FI63589B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63589B FI63589B FI811276A FI811276A FI63589B FI 63589 B FI63589 B FI 63589B FI 811276 A FI811276 A FI 811276A FI 811276 A FI811276 A FI 811276A FI 63589 B FI63589 B FI 63589B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolo
- chloro
- oxo
- naphthyridin
- formula
- Prior art date
Links
- -1 7-CHLORO-1,8-NAPHTHYRIDIN-2-YL Chemical class 0.000 title claims description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MLZSNSFBRPLAPB-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-hydroxy-7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=NC=CN=C4C3=O)O)=CC=C21 MLZSNSFBRPLAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPQTGOJGZXAJM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(N)=CC=C21 NSPQTGOJGZXAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KRHIPCNEBJZHDH-UHFFFAOYSA-N NC(OC(C1=NC=CN=C1C1=O)N1C1=NC2=NC(Cl)=CC=C2C=C1)=O Chemical class NC(OC(C1=NC=CN=C1C1=O)N1C1=NC2=NC(Cl)=CC=C2C=C1)=O KRHIPCNEBJZHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMIXRIDQXIGFPG-UHFFFAOYSA-N [6-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxo-7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-7-yl] phenyl carbonate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=NC=CN=C11)=O)C1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 LMIXRIDQXIGFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N)=CC=C21 CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNHTYMYYIHSPLP-UHFFFAOYSA-N 6-(7-oxo-8h-1,8-naphthyridin-2-yl)pyrrolo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(N3C(C4=NC=CN=C4C3=O)=O)=CC=C21 SNHTYMYYIHSPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N)=CC=C21 HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIEQPVXSVWMKKM-UHFFFAOYSA-N NC(=O)OC1=CN=C2C(=N1)C(N(C2)C2=NC1=NC(=CC=C1C=C2)Cl)=O Chemical compound NC(=O)OC1=CN=C2C(=N1)C(N(C2)C2=NC1=NC(=CC=C1C=C2)Cl)=O SIEQPVXSVWMKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- AVZQLNXCDRSETO-UHFFFAOYSA-N [1-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-oxo-3H-pyrrol-5-yl] benzoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=O)OC=1N(C(CC=1)=O)C1=NC2=NC(=CC=C2C=C1)Cl AVZQLNXCDRSETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPNTIGHDGYEPQ-UHFFFAOYSA-N [6-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxo-7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-7-yl] n-butylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=NC=CN=C4C3=O)OC(=O)NCCCC)=CC=C21 CYPNTIGHDGYEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXUKXMZYCJESFJ-UHFFFAOYSA-N [6-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-oxo-7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-7-yl] piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=NC=CN=C11)=O)C1OC(=O)N1CCCCC1 BXUKXMZYCJESFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGVIQWWXDOWRN-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C)C(Cl)=O CHGVIQWWXDOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 63589
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5— karbamoyylioksi-7-okso-6,7-di-hydro-5H-pyrrolo/3/4-b7pyratsiinien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 760937 (patentti 60012)
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(7-kloorinaftyridin-2—yyli)-5-(karbamoyyli-oksi)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinien valio mistamiseksi, joiden kaava on
O
Il ^ (ι) 15 V'V'' O-CO-NR.^ 20 jossa tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää ja R2 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
25 Keksinnön mukaan voidaan uusia yleisen kaavan I
mukaisia yhdisteitä valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: 1) Kun R^ ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, uusia yleisen_kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saa-30 da saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on hnr1r2 (II) ^ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 2 63589 2-(2-fenyylikarbonyylioksi-5-oksopyrrolin-l-yyli)-7-kloori-1,8-naftyridiinin kanssa, jonka yleinen kaava on
O
(III) ^ -cl 10 O-CO-OAr jossa Ar tarkoittaa fenyyliradikaalia (jossa on mahdollisesti 15 substituenttina alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiili-atomia, tai nitroradikaali),
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilavälillä 20-100°C.
20 Yleisen kaavan III mukaista yhdistettä voidaan saa da antamalla yleisen kaavan IV mukaisen klooriformiaatin
Cl—CO-O-Ar (IV) 25 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, vaikuttaa johdannaiseen, jonka yleinen kaava on 0 30 (v)
OH
3 63589
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, edullisimmin lämpötilavälillä 0-60°C.
Yleisen kaavan V mukaista yhdistettä voidaan saada 5 pelkistämällä osittain imidiä, jonka yleinen kaava on 0 nn <vi> . 1 —ci o 15
Reaktio tapahtuu tavallisesti alkaliboorihydridin avulla ja työskennellen orgaanisessa tai vesi-orgaanises-sa liuoksessa, esimerkiksi seoksessa dioksaanivesi, di-oksaani-metanoli, metanoli-vesi, etanoli-vesi tai tetra- 20 hydrofuraanimetanoli.
Yleisen kaavan VI mukainen imidi voidaan saada antamalla yleisen kaavan VII mukaisen 2-amino-7-kloorinafty-ridiinin 25 p H-N-^- Cl (VII)
Λ NN
30 vaikuttaa anhydridiin, jonka yleinen kaava on
O
(VIII) ζ.γ o _ - 1. - - 4 63589 jossa välituotteena on mahdollisesti yhdiste, jonka yleinen kaava on OC CO- “ »
N ^COOH
10 15
Yleisen kaavan VII mukaisen 2-aminonaftyridiinin, ja yleisen kaavan VIII mukaisen anhydridin reaktio tapahtuu tavallisesti kuumentamalla jossakin orgaanisessa liuot-timessa,kuten etanolissa, etikkahapossa, dimetyyliform-2Q amidissa, asetonitriilissä, fenyylieetterissä tai dimetyyli-formamidissa, jossa on mukana disykloheksyylikarbodi-imidiä ja N-hydroksi-sukkinimidiä.
Yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen syklisoiminen yleisen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi voidaan tavalli- __ sesti toteuttaa joko kuumentamalla asetyylikloridin kans-* ^ sa etikkahapossa tai etikkahappoanhydridissä, tai antamalla jonkin kondensoimista edistävän aineen kuten disykloneksyyli-karbodi-imidin vaikuttaa dimetyyliformamidissa lämpötila-välillä 20-300°C, tai antamalla tionyylikloridin tai fos-2Q forioksikloridin vaikuttaa mahdollisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa.
2,3-pyratsiinidikarboksyylihapon anhydridiä voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu julkaisus-__ sa S. Gabriel et A.Sonn, Chem.Ber., 40, 4850 (1907).
OD
5 63589 2) Kun molemmat symbolit ja R2 tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan saada antamalla karbamyylikloridin/ jonka yleinen kaava on: ___ 5 ci-co-nr1r2 (XI) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, vaikuttaa yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on V.
10 Tavallisesti saatetaan yleisen kaavan XI mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen alkalisuolan kanssa, joka on valmistettu mahdollisesti in situ, ja työskentely tapahtuu vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-15 furaanissa lämpötilassa, joka on alle 60°C.
Reaktio voi tapahtua myös siten, että yleisen kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa ja työskentely tapahtuu pyridiinissä ja mukana liuoksessa on mahdollisesti jokin 20 tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.
3) Kun yleisessä kaavassa I R^ tarkoittaa alkyyli-radikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan saada antamalla yleisen kaavan XII mukaisen isosyanaatin 25 O = C = N - R1 (XII) jossa R^ tarkoittaa alkyyliä joka sisältää 1-4 hiiliato-30 mia, vaikuttaa yleisen kaavan V mukaiseen yhdisteeseen.
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä lämpötilaväIillä 20-100°C ja liuoksessa on mahdollisesti mukana jokin tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.
k 6 63589
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten kiteyttämällä tai kromatografisesti) tai kemiallisin menetelmin (kuten muodostamalla suoloja, kiteyttämällä nämä ja sit-5 ten hajoittamalla alkalisessa väliaineessa).
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat osoittautuneet erikoisen tehokkaiksi trankviloiviksi, konvulsion vastaisiksi ja rentouttaviksi aineiksi.
10 Eläimillä (hiirillä) oraalisesti annettuina annok sina, joiden suuruus on 0,1-10 mg/kg, uudet yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi erikoisesti seuraavissa kokeissa: - Sähkösokki, tekniikan mukaan, joka on suunnilleen 15 sama kuin julkaisussa Tedeschi et coll. J.Pharmacol. 125, 28 (1959) esitetty.
- Pentetratsolilla aiheutettu konvulsio, tekniikan mukaan joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa Everett et Richards, J.Pharmacol, 81, 402 (1944) esitetty.
20 - Supramaksimaalinen sähkösokki, tekniikan mukaan, joka on sama kuin julkaisussa Swinyard et coll., J.Pharmacol 106 319 (1952) esitetty.
- Kuolleisuus strykniinin vaikutuksesta, tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa F. Barzaghi 25 et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) esitetty, ja - lokomotorinen aktiviteetti, tekniikan mukaan, joka on esitetty julkaisussa Courvoisier, CongrSs des Mödecins Aliönsies et Neurologistes, Tours, 8-13 kesäkuuta 1959, ja 30 Julou, Bulletin de la SociStS de Pharmacie de Lille, nro 2, jänvier 1967, sivu 7.
Tämän lisäksi niillä on vain hyvin heikko myrkyllisyys: niiden 50-prosenttisesti kuolettava annos (LD^) on tavallisesti yli 300 mg/kg po. hiirillä.
63589 7
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttista aktiviteettia verrattiin FI- patentista 55659 esimerkistä 1 tunnetun yhdisteen 2-(7-kloori-5 1,8-naftyridin-2-yyli-3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)- karbonyylioksi-isoindolin-l-onin vastaavaan aktiviteettiin.
Metodiikka 1. Riippumiskoe (hiirillä)
Hiiret pantiin riippumaan vaakasuoraan asentoon 10 jännitetylle metallilangalle. Katsottiin, että jokainen eläin, joka ei onnistunut riippumaan kolmen yrityksen jälkeen tai joka putosi 5 tai alle 5 sekunnissa, oli neuro-muskulaarisesti depressiivisen vaikutuksen alainen. Kaikki kontrollieläimet ripustautuivat helposti lankaan, pysyivät 15 riippumassa ja jopa nousivat 5 tai alle 5 sekunnissa siten, että ainakin toinen takajaloista kosketti lankaa. Annosta kohden käytettiin 5 tai 6 hiirtä ja tutkittavaa ainetta kohden 3-5 annosta. DE^q on tutkittavan aineen annos, joka vaikutuksen kulminaatiokohdassa aiheuttaa neuro-20 muskulaarisesti depressiivistä aktiviteettia 50 %:lla eläimistä.
2. Sähköshokin aiheuttama aggressiivisuus (hiirillä)
Uroshiiret, jotka pannaan pareittain metallilevylle ja joille annetaan säännöllisin väliajoin sähköshokki, nou-25 sevat takajaloilleen ja rupeavat tappelemaan 20-60 sekunnin kuluttua. Määrättiin annos tutkittavaa ainetta (DA^q), joka 1 1/2 tunnin kuluttua aineen antamisesta suun kautta estää tämän aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:11a koe-eläimistä. Annosta kohden käytettiin 5 hiiriparia ja tut-30 kittavaa ainetta kohden 3-4 annosta.
3. Pentetratsolllla kemiallisesti aiheutettu konvulsio
Koe-eläiminä käytettiin 18-22 g painavia hiiriä. Kaikille hiirille annettiin ihon alaisesti 150 mg/kg pente-35 tratsolia (25 ml saan liuosta sisältyvä yksikköannos kg koh- 8 63589 den hiiren kehon painoa). Tutkittavat aineet annettiin suun kautta 1 1/2 tuntia ennen pentetratsolin antamista ja yksikköannos kg kohden hiiren painoa sisältyi 25 ml:aan liuosta. Annosta kohden käytettiin 5 hiirtä ja tutkittavaa 5 ainetta kohden 3 annosta. Pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen hiiret pantiin laatikkoon, joka oli jaettu 13 cm:n levyisiin osastoihin, siten, että jokainen hiiri oli eristettynä koko tarkkailuajän. Laatikko pieitettiin läpinäkyvällä levyllä. Kaikki kontrollieläimet, jotka olivat saa-10 neet ihon alaisesti 150 mg/kg pentetratsolia, saivat vähintään 15 minuutin kuluttua enemmän tai vähemmän voimakkaita kouristuksia, jotka johtivat nopeasti kuolemaan. Hiiriä tarkkailtiin 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Katsottiin niiden hiirien olevan suojatut kon-15 vulsiota vastaan, jotka eivät tämän 30 minuutin aikana saaneet lainkaan kouristuksia. DA^q on sellainen annos tutkittavaa ainetta, joka estää pentetratsolilla aiheutetut kouristukset 50 %:lla koe-eläimistä.
4. Myrky11i syys 20 Määritettiin sellainen annos tutkittavaa ainetta (DLjjq) , joka aiheuttaa kuoleman 50 %:lla koe-eläimistä.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
9 63589
S
. <u in
H -P rH CO <N VO
Hl C - - «· *· CP S «ΛΓ'ττ ro vo h· (0 Dj H A 1—1 0 o ' m in
W ö D Q
• +3 vo m O. U «· * 5j.p ld n o m m vo
•H C (N rH r-l H
Ti K, ^ ^
o o m m ö W Q Q
Λ 8^ 6 <n 4-i Q :iö * σι >H m ftf -H t—I Qj *· n-
U M rH TT O O ro O IN
ϊη e$ IJgfl__ 3 h m M ^ m r~ m 1 -H · - *> *
•H > —. o m o <n o o rH
2 -H afl · Γ" O rH i—I H
2 -H rH O, m >8 a h Cp Λ § g* o<
Isa pj"! en to —- a —' e · o o
S3 9 S S
13 » ss si”
Dj JÄ -P g -P g OI 00 rH in ti3a I Isis____ M — _ >, · o o o o o o o o o o o o · o oi en . oi oi on
rH *h cp A l§ 8 l§ 8 S 8 :j3 8 S
fiä^t II ii ii li II
Sg " " · ill? 3ll? iIII
a anj-H H III Bj H H aiB-HH
w__(1)0,4-1¾ ω Dj-p h o Δ-p fa 10 63589
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiviteetin absoluuttinen arvo on usein alhaisempi kuin vertailuyhdisteiden vastaava arvo. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin sellainen spesifi-5 nen vaikutus, jota vertailuyhdisteillä ei ole.
Julkaisussa Zbinden, G & Randall, L.O. Advances in Pharmacology 5, 213-291 (1967), joka koskee bentsodiatse-piinien ryhmään kuuluvia rauhoittavia lääkkeitä, on osoitettu vertaamalla toisiinsa hiirillä suoritettujen labo-10 ratoriokokeiden ja kliinisten kokeiden tuloksia, että rauhoittaville lääkkeille ehdotetuista kokeista on herkin ja spesifisin pentetratsolin aiheuttaman konvulsion vastainen koe, jonka metodiikka on kuvattu julkaisussa Everett & Richards, J.Pharmacol., 81, 402 (1944).
15 Muut käytetyt kokeet, varsinkin sähköshokilla aiheu tettu aggressiivisuus (Tedeschi & ai.) ja riippumiskoe ovat vähemmän spesifisiä, mutta niillä voidaan teityissä määrin täsmentää tuotteen aktiviteettispektriä. Esimerkiksi klinikoilla käytetyillä lievästi rauhoittavilla lääkkeillä ku-20 ten klooridiatsepoksidilla ja diatsepamilla on aktiviteettia annoksena, joka on vain hieman korkeampi kuin psykotrooppisten tuotteiden annos, kun taas neuroleptiset tuotteet /Julou, L & ai. Excerpta Media International Congress Series, nr 129, pp 293-303 (1967)/, tai tuotteet, joilla terapeut-25 tisesti käytettynä on sekundaarinen sedatiivinen vaikutus, esimerkiksi antihistamiinit /Boissier, J.R. & ai., Ann.
Pharm. Franc., 26, 277-285 (1968)/ ovat erittäin aktiivisia, varsinkin Tedeschi & ai. sähköshokilla aiheutetussa aggres-siivisuuskokeessa.
30 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vai kutuksen spesifisyys ilmenee pentetratsolilla aiheutetussa konvulsiokokeessa saadun aktiivisen annoksen ja sähköshokilla aiheutetussa aggressiivisuuskokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: U 63589 DE50 aggr.
DE^q pentetr.
tai riippumiskokeessa saadun aktiivisen annoksen ja 5 pentetratsolilla aiheutetussa kokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: DE50 riiPP* 10 DE50 Pentetr*
Mitä suuremmat edellä esitetyt suhteet ovat sitä suurempi on vaikutuksen spesifisyys. Edellä esitetystä taulukosta huomataan, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis-1 ζ J tetuilla yhdisteillä on lievästi rauhoittava vaikutus 3a erittäin heikko sekundaarinen sedatiivinen vaikutus.
Tunnetaan ennestään 2-heterosyklyyli-3-(1-piperatsi- nyyli)karbonyylioksipyrrolijohdannaisia, joilla on saman tapainen aktiviteetti kuin keksinnön mukaisesti valmiste- · on tuilla yhdisteillä. Tunnettuja yhdisteitä on kuvattu Fl-pa-tenteissa 54712, 55659 ja 60707. Tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus selektiivisempi, mikä ilmenee erittäin heikkona sekundaarisena sedatiivisenä ^ aktiviteettina.
Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-piperidino-karbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/S,4-b7pyratsiini
Suspensioon, jossa on 5,2 g 6-(7-kloori-l,8-naftyri-din—2-yyli) -7-okeo~5-fenoksikarbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia 21 emeissä vedetöntä dimetyyli- 3 formamidia, lisätään liuos, jossa on 3,06 g piperidiiniä 5 cm : 35 ssä vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 63589 senjälkeen 15 min ajan noin 25°C:n lämpötilassa, minkä 3 jälkeen lisätään 75 cm isopropyylioksidia. Liukenematon tuote eristetään suodattamalla, pestään 4 kertaa 10 emeillä isopropyylioksidia ja käsitellään sitten 100 cm :llä mety-5 leenikloridia. Heikko liukenematon aine erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen saatu orgaaninen liuos pestään de- 3 kantoimalla peräkkäin 2 kertaa käyttäen 25 cm 1 H soodaa ja 25 cm^ vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiliä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Uudelleen- 3 10 kiteyttämisen jälkeen 130 cm :stä asetonitriiliä saadaan 2,25 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin—^2-yyli)-7-okso-5-pipe-ridiinikarbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsii-nia, joka sulaa lämpötilassa 249°C.
Työskentelemällä samalla tavalla, mutta korvaamalla 15 piperidiini dimetyyliamiinilla, N-metyylibutyyliamiinilla ja n-butyyliamiinilla, saadaan vastaavasti:
6-(7-kloori-lf 8-naftyridin-2-yyli-5-dimetyyliaminokarbo-nyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiini, sp. 270°C
20 5-(N-butyylimetyyliaminokarbonyylioksi)-6-(7-kloori-l,8-naf-
tyridin-2-yyli)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiini, sp. 234°C
5-n-butyyliaminokarbonyylioksi-6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiini, sp.
25 264°C.
6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-fenoksi- : karbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiinia voidaan valmistaa lisäämällä, koko ajan sekoittaen ja pitäen lämpötilaa noin 5°C:ssa, 9,4 g fenyyliklooriformiaattia 30 suspensioon, jossa on 6,3 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2- yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiinia 63 emeissä vedetöntä pyridiiniä. Kun lisääminen on päättynyt, reaktioseos kuumennetaan vähitellen aina 60°C:seen ja tämä lämpötila pidetään 1 h ajan. Reaktioseos jäähdy- 3 35 tetään ja kaadetaan sitten 350 cm :n päälle tislattua vettä 13 63589 ja lämpötila pidetään noin 10°C:ssa. Liukenematon tuote 3 erotetaan suodattamalla, pestään peräkkäin 120 cm :llä vettä, 40 cm3:llä asetonitriiliä ja 40 cm3:llä isopropyyli-oksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 7,2 g 6-(7-kloori-l,8-5 naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-fenoksikarbonyylioksi-6,7- dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia, joka sulaa 270°C:ssa.
6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia voidaan valmistaa lisäämällä koko ajan sekoittaen ja pitäen lämpötila 10 noin 3°C:ssa, 0,97 g kaliumboorihydridiä suspensioon, jossa on 7,45 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-t7py,ratsiinia 288 cm3:ssä seosta dioksaani-metanoli (tilavuudet 50:50)- Sekoitetaan 2 h noin 3°C:ssa ja liukenematon tuote erotetaan sen jälkeen suodat- 3 15 tamalla, pestään peräkkäin 24 cm tllä seosta dioksaani-metanoli (tilavuudet 50:50), 24 cm3:llä vettä, 24 cm3:llä 3 seosta dioksaani-metanoli (tilavuudet 50:50) ja 12 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 5,3 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridiini-2-yyli)-5-hydroksi-7—okso-6,7-di-20 hydro-5H-pyrrolo/3,4-^7pyratsiinia, joka sulaa 270°C:ssa hajoten.
6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7— dihydro-5H-pyrrolo/3,4-^7pyratsiinia voidaan valmistaa lisäämällä vähin erin ja lämpötilassa noin 15°C, 32 g 6—(7— 25 hydroksi-1,8-naftyridiini-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7-dihydro-4H- o pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia liuokseen, jossa on 3,8 cm di- 3 metyyliformamidia 128 cm :ssä fosforioksikloridia. Kun lisääminen on päättynyt, reaktioseos kuumennetaan pysty-jäähdytysolosuhteissa 1/2 h, jäähdytetään ja kaadetaan pie-30 nin erin murskatun jään päälle, jota on 1,3 kg. Liukenematon tuote erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä siksi kunnes pesuvesien pH on 5. Kuivauksen jälkeen saadaan 21,3 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia, joka sulaa 340°C:ssa hajoten. 35 6-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7- dihydro-5H-pyrrolo/[3,4-b7pyratsiinia voidaan valmistaa kuu- 14 63589 aientamalla pysty jäähdy tysolosuhteissa suspensiota, jossa on 22,4 g 2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiiniä ja 23 g 2,3- 3 pyratsiinidikarboksyylihapon anhydridiä 280 cm :ssä etikka-happoa. Kun reaktioseosta on kuumennettu 1 h pystyjäähdyt-5 täjän kanssa, seos jäähdytetään noin 30°C:een ja siihen 3 lisätään 280 cm etikkahapon anhydridiä. Reaktioseosta kuumennetaan uudestaan pystyjäähdyttäjän kanssa 10 min sitten se jäähdytetään noin 20°C:een. Liukenematon tuote 3 erotetaan suodattamalla, pestään 40 cm :llä etikkahappoa 3a 3 10 200 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 32,1 g 6-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiinia, joka sulaa 373°C:ssa.
2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmis-15 taa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa S. Carb-oni et ai. Gazz. Chim. Ital. 95, 1498 (1965).
Esimerkki 2 6-(7-kloori-l,8-naftyrldin-2-yyli)-5-dlmetyvli- amlnokarbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo- 20 /3,4-b/pyratsiini
Suspensioon, jossa on 4,7 g 6-(7-kloori-l,8-naftyri- din-2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H~pyrrolo/3,4-b/- pyratsiinia seoksessa, joka sisältää 47 cm3 vedetöntä mety- 3 leenikloridia ja 16 cm vedetöntä pyridiiniä, lisätään pe-25 räkkäin 4,85 g dimetyylikarbamyylikloridia, sitten 4,55 g trietyyliamiinia. Sen jälkeen kuumennetaan reaktioseosta pystyjäähdyttäjän kanssa 2 h, jäähdytetään ja kaadetaan sitten 180 cm3:n päälle vettä. Kevyt liukenematon osa erotetaan suodattamalla, vesikerros erotetaan dekantoimalla ja pestään 3 30 peräkkäin seuraavien dekantoimisten avulla 2 kertaa 50 cm ; llä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes- 3 tään dekantoimalla peräkkäin 2 kertaa 30 cm :llä 1 N soodaa, 3 sitten 2 kertaa 30 cm :llä vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, johon on lisätty väriä poistavaa hiiltä, 35 suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa.
15 63589 3
Saatu jäännös otetaan 20 cm :iin asetonitriiliä ja liukenematon aine erotetaan suodattamalla ja pestään 3 kertaa 3 2 cm :llä asetonitriiliä. Uudelleenkiteytetään tämä aine 3 14 cm :stä dimetyyliformamidia ja saadaan 4,1 g solvatoi-5 tua ainetta. Se liuotetaan noin 70-asteiseen dimetyyliform-amidiin, jota on 100 cm . Näin saatu liuos kaadetaan 3 1200 cm :n päälle vettä ja liukenematon aine erotetaan suo- 3 dattamalla ja pestään 5 kertaa 20 cm :llä vettä. Kuivattua saadaan 3,6 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-dimetyy-10 liaminokarbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo^T,4-b7py-ratsiinia, joka sulaa 270°C:ssa.
Esimerkki 3 5-(N-butyyli-N-metyyli)aminokarbonyylioksi-6-(7-kloori-l, 3-naftyridin-2-yyli)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyr-15 rolo/3,4-b7pyratsiini
Työskennellään kuten esimerkissä 2, mutta lähtöaineina on 4,7 g 6(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi- 7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia ja 6,23 g N-butyyli-N-metyylikarbamyyli kloridia seoksessa, jossa on 3 3 20 47 cm metyleenikloridia ja 16 cm pyridiiniä sekä 4,55 g trietyyliamiinia, ja saadaan uudelleenkiteyttämisen jälkeen 3 65 cm :stä asetonitriiliä 3,9 g 5-(N-butyyli-N-metyyli)aminokarbonyylioksi-6- (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia, joka sulaa 234°C:ssa. 25 Esimerkki 4 5.-n.butyyliaminokarbonyylioksi-6- (7-kloori-l,8-naftyri-din“2-yyll)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyrat-siini
Suspensioon, jossa on 7,8 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-30 2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7py-ratsiinia 156 emeissä vedetöntä asetonitriiliä, lisätään 5 g n.butyyli-isosyanaattia ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän kanssa 7 h ajan. Liukenematon tuote erotetaan suodat- 3 tamalla ja pestään 2 kertaa 10 cm :llä vedetöntä asetonit- 2 35 riiliä. Saatu tuote liuotetaan 430 cm :iin metyleenikloridia ie 63589 ja tuloksena oleva liuos pestään dekantoimalla peräkkäin 3 3 85 cm :llä 0,1 N soodaa ja 85 cm :llä vettä. Kuivataan ja konsentroidaan sen jälkeen orgaaninen faasi vähennetyssä paineessa (20 mm Hg). Uudelleenkiteytetään saatu jään- 3 5 nös 230 cm :stä asetonitriiliä 3a saadaan 5,2 g 5-n.butyyli-aminokarbonyylioksi-6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-ö^-dihydro-SH-pyrrolo/S^-b/pyratsiinia, joka sulaa 264°C:ssa.
Claims (4)
- 63589 Patenttivaatimus. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-5-(karbamoy^lioksi)-7-okso-6,7-di- 5 hydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 0 10 O-CO-NR^ 15 jossa R^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää 20 ja Rj on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että 1: amiini, jonka kaava on hnr1r2 (II) 25 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-okso-pyrrolo-Dt4-b7pyratsiinin kanssa, jonka kaava on 0 30 i<; |f" |
- 0-C0-0Ar 35 63589 jossa Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiii-atomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai nitroryhmällä, saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditio-suolakseen, tai 5 2: kun R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, karba-myylikloridi, jonka kaava on Cl - CO - NR1R2 (XI) 10 saatetaan reagoimaan 2-(5-okso-7-hydroksi-pyrrolo^3,4-b7~ pyratsin-6-yyli)-7-kloori-l,8-naftyridiinin kanssa, jonka kaava on O Γλί ^ v I (V) I I Cl OH 20 ja saatu yhdiste eristetään tai 3: kun R1 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja R2 on vetyatomi, isosyanaatti, jonka kaava on 25 O = C = N - Rx (XII) saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 2-{2-hydroksi-5-okso-pyrrolo/5,4-b7pyratsin-6-yyli)-7-kloori-l,8-naftyridii- f 30 nin kanssa ja saatu yhdiste eristetään. 63589 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-5 6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3 ,4-b7pyraziner med formeln 0 f 1 N
- 10. I N _L L f)-Cl (I) o-co-nr1r2 15 väri R^ betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R2 är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, 20 kännetecknat därav, att 1: en amin med formeln hnr1r2 (II) 25 väri R^ och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-oxo-pyrrolo/3,4-b/pyrazin med formeln O /V\ uii) I I N --C1
- 35 O-CO-OAr i
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7603774 | 1976-02-11 | ||
| FR7603774A FR2340731A1 (fr) | 1976-02-11 | 1976-02-11 | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FI760937 | 1976-04-07 | ||
| FI760937A FI60012C (fi) | 1975-04-07 | 1976-04-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811276L FI811276L (fi) | 1981-04-23 |
| FI63589B true FI63589B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63589C FI63589C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=26156796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811276A FI63589C (fi) | 1976-02-11 | 1981-04-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI63589C (fi) |
-
1981
- 1981-04-23 FI FI811276A patent/FI63589C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI63589C (fi) | 1983-07-11 |
| FI811276L (fi) | 1981-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU716993B2 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| FI63234B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| PL101248B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych piroliny | |
| HU197576B (en) | Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| FI63589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner | |
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| Wade et al. | 1, 2, 4-Triazolo-and 1, 2, 5-triazino [4, 3-d][1, 4] benzodiazepinone ring systems: synthesis and barrier to ring inversion | |
| SU1301830A1 (ru) | Производные 5,6-дигидро-11 @ -дибензо @ , @ -азепин-6-она,обладающие противосудорожной активностью | |
| DE2712309A1 (de) | As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
| US3770762A (en) | Diazepine compounds and methods for their production | |
| Biagi et al. | 1, 2, 3‐Triazolodiazepines. I. Preparation and benzodiazepine receptor binding of 1‐benzyl‐and 1‐phenethyl‐1, 2, 3‐triazolo‐[4, 5‐b][1, 4] diazepines | |
| FI60012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner | |
| Di Braccio et al. | 1, 5-Benzodiazepines XIV. Synthesis of new substituted 9H-bis-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a: 3′, 4′-d][1, 5] benzodiazepines and relate compounds endowed with in vitro cytotoxic properties | |
| US3374225A (en) | Aminobenzodiazepine compounds and methods | |
| Ozaki et al. | Studies on 4 (1H)-quinazolinones. 2. Synthesis of 6a, 7-dihydro-5H-quinazolino [1, 2-a] quinazoline-5, 8 (6H)-diones | |
| US3947417A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
| KR20070047737A (ko) | 7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘뿐만 아니라 이들의 치료적으로허용되는 염, 이들을 함유하는 약제학적 제제 및 활성제의제조방법 | |
| HU186028B (en) | Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines | |
| Moffett et al. | Central nervous system depressants. 14. As‐triazino‐1, 4‐benzodiazepines | |
| FI63033C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| FI68834B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |