikloridissa, parhaiten kulloinkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktioaika riippuu käytetystä lähtöaineesta ja se voi olla muutamasta minuutista useaan tuntiin.
Yleiskaavan IV mukaisten yhdisteiden dehydraus tapahtuu käyttämällä sopivia dehydrausaineita, kuten esimerkiksi halogeeneja tai myös kromin tai mangaanin korkeampien hapetusasteiden yhdisteitä, esimerkiksi kromaattia, bikromaattia tai permanganaattia.
Halogeenin kanssa tapahtuvan reaktion sopivina liuottimina mainittakoon kloorihiilivedyt, kuten kloroformi tai metyleenikloridi. Hapettaminen mainituilla kromin tai mangaanin yhdisteillä tapahtuu liuottimissa, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Hapettimen laadusta riippuen reaktiolämpötila on yleensä välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
Kun halutaan liittää hydroksialkyyliryhmä, on suositeltavaa suorittaa reaktio alkyleenioksidin kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety, as.ylointi karboksyylihappohalogenidilla tai -anhydridillä voidaan suorittaa käyttämällä ylimäärää asylointiainetta tai myös sopivassa inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä. Useissa tapauksissa on osoittautunut edulliseksi lisätä epäorgaanista tai orgaanista emästä, esimerkiksi pyridiiniä, trietyyliamiinia, potaskaa tai kaliumbikarbonaattia hapon sitomiseksi. Reaktiolämpötila ja reaktioaika voivat vaihdella laajoissa rajoissa käytetystä lähtöaineesta riippuen. Reaktio-lämpötila voi siten olla huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen tai asylointiaineen kiehumispisteen välillä; reaktioaika voi olla 63033 muutamasta minuutista useaan tuntiin.
8-Bromi-6- (o-kloorif enyyli) -1-/N- (2-hydroksietyyli) -piperatsinyyli_7-4H-s-triatsolo/’3,4-q7tieno/_2,3-e7~ 1 , 4-diatsepiini muodostaa pysyviä vesiliukoisia suoloja. Suolan muodostukseen sopivat kaikki.hapot, jotka muodostavat fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja, kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, sykloheksyylisulfamiinihappo, sitruunahappo, viinihappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, muurahaishappo, salisyylihappo, metaani-tolueenisu1fonihappo.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta. Yleiskaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet saadaan saattamalla kaavan VI mukaiset yhdisteet
Hai—\
s VJ
Br—-ζ ^ (VI) —o' [orci jossa
Hai on halogeeniatorni, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperat-siinijohdoksen kanssa kohdassa a) annetuissa olosuhteissa ja sen jälkeen vaihtamalla renkaan happiatomi typpiatomiin, kuten esimerkiksi on kuvattu saksalaisessa patenttihakemuksessa P 25 31 678.
Yleiskaavan I mukaisella lopputuotteella on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää anksiolyytteinä, trankvillant-teina, sedatiiveina ja neuroleptikoina.
Seuraavassa on tarkemmin kuvattu farmakologisia vertailukokeita, joissa on keksinnön mukaan valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä suomalaisista patenttijulkaisuista 58129 ja 59099 sekä saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2509456 tunnettuja yhdisteitä verrattu keskenään.
5 63033
Farmakologiset tutkimustulokset a) Kokeiden kuvaus:
Kokeissa käytettiin koe-eläiminä albiino-hiiriä (NMRI), joiden paino oli 20 - 25 g ja albiinorottia (FW49), joiden paino oli 140 - 200 g. Koeyhdisteitä suspendoitiin oliiviöljyyn tai liuotettiin veteen ja annettiin sondilla koe-eläimen vatsaan.
1. Kiipeilyristikko:
Sellainen annos mg/kg, jolla 50 % koe-eläimistä ei enää pystynyt pysymään vaakasuoraan asennetun kiipeilyristikon alasivulla. (Kondziella, W. , Arch. int. Pharmacodyn. 152, 277 (1964)) 2. Pyöirivä sauva (Rotarod) :
Sellainen annos mg/kg, jolla 50 % koe-eläimistä ei enää pysynyt pyörivän sauvan päällä.
(Dunham, N.W. ja Miya, T.S., J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed.
4_6, 208 (1 957) 3. Taistelukoe (Isolation induced fight);
Kokeessa pidetään 3-4 viikkoa koirashiiriä eristettyinä pimeässä. Annettu arvo tarkoittaa sellaista annosta, joka aikaansaa näissä eristetyissä hiirissä 50 % vaimennuksen agressiviteetissä nuoria koirashiiriä vastaan.
(Wirth, Gosswald, Hörlein, Risse und Kreiskott, Arch, int. Pharmacodyn. 115, 1 - 31 (1958)) 4. Pentetrazoliantagonismi:
Sellainen annos, joka 50 % koe-eläimistä kumoaa niille annetun pentyleenitetratsolin tappavan annoksen (125 mg/kg).
(M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 1_, 721 ( 1965)) 5. Konfliktitilanne (Inhibition of Passive avoidance);
Annos, joka saa konfliktitilanteessa olevia eläimiä painamaan kymmenen kertaa nappia ravintopillerin saamiseksi vaikka samalla 63033 merkki osoittaa, että koe-eläin ravintopillerin yhteydessä saa rangaistuksen sähköiskun muodossa.
(J. Geller, ARch. int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)) 6- LDS0:
Sellainen annos, josta 50 % koe-eläimistä selviää hengissä. (Litchfield u. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949))
Kokeissa saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa:
TAULUKKO
Koe Kaava T Τ' I·'I - pa t . 9 0 99 FI-pat. DOS 2509456 ____________________________58 1 29___
A B C D E “? [~G
1. Kiipeily- ristikko 24 >20 1,8 hiiri ED jo mg/kg 2. Pyörivä sauva 12 >2 o 9,0 hiiri EDj0 m/kg 3. Tajstelukoe hiiri 0,8 2,8 0,2 0,2 1,9 EDjo mg/kg
-i . Pentetrat- : j I
SOli 0,5 2,(-. 0,09 | 0,3 1 ,0 42 >50 hiiri EDS0 mg/kg 5. Konflikti rotta 5,3 - 4,3 5,9 6,7 DT10 mg/kg u. I.Djo hiin >2560 >2560 >3500 >1280 1800 ng/kg
Aj 8-bromi-6- (o-kloorif enyyli) -1 - /"n- (2-hydroks ie tyyli) -piperatsinyyli7 -4H-s-triatsolo/3,4c_7tieno^2,3e^7l , 4-diatsepiini
B
8-bromi-6- (o-kloorifenyyli)-1-/ft- (2-pyridyyli) -piperatsinyyli7-4H-s-triatsolo/li,4cL7tieno/*2,3^71,4-diatsepiini £i 7 63033 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-s-triatsolo/3,4c/tieno /2,3e7l,4-diatsepiini 8-bromi-6-(o-klooripfenyyli)-1-hydroksimetyyli-4H-s-triatsolo /3,4c_/tieno-/"2,3^71,4-diatsepiini
Es.
8-kloori-6- (o-kloorifenyyli) -l-metyyli-4H'*s-triatsolo/3,4o7tieno [2,3ej1,4-diatsepiini £i 8-kloori-1-/^-(2-hydroksietyyli)-piperatsinq7-6-fenyyli-4H-s-triatsolo^,3aJ-f1 , 4_7-bentsodiatsepiini
Gj_ 8-kloori-l-piperatsino-6-fenyyli-4H-s-triatsolo/4, 3a7-/7l ,Aj-bentsodiatsepiini b) Koetulosten tulkinta:
Lukuisissa farmakologisissa kokeissa on voitu todeta, että diatsepiinien trankvillisoiva vaikutus selvästi tulee esiin pentetratsolikokeessa. Koska kokeessa todettiin, että yhdisteellä F ja G mainitussa kokeessa oli heikko vaikutusfei mainittuja yhdisteitä enää käytetty muissa kokeissa.
Verrattuna suomalaisesta patenttijulkaisusta 59099 tunnettuihin yhdisteisiin on kaavan I mukaisilla yhdisteillä suurin piirtein samanlaiset vaikutukset pentetratsolikokeissa, taistelukokeessa sekä konfliktitilannekokeissa. Sitä vastoin kiipeilyristikko-ja pyörivä sauvakokeessa, joilla siis osoitetaan ei-toivottuja häiriöitä liikkeiden koordinoinnissa, osoittavat kaavan I mukaiset yhdisteet huomattavasti edullisempia vaikutuksia. Tässä yhdiste-luokassa yhdisteen A suurin etu on sen veteenliukoisuus, joka on suuruusluokkaa noin 0,5 %. Tämä vesiliukoisuus mahdollistaa parenteraalisen käytön esimerkiksi operatiivisten toimenpiteiden esilääkityksen ilman tyypillistä nukutusvaikutusta, joka yhdisteellä C on erittäin voimakas.
8 63033
Toinen keksinnön mukaan valmistettu yhdiste B ei tosin ole vesiliukoinen, mutta tunnettuihin bentsodiatsepiineihin verrattuna sillä on suotuisampi vaikutus kissojen uni-, valve-käyttäytymiseen ja syvä- ja REM-unikäyttäytyminen ei muutu. Yhdiste C pidentää yhdisteeseen B verrattuna syvä- ja REM-unikäyttäytymistä ja vaikuttaa lisäksi huomattavasti voimakkaammin koe-eläinten motooriseen koordinointikykyyn.
Keksinnön mukaisten aineidenyksittäisannos on 0,05 - 50, parhaiten 0,1 - 25 mg (oraalisesti) ja 5 - 150 mg päiväannoksena.
Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden, kuten spasmolyyttien tai $-reseptorisalpaajien kanssa. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet.
Esimerkki 1 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-/N-(2-hydroksietyyli)-piperatsinyyljj7-4H-s-triatsolo/~3,4c7tieno/2,3eyi, 4-diatsepiini_ 0,07 moolia = 31 g 1,8-dibromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-f3,4cJtienof2,3eJ 1 , 4-diatsepiinia , 17 g (0,14 moolia) N- (2-hydroksietyy 1 i )piperatsiinia ja 800 ml ksyleeniä keitetään 24 tuntia refluksoiden. Reaktioseos erotetaan vielä lämpimänä suodattamalla piimaa-hiilen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös otetaan metyleenikloridiin' ja liuos pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 28,5 g = 81 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 125 - 126°C (etyyliasetaatista).
Emäs suspendoidaan pieneen määrään alkoholia ja suspensioon lisätään pieni ylimäärä alkoholipitoista suolahappoa. Eetterin lisäämisen jälkeen kiteytyy otsikkoyhdiste veteen hyvin liukeneva hydrokloridi, sp. 211 - 220°C (hajoaa).
Analogisella tavalla saadaan kuumaan alkoholiin liuotetusta emäksestä lisäämällä 1 mooli maleiinihappoa, viinihappoa tai metaanisulfoni-happoa vastaavat suolat kvantitatiivisella saannolla.
9
Maleaatti: Sp. 201 - 202°C 63033
Tartraatti: Sp. 228 - 229°C Metaanisulfonaatti: Sp. 241 - 242°C
Esimerkki 2 8-bromi-6- (o-kloorifenyyli)-l-/fa- (2-pyridyyli) -piperatsinyyli7-4H-s-triatsolo-/^, 4-c7-tieno-Ql, 3-e7~1 , 4-diatsepiini_ 0,04 moolia = 19 g 1,8-dibromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-Z5/4-g7“tieno-£2,3-e7-1,4-diatsepiinia ja 0,08 moolia = 13,4 g N-^pyridyyli-(2)<7~piperatsiinia sekä 150 ml ksyleeniä keitetään refluksoiden 24 tuntia. Saostunut N-£pyridyyli-(2)J-piperatsiini-hyirobrmidi erotetaan suodattamalla. Otsikkoyhdiste on suodoksessa ja se eristetään haihduttamisen ja etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen ja puhdistetaan.
Saanto: 13,2 g = 61 % teoreettisesta, sp. 215 - 216°C.
i
Claims (2)
- 63033 10 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa anksiolyyttista, trankvillisoivia, sedatiivisia ja/tai neuroleptisia substituoituja 1-piperatsinyyli-4H-s-triatsolo Π> , 4g7tieno^2,3-e71,4-diatsepiineja, joiden kaava I on BriiX > (I) Θ' jossa 1 » R on 2-hydroksietyyli- tai 2-pyridyyliryhmä, tunnettu :i i , siitä, että ' a) yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet Hai-/' N S. / —\ (II) "ilY > jossa Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisten piperatsiinien kanssa HN// ^N-R1 (III) 1 1 jossa 6 30 3 3 R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että b) yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste ,-0-0 \c — N
- 1 H ($P jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, dehydrataan sinänsä tunnetulla tavalla, tai että c) 1-(2-hydroksietyyli)-piperatsinyyli-yhdisteen valmistamiseksi saatetaan 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli-4H-s-triatsolo^S,4-c7~tieno-£2,3-e7l,4-diatsepiini reagoimaan etyleeni-oksidin kansaa ja mikäli R1 on 2-hydroksietyyliryhmä, niin saatu yleiskaavan (I) mukainen lopputuote haluttaessa muunnetaan tavalliseen tapaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 1 2 „ , 63033 Förfarande för framställning av anxiolytiska, tranquilliserande, sedativa och/eller neuroleptiska, substituereade 1-piperazinyl-4H-s-triazolo^*3,4-c7tieno^2,3-eJ-‘\ , 4-diazepiner, med formeln I *-/Ύ> J—il ( / Vc-N ©r där R^ är en 2-hydroxietyl- eller 2-pyridylgrupp, känneteck-n a d därav, att a) föreningar med den allmänna formeln II .N Hai_N S ^ Br —N/ \ (II) <$r där Hai är en halogenatom, omsätts med piperaziner med den allmänna formeln III y*-\ HN V-R1 (III) V_/
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2732921 | 1977-07-21 | ||
| DE19772732921 DE2732921A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19772732943 DE2732943A1 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | Neue substituierte 1-piperazinyl- 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2732943 | 1977-07-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782025A7 FI782025A7 (fi) | 1979-01-22 |
| FI63033B FI63033B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63033C true FI63033C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=25772369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782025A FI63033C (fi) | 1977-07-21 | 1978-06-26 | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180573A (fi) |
| EP (1) | EP0000479B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5422395A (fi) |
| AT (1) | AT363949B (fi) |
| AU (1) | AU515885B2 (fi) |
| CA (1) | CA1087182A (fi) |
| CH (1) | CH642374A5 (fi) |
| CS (1) | CS209897B2 (fi) |
| DD (1) | DD137934A5 (fi) |
| DE (1) | DE2860404D1 (fi) |
| DK (1) | DK150306C (fi) |
| ES (2) | ES471886A1 (fi) |
| FI (1) | FI63033C (fi) |
| FR (1) | FR2398070A1 (fi) |
| GB (1) | GB2001972B (fi) |
| GR (1) | GR65022B (fi) |
| HU (1) | HU176485B (fi) |
| IE (1) | IE47336B1 (fi) |
| IL (1) | IL55169A (fi) |
| IT (1) | IT1107490B (fi) |
| LU (1) | LU80002A1 (fi) |
| NL (1) | NL7807762A (fi) |
| NO (1) | NO149889C (fi) |
| NZ (1) | NZ187915A (fi) |
| PH (1) | PH14236A (fi) |
| PL (1) | PL115061B1 (fi) |
| PT (1) | PT68330A (fi) |
| RO (1) | RO75609A (fi) |
| SE (1) | SE439920B (fi) |
| SU (2) | SU725564A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| EP0230942B1 (de) * | 1986-01-21 | 1992-04-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| US3894025A (en) * | 1974-03-21 | 1975-07-08 | Upjohn Co | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds |
| JPS5747916B2 (fi) * | 1974-05-13 | 1982-10-13 | ||
| DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
| DE2533924C3 (de) * | 1975-07-30 | 1979-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
| DE2531678C3 (de) * | 1975-07-16 | 1979-06-28 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1978
- 1978-06-26 FI FI782025A patent/FI63033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 EP EP78100263A patent/EP0000479B1/de not_active Expired
- 1978-06-28 DE DE7878100263T patent/DE2860404D1/de not_active Expired
- 1978-07-07 GR GR56728A patent/GR65022B/el unknown
- 1978-07-11 AT AT0498978A patent/AT363949B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 US US05/924,149 patent/US4180573A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 PH PH21384A patent/PH14236A/en unknown
- 1978-07-18 RO RO7894710A patent/RO75609A/ro unknown
- 1978-07-18 CH CH772878A patent/CH642374A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-19 SU SU2638749A patent/SU725564A1/ru active
- 1978-07-19 IL IL55169A patent/IL55169A/xx unknown
- 1978-07-19 CS CS784821A patent/CS209897B2/cs unknown
- 1978-07-19 IT IT50381/78A patent/IT1107490B/it active
- 1978-07-19 LU LU80002A patent/LU80002A1/de unknown
- 1978-07-20 SE SE7808019A patent/SE439920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 ES ES471886A patent/ES471886A1/es not_active Expired
- 1978-07-20 AU AU38209/78A patent/AU515885B2/en not_active Expired
- 1978-07-20 PT PT68330A patent/PT68330A/pt unknown
- 1978-07-20 IE IE1456/78A patent/IE47336B1/en unknown
- 1978-07-20 NO NO782499A patent/NO149889C/no unknown
- 1978-07-20 NZ NZ187915A patent/NZ187915A/xx unknown
- 1978-07-20 PL PL1978208542A patent/PL115061B1/pl unknown
- 1978-07-20 NL NL7807762A patent/NL7807762A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-20 DK DK325178A patent/DK150306C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-20 CA CA307,798A patent/CA1087182A/en not_active Expired
- 1978-07-20 HU HU78BO1726A patent/HU176485B/hu unknown
- 1978-07-20 DD DD78206830A patent/DD137934A5/xx unknown
- 1978-07-20 GB GB7830584A patent/GB2001972B/en not_active Expired
- 1978-07-20 JP JP8889078A patent/JPS5422395A/ja active Granted
- 1978-07-21 FR FR7821744A patent/FR2398070A1/fr active Granted
- 1978-08-24 ES ES472812A patent/ES472812A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-04 SU SU792746903A patent/SU793402A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| FI63582B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| FI68835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-minoacyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo(4,3-b)(1,5)bensodiaz epn-10-oner | |
| FI63033C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| NZ233574A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| Press et al. | Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents | |
| FI71150B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska laekemedel anvaendbara 2,4-dihydro-1,2,3-triazolo/4,5-b//1,5/b-ensodiazepinderivat | |
| JPS6335573A (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| EP0057428B1 (de) | Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| CA1128935A (en) | Pyrimido(1,6-a)indole derivatives | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| Di Braccio et al. | 1, 5-Benzodiazepines XIV. Synthesis of new substituted 9H-bis-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a: 3′, 4′-d][1, 5] benzodiazepines and relate compounds endowed with in vitro cytotoxic properties | |
| PT97570A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| WO1981000568A1 (fr) | Benzodiazepinones, leur procede de preparation, leur utilisation | |
| DD220307A5 (de) | Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen | |
| FI71935C (fi) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-FENYL-11H-PYRIDO/2,3-B//1,4/BENSODIAZEPINER MED ANTIDEPRESSIV VERKAN. SIIRRETTY PAEIVAEMAEAERAE-FOERSKJUTET DATUM PL 14 ç 10.06.82. | |
| FI60016B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner | |
| DE2460776C2 (de) | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte | |
| FI63589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner | |
| CA1140934A (en) | Aminobenzoic acid derivatives, their preparation and their use as pharmaceutical compositions or as intermediates | |
| CS203085B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných B-aryl-4H-s- -triazolo[3,4-c ] thieno(2,3-e ] -1,4-diazepinů | |
| EP0076017A2 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| DE2435041B2 (de) | 8-substituierte 6-aryl-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |