Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piroliny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx i R2 tworza z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy, 6,7-dwuwo- doro-5H-pirolo{3,4-lb]ipirazynowy, 2,3,6,7-czterowo- 5 doro-5H-oksatnno[l,4]i[2,3-c]pirolowy lub 2,3,6,7- -czterowodoro-5H-ditiino [1,4]i[2,3-c]pirolowy, Het oznacza grupe pirydylowa-2, chinolinowa-2hibl,8- -naftyrydynylowa-2 ewentualnie podstawiona 1—3 identycznymi lub róznymi atomami albo grupami, 10 wybranymi sposród atomów chlorowca i grup al¬ kilowych o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacych 1—4 atomy wegla oraz grup alko- ksylowych, w których czesc alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawiera 1—4 altomy 15 ^wegla lub grupy cyjanowej, Z oznacza atom tle¬ nu lub siarki a R oznacza atom wodoru lub ewen¬ tualnie podstawiona 1—3 atomami chlorowca gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nymi zawierajaca 1—4 atomów wegla lub oznacza 20 grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkinylowa zawierajaca 2—4 atomy wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla albo grupe alkoksylowa w której czesc alkilowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym zawiera 1—4 a- 25 tomy wegla albo oznacza grupe fenylowa (ewen¬ tualnie podstawiona 1—3 identycznymi lub róz- mymi atomami albo grupami którymi moga byc atomy chlorowca i grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—4 ato- 30 my wegla, grupa alkoksylowa w której czesc al¬ kilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wiera 1—4 atomy wegla oraz grupa nitrowa lub trójfluorometylowa, albo oznacza grupe fenyloal- kilowa w której czesc alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawiera 1—4 atomy wegla i w której pierscien feinylowy jest ewentualnie podstawiony tak jak podano powyzej albo ozna¬ cza grupe fenyloalkenylowa, w której czesc alke- mylowa zawiera 2—4 altomy wegla i w której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony rtak jak podano powyzej albo oznacza grupe hete¬ rocykliczna o '5 lub 6 czlonach, zawierajaca 1 lub 2 heteroatomy, którymi moga byc atomy azotu, tlenu lub siarki i gdy Rx i R2 tworza wraz z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy to jest on ewentualnie podstawiony 1—4 identycz¬ nymi lub róznymi atomami lub grupami, którymi moga .byc: atomy chlorowca, grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—4 atomy wegla, grupy alkoksylowe w których czesc alkilowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawiera 1—4 atomy wegla, grupa nitrowa i trójfluorometylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez dzialanie kwasu o wzorze ogólnym R—COOH (w którym R ma zna^ czenie podane powyzej lub pochodnej tegoz kwa¬ su takiej jak halogenek, zwlaszcza chlorek, bez¬ wodnik mieszany lub azydek w przypadku gdy 101 248101 248 3 Z oznacza atom tlenu, lub przez dzialanie tioestru o wzorze ogólnym R—CS—OR, w którym R ma znaczenie podane powyzej, a R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, gdy Z oznacza atom siarki na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rl9 R2 i Het maja znaczenie uprzednio podane.Jesli stosuje sie kwas o wzorze ogólnym R—COOH, w którym R nie oznacza grupy alko- ksylowej, to reakcje przeprowadza sie na ogól w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, dwumetylofor- mamid lub octan etylu, w obecnosci srodka kon- densujacego takiego jak dwucykloheksylokarfoo- dwuimid lub N,N-karbonylodwuiimiidazol, w tem¬ peraturze 20—60°C.Gdy stosuje sie halogenek kwasu o wzorze ogól¬ nym R—COOH, zwlaszcza chlorek, to reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu w obecnosci akcepto¬ ra kwasu, na przyklad pirydyny lub trójetyloami- ^ny, w temperaturze 0—*30°C.Gdy stosuje sie bezwodnik kwasu o wzorze o- gólnyrn R—COOH albo bezwodnik mieszaniny to reakcje przeprowadza sie na ogól przez ogrzewa¬ nie do temperatury 30—100°C.Gdy stosuje sie azydek to reakcje przeprowadza sie przewaznie w rozpuszczalniku organicznym ta¬ kim jak dwuoksan w obecnosci tlenku magnezu i w temperaturze 25—60°C. W przypadku stosowa¬ nia tioestru o wzorze ogólnym R—CS—OR' reak¬ cje na ogól przeprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu' w tem¬ peraturze 0—40°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac dzialaniem piperazyny na mieszany weglan o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Hu R2 i Het maja zna¬ czenie podane uprzednio a Ar oznacza grupe fe- nylowa, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lulb grupa nitrowa. Reakcje przeprowadza sie przewaznie w bezwodnym roz¬ puszczalniku organicznym takim jak acetonitryl lub dwumetyloformamid w temperaturze 20—80°C.Mieszany weglan o wzorze ogólnym 3 mozna otrzyimac dzialaniem chloromrówczanu o wzorze ogólnym Cl—COOAr, w którym Ar ma znaczenie podane powyzej, na pochodna o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2 i Het maja znaczenie podane uprzednio. Reakcje przeprowadza sie przewaznie w zasadowym rozpuszczalniku organicznym taikim jak pirydyna, \ w temperaturze korzystnie 5— —60°C Zwiazek o wzorze ogólnym 4 mozna otrzymac przez czesciowa redukcje imidu o wzorze ogólnym , w którym R1? R2 i Het sa okreslone jak po¬ wyzej.Reakcje przeprowadza sie przewaznie za pomo¬ ca borowodorku metalu alkalicznego w roztworze organicznym lub wodno-organicznym na przyklad W mieszaninie dwuoksanu i wody, dwupksanu i metanolu, metanolu i wody, etanolu i wody lub czterowodorofuranu i metanolu.Czesciowa redukcja zwiazku o wzorze ogólnym , w którym R! i R2 tworza wraz z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindoianowy podstawiony 4 tak jak uprzednio podano, moze prowadzic do zwiazków izomerycznych, które mozna rozdzielic metodami fizyko-chemicznymi jak na przyklad za pomoca frakcjonowanej krystalizacji lub chroma- tografii.Imid o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac dzia¬ laniem aminy o wzorze ogólnym: H2N—Het, w którym Het ma znaczenie uprzednio podane, na bezwodnik o wzorze ogólnym 6, w którym R,1 i R2 maja znaczenie podane uprzednio, przy czym prze¬ chodzi sie posrednio przez zwiazek o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Ru R2 i Het sa okreslone jak powyzej.Reakcje aminy o wzorze ogólnym H2N—Het z bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym 6 na ogól przeprowadza sie ogrzewajac reagenty w rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, kwas octowy, dwumetyloformamid, acetonitryl, eter fenylowy lub dwumetyloformamid, w obec- nosci dwucykloheksylókarbodwuimidu i N-hydro- ksysukcynimidu.Cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym 7 do zwia¬ zku o wzorze ogólnym 5 przeprowadza sie badz przez ogrzewanie z bezwodnikiem octowym lub z chlorkiem acetylu w kwasie octowym lub w bez¬ wodniku octowym badz dzialaniem srodka kon- densujacego takiego jak dwucykloheksylokarbo- dwuimid w dwumetyloformamidzie w temperatu¬ rze okolo 20°C badz tez dzialaniem chlorku tio- nylu albo przez ogrzewanie.Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego- -2,3 mozna przygotowac metoda opisana przez S.Gabriela i A. Sonna w Chem. Ber., 40, 4850 (19807), bezwodnik kwasu 5,6-dwuwodoro-l,4-oksatiinodwu- karboksylowego-2,3 metoda wedlug P.ten Hakena su 5,6-dwuwodoro-l,4-ditiinodwukar,boksylowego- -2,3 metoda wedlug H. R. Schweizera (Helv. Chim.Acta, 52, 22219 (1969)). 40 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna takze otrzy¬ mac wychodzac ze zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym Rly R2 i Het maja wyzej podane zna¬ czenie, przez traktowanie go za pomoca kwasu trójfluorooctowego w temperaturze pomiedzy 0 i 45 —10°C. Zwiazki o wzorze ogólnym 8 mozna otrzy¬ mac dzialaniem l-III-rzed.butoksykarbonylo-4- -chlorokarbonyiopiperazyny na zwiazek o wzorze ogólnym 4.Na ogól reakcje stosuje sie ewentualnie wytwo¬ rzona in situ pochodna metalu alkalicznego zwia¬ zku o wzorze ogólnym 4. Reakcje przeprowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformamid w temperaturze nizszej ód i20°C w temperaturze 0—10°C. I-III-rzed.butoksy- karbonylo-4-chlorokaTbonylopiperazyne mozna wy¬ tworzyc dzialaniem foegenu w roztworze tolueno- wym na 1-III-rzed.butoksykarbonylopiperazyne w temperaturze okolo —5°C. 1-IIlTzed.butoksykar- bonylopiperazyne mozna otrzymac dzialaniem chlorowodorku piperazyny na azydomrówczan III- -rzedJbutyTu.Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 tworza wraz z pierscieniem pirolinowym pierscien 85 izoindolinowy, podstawiony tak jak to uprzednio101 248 podano, mozna takze wytworzyc wedlug jednej z ponizej podanych metod: r a) gdy podstawnikiem jest atom chlorowca lub grupa alkoksylowa, zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, albo grupa nitrowa to zwiazki o wzorze ogól¬ nym 4 otrzymuje sie dzialajac amina o wzorze ogólnym H2N—Het na halogenek kwasu 0-tolujlo- wego, podstawionego atomem chlorowca lub gru¬ pa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa nitrowa w wyniku czego uzyskuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym Het ma uprzednio podane znaczenie a pierscien fenylowy jest pod¬ stawiony jak powyzej. Zwiazeik ten poddaje sie cyklizacji albo za pomoca N-bromosukcynimidu w obecnosci azodwuizdbutyronitrylu albo za pomoca gemdnalnego dwuestru w srodowisku wodno-orga- nicznyni albo tez za potnoca dwuchlorometylowa- nej pochodnej, ib) gdy podstawnikiem jest grupa nitrowa to zwiazki o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie przez nitrowanie zwiazku o wzorze ogólnym 4 w którym pierscien fenylowy nie jest podstawiony, c) gdy podstawnikiem jest atom chlorowca to zwiazki o wzorze" ogólnym 4 otrzymuje sie przez podstawienie grupy nitrowej zwiazku o wzorze ogólnym 4 atomem chlorowca za pomoca soli dwuazoniowej.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi jak np. krystalizacja lub chromatografia.Nowe zwiazki otrzymane sposobem* wedlug wy¬ nalazku wykazuja korzystne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Okazaly sie one szczególnie aktywne jako srodki uspokajajace, przeciwdrgawkowe, przeciwiskurczowe i nasenne. U zwierzat (myszy) okazaly sie one aktywne w dawkach od 0,1 do 100 mg/kg p.o. w szczególnosci w nastepujacych testach: — bitwa elektryczna technika zblizona do tech¬ niki Tedeschi i wspólpracowników (J. Fharmacol., 125, 28 (1959)), — drgawki wywolane pieciometylenotetrazolem technika zblizona do techniki Everetta i Richarda — wstrzas elektryczny • supramaksymalny we¬ dlug techniki Swinyarda i wspólpracowników (J.^Phanmacol. 106, 319 (1952)), — aktywnosc ruchowa wedlug techniki Oourvoi- siera (Kongres lekarzy psychiatrów i neurologów —Tours — (8—12 czerwiec 1959) i Julou (biule¬ tyn Towarzystwa Farmaceutycznego w Lille, nr 2, 1967, str. 7).Zwiazki te wykazuja niska toksycznosc i ich -dawka smiertelna 50*/» (LD5o) na ogól przewyz¬ sza 300 mg/kg p.o. dla myszy. Szczególnie ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri i B2 wraz z pierscieniem pirolinowym tworza pierscien izoindolinowy, 6,7-dwuwodoro- —5H-pirolo)[3,4-b]pirazynowy, 2,3,6,7-czterowodóro- -5H-oksatiino|l,4]{2,3-c]p«irolowy lub 2,3,6,7-eztero- wodoro-5H-ditiinoll,4][2,3-c]pirolowy zas Het oz¬ nacza grupe pirydylowa-2, chinolinowa-^ lub 1,8- ^naftyrydynyloWa-2 podstawiona atomem chloro¬ wca, Z oznacza atom tlenu lub siarki, a R oz- jiacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancu- 6 chu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 1— —4 atomy wegla i ewentualnie podstawiona 3 ato¬ mami chlorowca albo oznacza grupe alkenylowa zawierajaca 2—4 atomów wegla lub alkinylbwa majaca 2—4 atomy wegla albo grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomy wegla.Szczególnie korzystnymi sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 wraz z pierscieniem pirolinowym tworza pierscien izoindolinowy, Het oznacza grupe l,8-naftyrydynylowa-2 podstawiona jednym atomem chloru, Z oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe alko¬ ksylowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe al- kenylowa majaca 2—4 atomy wegla lub grupe trójfluorometylowa. Sposród tych zwiazków nalezy wymienic zwlaszcza nastepujace: 2-(7-chloro-l,8-naiftyrydynylo-2-(3-(4-akryloilo-l-pi- perazynylo)-karbonyloksyizoindolinon-1, 2-(7 - chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-metoksyloilo- -1-piperazynylo)-karbonyloksyizoindolinonu-1, 2-(7 - chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-propionylo-l- piperazynylo)^karbonyloksyizoindolinon-1, 2-(7 - chloro-l,8-naftyrydynylo-2j(3-(4-trójfluoroace- tylo-l-piperazynylo)-karbonylloksyizoindolinon-l, 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3H(4-butyrylo-l-pi- perazynylo)-karbonyloksyizoinidolinon-1, 2-(7 - chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-formylo-lipi- perazynylo)-karbonyloksyizoinidolinon-1, 2-(7-chloro-l,8-naiftyrydynylo-2)-3-(4 - tioformylo-1- -piperazynylo.)-3-(karbonyloksyizoindolinon-l, 2-(7 - chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-etoksykarbo- nylo-1-piperazynylo)-karbonyloksyizoindolinon-1, oraz 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-(3-mety- lobutenoilo-2)-l^piperazynylo)Hkarbonylok6yi^oindo- linon-1.Przyklad I. Do roztworu 7,6 g 2-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-3- ksyizoindol'inonu-1 i *18 ml bezwodnej pirydyny w 40 180 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 4,9 g chlorku akryloilu utrzymujac temperature w po¬ blizu 5°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo °C a potem dodano 100 ml chlorku metylenu i 45 100 ml wody. Faze wodna oddzielono przez de- karotacje i przemyto 2 razy porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne polaczono, przemyto za pomoca 1100 ml wody, osuszono nad¬ siarczanem sodowym a •nastepnie odparowano do 50 suchosci pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 40 mi chlorku metylenu i roztwór ten przesaczono przez 125 g zelu krzemionkowego w kolumnie o srednicy 35 mm. Eluowano za pomoca 1000 ml 55 chlorku metylenu a nastepnie 1000 ml mieszaniny chlorku - metylenu i octanu etylu (objetosciowo 90:10) i 1000 mi mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (objetosciowo 75 : Z5). Eluaty te od¬ rzucono. Nastepnie eluowano za pomoca 4000 ml 60 mieszaniny chlorku etylenu i octanu etylu (obje¬ tosciowo 75 :25) po czym odpowiadajacy eluat od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem . (20 mm Hg). Otrzymana pozostalosc prze- krystalizowano z 90 ml acetonitrylu* Otrzymano 65 w ten sposób produkt topniejacy w temperaturze101 248 7 okolo 140°C który nastepnie rozpuszczono w 15 ml dwumetyloformamidu w temperaturze okolo 50°C. Uzyskany roztwór wlano do 200 ml wo3y i czesc nierozpuszczajaca sie oddzielono przez sa¬ czenie a nastepnie przemyto 3 porcjami po 15 ml wody. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem (1 mm Hg) w temperaturze okolo 50°C o- trzymano 1,5 g 2-(7-chloro-l,8Hnaftyrydynylo-2)-3- -(4-akryloilo-l-piperazynylo)-karbonyloksyizoindoli- nonu-1, który topnieje w temperaturze 188°C. 2- -{7 - chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(lHpiperazynylo)- -karbonyloksyizoindolinon-1 otrzymano nastepuja¬ co: Do zawiesiny 5,2 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydyny- lo-2)-3-fenoksykarbonyloksyizoinid61inonu-l w 32 ml acetonitrylu dodano 5,15 g bezwodnej pipera¬ zyny. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu go¬ dziny w temperaturze okolo 20°C a nastepnie do¬ dano 150 ml eteru izopropylowego. Nierozpuszczal¬ ny produkt oddzielono przez saczenie i przemyto go za pomoca 20 ml mieszaniny acetonitrylu i ete¬ ru izopropylowego (objetosciowo 50 :50) a nastep¬ nie 50 ml eteru izopropylowego. Po przekrystali- zowaniu otrzymanego w ten sposób produktu ze 160 ml mieszaniny acetonitrylu i metanolu (obje¬ tosciowo 90:10) otrzymano 2,4 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyryidynylo-2)- 3 n(I-piperazynylo)-karboksylo- izodndolinonu-1 topniejacego w temperaturze 245°C z rozkladem. Bedacy substancja wyjsciowa 2-(7- chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3^fenoksykarbonyloksy- izoindolinon-1 otrzymano w sposób* nastepujacy: Do zawiesiny 86,5 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo- -2)-3-hydroksyizoindolinonu-l w 980 ml pirydyny dodano 126 g chloromrówczanu fenylu, utrzymujac temperature okolo 25°C. Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze 20°C a nastepnie wlano do 9000 ml lodo¬ watej wody. Wykrystalizowujacy produkt oddzie¬ lono przez saczenie i przemyto 6 razy porcjami po 500 ml wody a nastepnie 3 razy porcjami po 200 ml acetonitrylu. Po wysuszeniu otrzymano 96,7 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-fenoksy- karbonyloksyizoindolinonu-1 topniejacego w tem¬ peraturze 235°C z rozkladem. . 2-(7 - chloro-l,8-naftyryidynylo-2-3-hydroksyizoin- dolinon-1 otrzymano przez dodawanie 1,72 g bo¬ rowodorku potasu do zawiesiny 17,7 g 2-(7-chloro- -,l,8-naftyrydynylOH2|)nftalimidu w 87 ml dwuoksanu i 26,4 iml nasyconego (wodnego roztworu fosforanu dwusodowego, chlodzac energicznie za pomoca lazni lodowej. Po 14 godzinach mieszania pozosta¬ wiono do odstania, aby temperatura wzrosla do okolo 20°C, mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin a nastepnie dodano 400 ml nasyconego, wodnego roztworu fosforanu dwusodowego. Utworzony osad oddzielono przez saczenie a nastepnie przemyto go 225 mi zimnej wody. Po wysuszeniu na powie¬ trzu otrzymano 17,5 g 2-(7-chloTO-l,8-naftyrydyny- lo-2)-3-hydrofegyizoindolinonu-l topniejacego w temperaturze 248°C. 2-<7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-f^iimid otrzyma¬ no ogrzewajac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna mieszanine 26,3 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyrydyny- lo-2)-ftalimidu z 79 ml tlenochlorku fosforu i z 8 3,5 ml dwumetyloformamidu az do zakonczenia wydzielania sie gazów.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlano do* 650 ml lodowatej wody tak zeby nie przekroczyc temperatury 25°C. Otrzymany produkt oddzielono przez saczenie, przemyto za pomoca 150 ml wody i suszono az do stalej wagi. Uzyskano w ten spo¬ sób 24,1 g 2-(7-chloro-l,8-naPtyrydynylo-2)-ftalimi- du topniejacego w temperaturze 268°C. io 2-(7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)-ftalimid o- trzymano przez ogrzewanie we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin mieszaniny 25 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyny z 70 g bez¬ wodnika ftalowego w 1400 ml kwasu octowego^ Po ochlodzeniu czesc nierozpuszczalna natych¬ miast oddzielono przez saczenie. Nastepnie prowa¬ dzono krystalizacje. Uzyskane krysztaly odsaczo¬ no, przemyto kolejno za pomoca 60 ml eteru, 90 ml wody, 120 ml nasyconego roztworu wodorowe- glanu sodowego i wreszcie 60 ml wody. Po wy¬ suszeniu do stalej wagi otrzymano w ten sposób 17 g 2-<7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)-ftaliimidu topniejacego w temperaturze 370°C. 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyne otrzymano metoda opisana przez S. Carboniego i wspólpra¬ cowników [Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965)].Przyklad II. Do roztworu 2,16 g 2-(7-chlo- rorl,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-karbony- loksyizoindolinonu-1 i 5 ml bezwodnej pirydyny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 1,2 g chlortóu acetylu utrzymujac temperature o- kolo 20°C. Uzyskana w ten sposób zawiesine mie¬ szano jeszcze w ciagu pól godziny a nastepnie do¬ dano do niej 25 ml wody. Faze wodna oddzielono przez dekantacje i przemyto 2 razy porcjami po ml chlorku metylenu. Fazy organiczne polaczo¬ no, przemyto przez dekantacje za pomoca 25 ml wody, suszono nad siarczanem sodowym a nastep¬ nie odparowano do sucha pod zmniejszonym ci- 40 snieniesn. Przez przekrystalizowanie pozostalosci z 45 ml acetonitrylu otrzymano 2 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-3-<4-acetylo-l-piperazynylo)-kar- bonyloksyizoindolinonu-l topniejacego w tempera¬ turze 224°C. 45 Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie II ale wychodzac z mieszaniny 4,24 g 2-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-3-i(l-piperazynylo)-karbonylo- ksyizoindolinonu-1, 4,22 g chlorku benzoilu i 10 ml bezwodnej pirydyny w 100 ml bezwodnego 50 chlorku metylenu otrzymano 2,15 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo - 2) - 3 - (4-benzoilo-l-piperyzynylo)- karbonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze top¬ nienia 216°C.Przyklad IV. Postepujac w sposób analó- 55 giczny, wychodzac z odpowiednich reagentów o- trzymano 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-.2)-3-(4-cy- klopropylokarbonylo-1-pdperazynylo)-^arbonyloksy- izodndolidon-1 o temperaturze topnienia 25,2°C.Przyklad V. Do zawiesiny 2,4 g 6-(7-chlo- 60 ro-l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-(l - piperazynylo)- -karbonyloksy-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pira- zyny w 56 ml bezwodnego chlorku metylenu i 5,6 ml bezwodnej pirydyny dodano 1,33 g chlorku acetylu.. Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie €S w ciagu jednej godziny w temperaturze okolo\ 9 :25°C a potem dodano do niej 35 ml wody. Faze -wodna oddzielono przez dekantacje a nastepnie ekstrahowano 2 razy porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne polaczono, przemyto przez dekantacje 3 razy porcj.anii.po 20 ml wody, osuszono nad siarczanem sodowym a nastepnie zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Uzyskana pozostalosc rozpuszczono w 48 ml chlor¬ ku metylenu i otrzymany roztwór przesaczono przez 48 g zelu krzemionkowego, zawartego w ko¬ lumnie o srednicy 2,4 cm. Nastepnie eluowano za pomoca 250 ml czystego chlorku metylenu a po¬ tem 200 ml mieszaniny chlorku metylenu i meita- nolu (objetosciowo 99 :1) oraz 150 ml mieszaniny -chlorku metylenu i metanolu (objetosciowo ^7,5 : 2,5). Eluaty te odrzucono. Nastepnie eluowa¬ no za pomoca 250 ml mieszaniny chlorku metyle¬ nu i metanolu (objetosciowo 97,5:2,5). Odpowia¬ dajacy temu eluat zatezono de? sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 mm Hg). Po przekrystalizo- waniu pozostalosci z 75 ml acetonitrylu otrzyma¬ no 1,75 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-(4-ace- tylo-1-piperazynylo) - karbonyloksy-7-keito-6,7-dwu- ivodoro-5H-pirolo(3,4-b]pirazyny topniejacej w temperaturze270°C. ; " 6-(7-dhtloro-l,8-nasftyrydynylo-2) -5-{l^piperazyny- lo)-karbonyloksy-7-keto-6,7-dwuwodoro- 5H - pirolo 13,4-blpiirazyne otrzymano w sposób nastepujacy: Zawiesine 3,9 g 6-(7-chlorq-l,8-naftyrydynylo-2)- -p 5-fenoksykarbonyloksy-7-lketo-6,7- dwuwodoro-5H- Hpirolo[3,4-b] pirazyny i 3,9 g bezwodnej pipera¬ zyny w 45 ml acetonitrylu mieszano w ciagu jed¬ nej goclziny w temperaturze bliskiej 20°C. Nieroz- % puszczalny produkt oddzielono wówczas przez sa¬ czenie i przemyto za pomoca 5 ml acetonitrylu.Po wysuszeniu otrzymano 2,5 g 6-(7-chloro-l,8-naf- ~tyrydynylo-2)-7-keito-5-(l - pdperazynylo)-karbonylo- ksy-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny roz¬ kladajacej sie w temperaturze okolo 255°C. 6-(7 - chk)ro-l,8-naiftyrydynylo^2)-5-fenoksykarbo* :nyloksy-7^keto-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pira- zyne wytworzono wtedy, gdy mieszajac i utrzymu¬ jac temperature bliska 5°C dodano 9,4 g chlorp- mrówczanu fenylu do zawiesiny 6,3 6-(7-chloro-l,3- -naftyrydynylo-2)-5-hydiroksy-7-keto-6,7-dwuwodo- TO-5H-pirolo[3i,4-b]pirazyny w 63 ml bezwodnej pi- Tydyny. Po zakonczeniu dlodawania mieszanine reakcyjna ogrzewano stopniowo az do temperatury ¦60°C i te temperature utrzymywano w ciagu jed¬ nej godziny. Ochlodzona mieszanine reakcyjna iwlano nastepnie do 350 ml destylowanej wody -utrzymujac temperature w poblizu 10°C. Nieroz¬ puszczalny produkt oddzielono przez saczenie, przemyto kolejno za pomoca 120 ml wody, 40 ml acetonitrylu i 40 ml eteru izopropylowego. Po wy¬ duszeniu otrzymano 7,2 g 6-(7-chloro-l,8-naiftyry- riynylo - 2 - (7-keto-5-fenoksyikarbonyloksy-6,7-dwu- wodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny topniejacej w tem¬ peraturze 270°C. 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)^5-hydroksy-7-ke- to-6,7-dwuwodoro-5H^pirolo[3,4- rzono przez dodawanie, mieszajac i utrzymujac temperature w poblizu 3°C, 0,97 g borowodorku potasowego do aawdesdny 7,45 g 6-<7-chloro-l,8- 2xartyrydynylo-2)-6,7-dwukjBlto - 6,7 - dwuwodoro-5H- 1248 Hpirolo[3,4-b]pirazyny w 288 ml mieszaniny dwu- oksanu i metanolu (objetosciowo 50 :50). Po 2 go¬ dzinach mieszania w temperaturze bliskiej 3°C nierozpuszczalny produlkt oddzielono przez sacze- nie, przemyto kolejno za pomoca 24 ml mieszani¬ ny dwuoksariu d metanolu, (objetosciowo 56:50)^ 24 ml wody, 24 tml mieszaniny dwuoksanu i me¬ tanolu (objetosciowo 50:50) i 12 ml eteru izopro¬ pylowego: Po wysuszeniu otrzymano 5,3 g 6-(7- -chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-hydrokSy-7-keto-6,7- -dwuwodoro-'5H-pirolo[3,4-to]pirazymy topniejacej w temperaturze 270°C z rozkladem. 6-(7-chloro-l,8-naftrydynylo-2) - 5,7 - dwuketo-6,7- -dwuwodoro-5H-|pirola[34-!b]piperazyne wytworzono dodajac stopniowo i w temperaturze bliskiej 15°C, 32 g 6-(7-hydroksy-l,8-naityrydynylo-2)-5,7-dwu- keto-6,7-dwuwodoro-5H-,pirolo[3,4-b]pirazyny do roztworu 3,8 ml dwumetyloformamidu w 128 mi tlenochlorku fosforu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu pól godziny, nastepnie ochlodzono i wlano porcjami do 1,3 kg mialko po¬ tluczonego lodu. Nierozpuszczalny produkt oddzie¬ lono przez saczenie a nastepnie przemyto woda 26 dopóki ciecze z przemycia nae mialy pH 5. Po wysuszeniu otrzymano 21,3 g 6-<7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2)-5;7-dwuketo-6,7-dwuwodoro-5H-lpiro- lo[3,4^b]pirazyny topniejacej w temperaturze oko¬ lo 340°C z rozkladem. 6-(7-hydroksy~l,8-nafltyrydynylo-2)-5,7~dwufceto-6, 7-dwuwodoro-5H-pirol6[3,4^b]pirazyne wytworzono ogrzewajac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna za¬ wiesine 22,4 g 2-ammo-7-hydrofcsy-l,8-naftyrydy- nylo i 23 g bezwodnika kwasu pirazynodwukarbo- ksylowego-2,3-\w 280 ml kwasu octowego. Po 1 godzinie ogrzewania we wrzeniu pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna ochlodzono do tem¬ peratury okolo 30°C a nastepnie dodano do niej 280 ml bezwodnika octowego. Mieszanine reak- 40 cyjna ogrzewano jeszcze raz we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, a potem ochlodzono do temperatury okolo 20°C. Nieroz¬ puszczalny produkt oddzielono przez saczenie a nastepnie przemyto go za pomoca 40 mil 'kwasu 45 octowego i 200 ml eteru izopropylowego. Po wy¬ suszeniu otrzymano 32,1 g 6-{7-hydroksy-l,8^naf- tyrydynylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodoro-5H-piro- lo[3,4-b]pirazyny topniejacej w temperaturze 373°C. 2-amino-7-hydroksy-l,8-nafityrydyne wytworzo- 50 no wedlug metody opisanej przez S. CarbonPego i wspólpracowników, Gazz. Chim. Ital., 95 1498 {1965).Przyklad VI. Do zawiesiny 5 g 6-(7-chioro- -1,8-naftyrydynylo - 2) - 7 - keto-5- 55 - karbonylofesy-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-.blplra- zyny w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu do¬ dano w temperaturze okolo 20°C kolejno roztwór 0,93 g kwasu akrylowego w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu a nastepnie roztwór 2,66 g dwu- 60 cykloheksylokarbodwuimddu w 25 ml bezwodnego chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w ciagu póltorej godziny w temperaturze okolo 20°C. Nie¬ rozpuszczalny produkt tj. dwucykloheksylomocznik oddzielono przez saczenie i przemyto 3 razy ppr- 05 cjami po 5 ml chlorku metylenu. Przesacz zate-101 248 11 zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) i uzyskana pozostalosc rozpuszczono w ml eteru izopropylowego. Nierozpuszczalny pro¬ dukt oddzielono przez saczenie i przemyto 2 razy porcjami po 12 ml eteru izopropylowego. Po wy¬ suszeniu otrzymano 7 g produktu który rozpusz¬ czono w 140 mil chlorku metylenu. Otrzymany roz¬ twór przesaczono przez 140 g zelu krzemionkowe¬ go umieszczonego w kolumnie o srednicy 3,1 cm.Nastepnie eluowano za pomoca 140 ml czystego chlorku metylenu, 420 mi mieszaniny chlorku me¬ tylenu i metanolu (objetosciowo 99,5:0,5) i 1700 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (ob¬ jetosciowo 99 :1), Eluaty te odrzucono. Nastejpnie eluowano za pomoca 1400 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (objetosciowo 98,5:1,5) a po¬ tem odpowiadajace eluaty polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana po¬ zostalosc rozpuszczono w 25 ml dwumetyloforma- midu ogrzanego do temperatury bliskiej 50°C.Otrzymany roztwór wkroplono do 300 ml wody, utrzymywanej w temperaturze okolo 5°C. Uzy¬ skana zawiesine mieszano w ciagu 45 minut w tej temperaturze a nastepnie produkt nierozpuszczal¬ ny oddzielono przez saczenie, przemyto 5 razy porcjami po 10 ml wody i 3 razy porcjami po 10 ml eteru izopropylowego. Po wysuszeniu otrzyma¬ no ,1,8 g uwodnionej 6-<7-chIoro-l,8-naftyrydyny- lo-2)-5-(4-akrylolilo-l-piperazyny lo) - karbonyloksy- -7-keto-6,7-dwuwodoro - 5H - pirolo [3,4 - b] pirazyny topniejacej w temperaturze 224°C.Przyklad VII. Do zawiesiny 5,6 g 6-(5-chlo- ropirydynylo-2)-7-keto-5-(l-piperazynylo) -karbony- loksy-6,?-dwuwodoro-5H-piroioi3,4-b]pirazyny w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano w itemperaturze bliskiej 20°C kolejno roztwór 1,19 g kwasu akrylowego w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu a nastejpnie roztwór 3,4 g dwucyklohe- iksylokarbodwuimidu w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w ciagu jednej go¬ dziny w temperaturze okolo 20°C. .Nierozpuszczal¬ ny produkt tj. dwucykloheksylomocznik oddzielo¬ no przez saczenie i przemyto 2 razy porcjami po ml chlorku metylenu. Przesacz zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem a nastepnie uzy¬ skana pozostalosc traktowano 25 ml octanu etylu i lekki osad oddzielono przez saczenie. Potem przesacz pozostawiono do odstania na przeciag 18 godzin w temperaturze okolo 20°C a nastepnie wykrystalizowany produkt oddzielono przez sa¬ czenie i przemyto 3 razy porcjami po 2 ml octa¬ nu etylu. Po wysuszeniu otrzymano 4,9 g produk¬ tu który rozpuszczono w 100 ml chlorku metyle¬ nu. Otrzymany roztwór przesaczono przez 100 g zelu krzemionkowego umieszczonego w kolumnie o srednicy 3 cm. Nastejpnie eluowano za pomoca 400 ml czystego chlorku metylenu, 300 ml miesza¬ niny chlorku metylenu i metanolu (objetosciowo 99:1) i 300. ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu {objetosciowo 98:2). Eluaty te odrzu¬ cono. Potem eluownao za pomoca 200 ml miesza¬ niny chlorku metylenu i metanolu (objetosciowo 98: 2) i odpowiadajace eluaty polaczono i zatezo¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu i wy- 12 suszeniu otrzymano 2,3 g produktu solwatowanego acetonitrylem. Produkt ten rozpuszczono w 37 ml dwumetyloformamidu w temperaturze okolo 50°G a nastepnie otrzymany roztwór wlano do 370 ml lodowatej wody. Nierozpuszczalny produkt odsa- czono i przemyto 3 razy iporcjami |po 10 ml wody~ Po wysuszeniu otrzymano 2,08 g uwodnion|ej 6-(5-chloropirydylo^2)-5-(4 - akrylodlo-1-piperazyny- lo)-karbonylok5y-7-keto - 6,7 - dwuwodoro-5H-pirolo [3,4-b]pirazyny topniejacej w temperaturze okolo 202—204°C. 6-(5-chloropirydylo-2)-7-keto-5-(l - piperazynylo)- -karbonyloksy-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pira- zyne wytworzono nastepujaco: Do zawiesiny 76,4 g «-(5-chloropirydylo-2)-7-ke- to-5-fenoksy-karbonyloksy-6,7-dwuwodoro-5H-piro- lo[3,4-b]pirazyny w 760 ml acetonitrylu dodano 8£ g bezwodnej piperazyny. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 5 godzin w temperaturze okolo 20°C a nastepnie nierozpuszczalny produkt odsa¬ czono, przemyto 3-krotnie porcjami po 25 ml ace¬ tonitrylu i 50 ml eteru izopropylowego. Po wysu¬ szeniu otrzymano 30,8 g produktu który rozpusz¬ czono w 750 ml chlorku metylenu. Lekki osad usunieto traktujac roztwór 2 g wegla odbarwia¬ jacego. Po przesaczeniu otrzymany roztwór zate¬ zono do s-ucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzys¬ kano w ten sposób 28,3 g 6-(5-chloropirydylo-2)- -7-keto-5-(l-piperazynylo)-karbonyloksy - 6,7 - dwu- wodóro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny topniejacej w temperaturze 205°C. 6-(5-chloropirydylo-2)-7-keto-5-fenoksykarbonylo- ksy-6,7-dwuwodoro-5HHpiroló[3,4-b]pirazyne wy¬ tworzono w sposób nizej opisany: 141 g chloromrówczanu fenylu dodano, miesza¬ jac i utrzymujac temperature okolo 5°C, do za¬ wiesiny 158 g 6-(5-chloropirydylo-2)-5-hydroksy-7- -keto-6,7-dwuwodoro-5H-pirolol3,4-b]pirazyny w 1580 ml bezwodnej pirydyny. Po zakonczeniu do- 40 dawania mieszanine reakcyjna ogrzano do tempe¬ ratury okolo 60°C i kontynuowano ogrzewanie w ciagu jednej godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury okolo 20°C dodano do niej 4750 ml wody. Wykrystalizowany produkt od- « saczono przemyto 2 razy porcjami po 250 ml wody a nastepnie 150 ml acetonitrylu i 250 ml eteru ; izopropylowego. Po wysuszeniu otrzymano 169 g 6-(5 - chloropirydylo - 2)-7-keto-5-fenoksykarbonylo- ksy-6,7-dwuwodoro-5H-piroló[3,4Hb]pirazyny top- 60 niejacej w temperaturze 193°C. 6-(5-chloropirydylo-2) - 5 - hydroksy - 7 - keto-6,7- -dwuwodoro-5H-pirdol[3,4-b] wtedy gdy energicznie mieszajac i utrzymujac temperature okolo 13°C dodano 1,85 g borowodor- 55 ku potasowego do zawiesiny 12 g 6-(5-chloropiry- dylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-bj pirazyny w 120 ml mieszaniny dwuoksanu i wo¬ dy (objetosciowo 19 :1). Po 6 minutach mieszania mieszanine reakcyjna wlano do §00 ml wody a 60 nastepnie zobojetniono za pomoca 6 ml kwasu oc¬ towego. Wykrystalizowany produkt odsaczono a nastepnie przemyto za pomoca 30 ml wody. Po wysuszeniu otrzymano 8,5 g produktu o tempera¬ turze topnienia 245°C z którego sporzadzono za-r 65 waesine w 80 ml chloroformu. Po pólgodzinnym101 248 13 14 mieszaniu w temperaturze okolo 20°C nierozpusz¬ czalny produkt odsaczono a nastepnie przemyto za pomoca 30 ml chloroformu. Po wysuszeniu o- trzymano 7,7 g 6-(5-chloropirydylo-2)-5-hydroksy- -7-keto-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny o temperaturze topnienia 242°C. 6-(5-chloTopirydylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodo- ro-5H-pirolo[3,4^b]pirazyne otrzymano ogrzewajac stopniowo az do wrzenia pod chlodnica zwrofna zawiesine 100 g kwasu 3-(5-chloropirydylo-2)-kar- bamoilopirazynokarboksylowego-2 w 500 ml chlor¬ ku tionylu. Po zakonczeniu wywiazywania sie ga- *zów otrzymany roztwór odparowano do .sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc traktowano 250 ml eteru i oddzielono nierozpusz¬ czalny produkt za pomoca saczenia. Po wysusze¬ niu otrzymano 91 g produktu o temperaturze top¬ nienia 236°C, z którego sporzadzono zawiesine w 910 ml wody i 3800 mi chloroformu. Po jednej go¬ dzinie mieszania w temperaturze Okolo 20°C odsa¬ czono niewielka ilosc osadu. Warstwe organiczna dekantowano, suszono nad siarczanem sodowym a nastepnie zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano w ten sposób 72 g 6-(5- -chloropirydylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodoro-5H- -pirolo[3,4^b]pirazyny o temperaturze topnienia 237°C.Kwas 3-(5-chloropirydyilo-2)-karbamoilopirazyno- karboksylowy-2 otrzymano przez ogrzewanie za¬ wiesiny 100 g 2-amino-5-chloropirydyny i 58,5 g bezwodnika kwasu pirazynodwukarboksylowego- -2,3 w 1170 ml acetonitrylu we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu l1/a godziny. Po ochlodzeniu ¦odsaczono nierozpuszczalny produkt a nastepnie przemyto za pomoca 350 ml acetonitrylu. Po wy¬ suszeniu otrzymano 164 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 165°C z którego sporzadzono zawte- •sine w 350 ml wody. Zawiesine te zakwaszono do pH 1 przez dodanie 330 ml 1-normalnego kwasu -solnego i odsaczono nierozpuszczalny produkt a nastepnie przemyto go za Ipomca 75 ml wody. Po wysuszeniu otrzymano 100,9 g kwasu 3-(5-chloro- ;pirydylo-2)-karbamoiilopirazynokarboksyloweg6-2 o temperaturze topnienia 222°C. Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 otrzymano metoda opisana przez S. Gabriela i A. Sonna, Chem. Ver„ -40, 4850 (1007). 2-aimino-5-chloropirydyne wytworzono metoda -wedlug F. Friedricha i wspólpracowników, Pfiar- mazie, 19/10, 677 (1964).Przyklad VIII, Postepujac jak w przykla¬ dzie VII ale wychodzac z 6,37 g 6-(7-chlorochino^ lilo-2)-7-keto-5-(l^piperazynylo) - karbonyloksy-6,7- —dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, 1,19 g kwa¬ su akrylowego i 3,4 g dwucyktloheksylokarbodwu- imidu w 170 ml chlorku metylenu otrzymano po przeksztalceniu w temperaturze okolo 150°C 0,87 g *-(7-chlorochinOlilo-2)-5-(4 - akryloilo-1-piperazyny- lo)-karbonylotey-6,7- razyny o temperaturze topnienia 226°C. 6n(7-chloroclunolilo-2)-7-keto-5-(l - piperazynylo)- -karbonyloksy-6,7-dwu:wodoro-5H-pirolo[3,4-blpira- ~zyne otrzymano postepujac jak w przykladzie I lecz wychodzac^ z 27 g 6-(7-chlorochinolilo-2)-7-ke- ^o-5^fenoksykarbonyloksy-6,7- 40 45 50 55 60 65 lo[3,4-b]pirazyne i z 26,6 g bezwodnej piperazyny w 370 ml acetonitrylu. Otrzymano w ten sposób ,2 g 6-(7-chlorochinolilo-2)-7^keto-5-(l-piperazy- nylo)-karbonyloksy-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b] pirazyny o temperaturze topnienia 248°C. 6-(7-chlorochinoliIo-2)-7Hketo-5-fenoksykarbonylo- ksy-6,7-dwiiwodoro-5H-piroló[3,7wb]pirazyne o tem¬ peraturze topnienia 242°C otrzymano dzialaniem chloromrówczanu fenylu na 6-(7-chlorochinolilo-2)- -5-hydroksy-7^keto-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b] pirazyne w bezwodnej pirydynie w temperaturze okolo 60°C. 6-(7-chlorochinolilo-2) - 5 - hydroksy - 7 - keto-6,7- -dwiuiwodoro-5H^pirolo[3,4-b]pirazyne o 'tempera¬ turze topnienia 256—257°C otrzymano dzialaniem borowodorku potasowego na 6-(7-chlorochinolilo- -2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo I3,4-b] pi¬ razyne w srodowisku dwuoksanu i wody (objeto¬ sciowo 95:5) w temperaturze okolo 20°C. 6-(7-chlorochinolilo-2)-5,7-dwaiketo-6,7-dwuwodo- ro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyne o temperaturze topnie¬ nia 253°C otrzymano dzialaniem bezwodnika kwa¬ su pirazynodwukarboksylowego-2,3 na 2-amino-7- -chlorochinoline w bezwodniku octowym w tem¬ peraturze okolo i30°C. 2-amino-7-chlorochinoline Wytworzono ogrzewa¬ jac w autoklawie w temperaturze 125°C w ciagu godzin mieszanine 36,7 g 2,7-dwuchlorochinoli- ny i 700 ml 16 N amoniaku. Po ochlodzeniu od¬ saczono nierozpuszczalny produkt a nastepnie przemyto za pomoca 120 ml wody. Po wysuszeniu otrzymano 34 g produktu o temperaturze topnie¬ nia okolo 115—120°C. Po przekrystalizowaniu ze 150 ml benzenu otrzymano 10 g 2-amino-7-chloro- chinoliny topniejac#j w temperaturze 175°C. 2,7-dwuchlorochinoline otrzymano wedlug meto¬ dy opisanej przez R. E. Laitza i wspólpracowni¬ ków w J. Aimer. Chem. Soc., 68, 1322 (1046).Przyklad IX. Do zawiesiny 2,6 g 6-(5-mety- lopirydyio-2)-7-keto-5-(l - piperazynylo)-karbonylo- ksy-6,7-dwuwodoro-5H^pirolo[3,4-b]pirazyny w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu i 7 ml bezwod¬ nej pirydyny dodano 1,71 g chlorku acetylu. Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu godziny w temperaturze okolo 25°C a nastepnie dodano do niej 90 ml wody. Faze wodna oddzielono przez dekantacje a nastepnie ekstrahowano ponownie 3 razy porcjami po 30 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne polaczono, przemyto przez dekantacje 3 razy porcjami po 50 ml wody destylowanej, o- suszono nad siarczanem sodowym a nastepnie za¬ tezono do siicha pod zmniejszonym dsnieniem (20 mim Hg). Uzyskana pozostalosc traktowano 50 nil eteru izopropylowego i odsaczono nierozpuszczalny produkt a nastepnie przemyto 3 razy porcjami po ml eteru izopropylowego. Po wysuszeniu otrzy¬ mano 2,6 produktu który rozpuszczono w 45 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przesaczo¬ no przez 51 g zelu krzemionkowego, zawartego w kolumnie o srednicy 2,4 om. Nastepnie eluowano za pomoca 300 ml czystego chlorku metylenu, 400 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (ob¬ jetosciowo 99,5 :0,5) oraz 500 ml mieszaniny chlor¬ ku metylenu i metanolu (objetosciowo 99 :1). Elu- aty te odrzucono.' Nastepnie eluowano za pomoca0 600 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (objetosciowo 98:2) i odpowiadajace eluaty po¬ laczono oraz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Po przekrystalizowaniu otrzymanej w ten spos6b pozostalosci z 18 ml acetonitrylu uzyskano 1,3 g 6-<5-metylopirydylo-2)- -7-keto-5-(4-acetylo-l-piperazynylo) - karbonyloksy- -6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-ib]pirazyny o tempe¬ raturze topnienia 200°C. 6-<5-metylopirydylo-2)-7-keto-5-(l-piperazynylo)- -karbonyloksy-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pira- zyne otrzymano wychodzac z 15 g 6-(5-metylopi- rydyllo-2)-7-keto-5-fenoksykarbonyloksy - 6,7 - dwu- wodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny i 17,8 g bezwod¬ nej piperazyny w 150 ml acetonitrylu. Uzyskano w ten sposób 9,85 g 6-<(5-metylopirydylo-2)-7-keto- -5-(l-piiperazynylo)-karbonyloiksy - 6,7 - dwuwodoro- -5H-pirolo[3,4-ib]pirazyny o temperaturze topnienia 182°C. 6-(5-metylopirydylo - 2)-T-keto-5-fenoksykarbony- loksy-6,7-dwuwodoro-5H^pirolo[3,4-b|pirazyne o trzymano nastepujaco: Do zawiesiny 8,47 g 5-hy- droksy-6-5-metylopirydylo-2) -7^keto-6,7-dwuwodo- ro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny w 110 ml bezwodnej pirydyny wlano w ciagu 10 minut w temperaturze okolo 20°C, 16,4 g chloromrówczanu fenylu. Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C a nstepnie ochlodzono ja do temperatury okolo 5°C. Wtedy dodano do niej 350 ml wody w ciagu 15 minut. Nierozpusz¬ czalny produkt odsaczono, przemyto 4 razy por¬ cjami po 50 ml wody, 2 razy po 25 ml acetoni¬ trylu i 2 razy po 30 ml eteru izopropylowego. Po wysuszeniu otrzymano 11,8 g 6-<5-metylopirydylo- -2)-7-keto-5-fenoksyfcarbonylojpy* 6,7 -dwuwodoro- -5H-pirolo[3,4-(b]pirazyny o temperaturze topnie¬ nia176°C. - - hydrpksy - 6 - (5 - metylopirydylo-2)-7-keto-6,7- -dwuwodoro-5H-pirolo[3,4^b]pirazyne wytworzono w sposób nastepujacy: Do zawiesiny 32 g 6-(5-me- tylopirydylo - 2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodoro-5H-pi- rolo[3^4-b]pirazyny w 320 ml mieszaniny dwuok- sanu i wody (objetosciowo 95 :5) dodano 5,4 g bo¬ rowodorku potasowego, utrzymujac temperature okolo 5°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w cia¬ gu 30 minut w temperaturze bliskiej 15°C a na¬ stepnie wlano ja do 3000 ml wodnego, lodowatego 4%-owego roztworu fosforanu dwusodowego. Po jednogodzinnym odstaniu w temperaturze okolo °C odsaczono nierozpuszczalny produkt i prze¬ myto go 3-krotnie porcjaimi po 150 ml wody a na¬ stepnie 50 ml acetonitrylu. Po przekrystalizowaniu otrzymanego produktu z 1000 ml mieszaniny ace¬ tonitrylu i chloroformu (objetosciowo 85 :15) uzy¬ skano 17,6 g 5-hydroksy-6-(5-metylopirydylo-2)-7- -keto-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo [3,4-b]pirazyny o temperaturze topnienia 240 6t(5-metylopiryKiylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuwodo- ro-5H-pdro!o{3,4-b]pirazyne otrzymano w sposób na¬ stepujacy: Do zawiesiny 30 g "bezwodnika kwasu pirazyno- dwuikarboksylowego-2,3 w 300 ml bezwodnika oc¬ towego dodano 21,6 g 2-amino-5-metylopirydy*iy w temperaturze okolo 25°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 10 minut W tejze temperaturze 248 16 a nastepnie ogrzewano w ciagu 15 minut w tern* peraturze okolo 100°C. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury bliskiej 50°C dodano do niej 600 ml ete¬ ru izopropylowego i kontynuowano ochladzanie az do osiagniecia temperatury 5°C. Po godzinie mie¬ szania w tej temperaturze odsaczono nierozpusz¬ czalny produkt i przemyto go 3 razy porcjami po 50 ml eteru izopropylowego. Po wysuszeniu otrzy- ; mano 32 g 6-(5-metylopirydylo-2)-5,7-dwuketo-6,7- -dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny o tempera¬ turze topnienia 240°C.Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie IX ale wychodzac z 2,2 g 6^(5-metylopirydylo-2)- -7-keto-5-(l-piperazynylo)-karbonyloksy -6 ,7 - dwu- wodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny i 2,62 g chlorku benzoilu w 60 ml bezwodnego chlorku metylenu oraz w obecnosci 6 ml bezwodnej pirydyny uzy¬ skano 2,07 g 6-(5-metylopirydylo-2)-7-keto-5-(4- -ibenzoilo-l-piperazVnylo)-karbonyloksy-6,7-dwuwo- 2D doro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny o temperaturze top¬ nienia 194°C.Przyklad' XI. Postepujac jak w przykladzie VII, lecz wychodzac z 14,35 g 6-(5-metylopirydylo- -2)-7-keto - 5 - (1 - piperazynylo) - karbonyloksy-6,7- -dwuwodoro-5H-pdrolo[3,4-b]pirazyny, 3,2 g kwa¬ su akrylowego i 9,25 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu w 350 ml bezwodnego chlorku metylenu o- trzymano 2,45 g 6-(5-metylopirydylo-2)-7-keto-5-(4- -akryloilo-l-piperazynylo)-karbonyloksy - -6/7 - dw^i- wodoro-5H-piroio[3,4-b]pirazyny o temperaturze topnienia 221°C.Przyklad XII. Postepujac jak w przykla¬ dzie IX ale wychodzac z 6 g 6-(7-chlorochinoililo- -2)-7-keto - 5 - (1 - piperazynylo) - karbonyloksy-6,7- -dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny i z 3,3 g chlorku acetylu w 160 ml bezwodnego chlorku metylenu oraz w obecnosci 16 ml bezwodnej piry¬ dyny otrzymano 4,5 g 6-<7TChlorochinolilo-2)-7-ke- to-5-(4-acetylo - 1 - piperazynylo)-'karbonyloksy-6,7- 40 -dwuwQdoro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny o tempera¬ turze topnienia270°C. **: Przyklad XIII. Do roztworu 2,12 g 2-(7-chlo- ro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-karbony^ loksyizoindolinonu-1 i 2,06 g N,N'-dwucyklohek- 45 sylokarbodwuimidu w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 0,46 g kwasu jnrówkowego. Mie¬ szano w ciagu 18 godzin w temperaturze okolo °C. Osad odsaczono i przemyto za pomoca 10 ml chlorku metylenu. Przesacz zatezono do sucha a 50 pozostalosc przemyto za pomoca 25 ml wody. Osad odsaczono i poddano suszeniu. Po przekrystalizo¬ waniu z 250 ml acetonitrylu otrzymano 1,3 g 2- -(7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-fprmylo-1-pipe¬ razynylo)-karbonyioksyizomdolinonu-1 o tempera- 55 turze topnienia 260°G.Przyklad XIV. Do zawiesiny 2,12 g 2-(7- -chloro-l,8-naftyrydynylo - 2) ^ 3 - (1 - piperazynylo)- Hkarbonyloksyizoindolinonu-1 i 5 ml bezwodnej pi- Tydyny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu 60 dodano w ciajgu 3 minut 1,33 md chlorku propio- nylu. Mieszano w ciajgu 30 minut w temperaturze okolo 20°C a nastepnie dodano 25 ml wody. Po¬ tem dekantowano i przemyto warstwe wodna za pomoca 30 ml chlorku metyienu. Fazy organiczne S5 polaczono i przemyto za pomoca 25 mi wódy a i101 248 17 nastepnie suszono nad 10 ig bezwodnego siarczanu magnezowego. Po przesaczeniu roztwór zatezono do sucha. Pozostalosc przemyto na filtrze za po¬ moca 10 ml eteru izopropylowego, suszono a po¬ tem przekrystalizowano z 35 ml acetonitrylu. Po drugim przekrystalizowaniu z tego samego rozpu¬ szczalnika otrzymano 1,3 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-{4-propionylo-l-piperazynylo) - karbo- nyloksydzoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 221°C.Przyklad XV. Postepujac jalk w przykladzie XIV ale wychodzac z 2,12 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2) - 3 - (l-piperazynylo)-karbonyloksyizoin- dolinonu-1, 5 ml bezwodnej pirydyny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu i 1,6 g chlorku bu- tyrylu otrzymano po przekrystalizowaniu z 15 ml acetonitrylu 1 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)- - 3-(4-butyrylo-l-piperazynylo) - karbonyloksyizoin- dolinonu-1 o temperaturze topnienia 202°C.Przyklad XVI. Postepujac jak w przykladzie XIV ale wychodzac z 2,12 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-(l -piperazynylo) - karbonyloksyizoin- dolinonu-1, 5 ml 'bezwodnej pirydyny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu i 1,6 g chlorku izo- butyrylu otrzymano po przekrystalizowaniu ze 150 ml acetonitrylu 2 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo- -2)-3-(4-izobutyryio-l-piperazynylo) - karbonyloksy- izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 254°C.Przyklad XVII. Postepowano jak w przykla¬ dzie XIII ale uzyto 4,23 g 2^(7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-karbonyloksyizoindoli- nonu-1, 3,1 g NjN—dwucykloheJksylokarbodwuimidu w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu i 1,92 g kwasu cykloheksylokarboksylowego. Po oddziele¬ niu osadu przez saczenie przemyto roztwór orga¬ niczny- za pomoca i20 ml 8%-owego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego a nastepnie osuszonego nad g bezwodnego weglanu potasowego. Po prze¬ saczeniu i zawezeniu roztworu do sucha pozosta¬ losc przekrystalizowano z 300 ml etanolu. Otrzy¬ mano w ten sposób 3,7 g 2-(7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2)-3-(4-cytMohekBylokarbonyiLo-l-piperazyny- lo)-karbonyloksyizoindolinonu-l o temperaturze topnienia 240°C.Przyklad XVIII. Postepowano jak w przy¬ kladzie XIV ale uzyto 2,12 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-(1-piperazynylo) - karbonyloksyizoin- dolinonu-1, 5 ml bezwodnej pirydyny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu i 1,7 g chlorku chloroacetylu. Surowy produkt przekrystalizowa¬ no ze 150 ml acetonitrylu. Przekrystalizowany pro¬ dukt rozpuszczono w temperaturze 40°C w 100 ml dwumetyloformamidu. Przesaczony roztwór roz¬ cienczono za pomoca 300 ml wody. Osad odsaczo- / no, przemyto za pomoca 10 ml wody i poddano suszeniu. Otrzymany w ten sposób 1,4 g 2-(7-chlo- ro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4-chloroacetylo-l-pipera- zynylo)-karbonyloksyizoindolinonu-l o temperatu¬ rze topnienia 222—224°C.Przyklad XIX. Postepowano jak w przy¬ kladzie XIII ale uzyto 2,12 g 2n(7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo~2)-3- indolinonu-1, 2,05 g N,N'-dwucykloheksylokai?bo- dwuimidu w 50 ml bezwodnego chlorku (metylenu i 1,71 g kwasu trójfluoroootpwego. Surowy produkt 18 odsaczono i przemyto za pomoca 50 ml eteru.Produkt ten rozpuszczono nastepnie w 110 ml chlorku metylenu. Roztwór przesaczono, zatezono do sucha i pozostalosc przemyto znowu za pomo- ca 45 ml eteru. Otrzymano w ten sposób 0,91 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4 - trójfluoroace- tylo-l-piperazynylo)-karbonyldksyizoindolinonu-l o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad XX. Postepujac jak w przykladzie io I lecz wychodzac z 4,24 g 2-(7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-karbonyloksyizoindoli- nonu-1, 5,34 g chlorowodorku chlorku izonikotyno- ilu, 4,04 g trójetyloaminy i 10 ml bezwodnej pi¬ rydyny w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu otrzymano 2,7 g 2-(7-chloro-l,8-inaftyrydynylo-2)- -3-(4-izonikotynoilo-l-piperazynylo) - karbonyloksy- izoindolinonu-,1 o temperaturze topnienia 185°C.Przyklad XXI. Postepujac jak w przykla¬ dzie I ale wychodzac z 4,24 g 2-(7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-:karbonyloksyizoin- dolinonu-1, 3,12 g chlorku krotonoilu i ,z 10 ml bezwodnej pirydyny w 100 ml bezwodnego chlor¬ ku metylenu otrzymano 1,7 g 2-(7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2)-3-(4-krotonoilo-l-piperazynylo) - kar- bonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 220—222°C.Przyklad XXII. Do roztworu. 4,24 g 2-(7- -chloro-l,8-naftyrydynylo-2) - 3 - karbonyloksyizoin- dolinonu-1 i 3,1 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 1,3 g kwasu metakrylowego. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo °C a nastepnie odsaczono nierozpuszczalny dwu- cylkloheksylomocznik i przemyto 20 ml chlorku me- tylenu. Przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskana pozostalosc rozpuszczono w 200 ml wrzacego etanolu. Po o- chlodzeniu wykrystalizowano produkt który odsa¬ czono a nastepnie przemyto kolejno za pomoca io 10 ml etanolu i 25 ml eteru izopropylowego. Po przekrystalizowaniu tego produktu z 250 ml eta¬ nolu otrzymano 3,3 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydyny- lo-2)-3-(4-metakryloilo - 1 - piperazynylo) - kanbony- loksyizoindolinonu-1 topniejacego w temperaturze 45 165°C a nastepnie 200°C.Przyklad XXIII. Do zawiesiny 4,24 g 2-(7- -chloro - 1,8 - naftyrydynylo - 2)-3-(l - piperazynylo)- karbonyloksyizoindolinonu-1 i 0,81 g tlenku magne¬ zu w 13 ml wody destylowanej dodano roztwór 3,12 50 ml azydku Ill-rzed.-butoksykarbonylu w 30 ml dwuofcsanu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano na¬ stepnie w temperaturze okolo 40°C w ciagu 23 godzin. Po ochlodzeniu dodano do mieszaniny re¬ akcyjnej 100 ml wody i 100 ml chlorku metylenu. 55 Faze wodna oddzielono przez dekantacje i prze¬ myto 3 razy porcjami po 25 ml wody. Fazy orga¬ niczne polaczono, przemyto 2 razy "przez dekanto- wanie za pomoca 25 ml wody, osuszono nadsiar¬ czanem sodowym w obecnosci wegla odbarwiaja- 60 cego, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymana oleista po¬ zostalosc traktowano 25 ml eteru izopropylowego.Nierozpuszczajacy sie produkt oddzielono przez sa¬ czenie i nastepnie przemyto za pomoca 20 ml .85 eteru izopropylowego. Po wysuszeniu otrzymano101 248 19 ,3 g produktu który rozpuszczono w 25 ml chlor¬ ku metylenu. Otrzymany roztwór przesaczono na¬ stepnie przez 105 g zelu krzemionkowego umiesz¬ czonego w kolumnie o srednicy 2,8 cm. Eluowano za pomoca 450 mi chlorku metylenu a nastepnie 200 ml mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (objetosciowo 90 : 10). Eluaty te odrzucono.Nastepnie eluowano za pomocfpfOO ml mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (objetosciowo 90:10) i eluat ten odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci ze 120 ml mieszaniny acetonitrylu i eteru izopropylowego (objetosciowo 17:85) otrzy¬ mano 2,4 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4- -IIIrzedJbutoksy,karbonylo-l-piperazynylo)-karbony- loksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 195°C.Przyklad XXIV. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXII, ale wychodzac z 4,24 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydy,nylo-2)-3-(l-piperazynylo-karbonylaksy- izoindolinonia-1, 3,1 g dwucyikloheksylakarbodwu- imidu i 1,05 g kwasu propiolowego w 100 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu otrzymano 3,7 g 2-(7- -chl0ro-l,8-natftyrydynylo-2)-3-(4-propioloilo-l-pipe- razynylo)-karbonyloiksyizoindolinonu-l o tempera¬ turze topnienia 265°C.Przyklad XXV. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXII ale wychodzac z 4,24 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-karbonyloksy- lzoindolinonu-1, 3,1 g dwucykloheksylokarbodwu- imidu i z 1,5 g kwasu 3,3-dwumetyloakrylowego w 100 mol bezwodnego chlorku metylenu otrzyma¬ no 3,5 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-[4-(3- -metylo-2-butenoiflo)-1-piperazynylo] -karbonyloksy- izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 205°C.Przyklad XXVI. Postepowano jak w przy¬ kladzie XIII ale uzyto 2,56 g 6-chloro-2-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-piperazynylo)jkarbonylo- ksyizoindolinonu-1, 1,5 g N,N'-dwucykloheksylo- fcarbodwufanidu w 48 ml bezwodnego chlorku me¬ tylenu i 0,52 g kwasu akrylowego. Po odsaczeniu osadu (powstalego w czasie reakcji przemyto war¬ stwe organiczna za pomoca 30 ml 4°/o-owego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego a nastepnie 30 ml wody. Warstwe organiczna suszono nad 5 g bezwodnego weglanu potasowego. Po przesaczeniu i odparowaniu do sucha uzyskano 3 g surowego produktu, który chromatografowano na 75 g zelu krzemionkowego. Eluowano za pomoca chlorku metylenu (211X100 ml), a nastepnie chlorkiem metylenu z 5*/© octanu etylu (47 X 100 ml) i chlor¬ kiem-metylenu z 10Vo octanu etylu (61 X 100 ml).Frakcje 120 do 320 polaczono i odparowano do su¬ cha. Otrzymano w ten sposób 1,4 g produktu, któ¬ ry przekrystalizowano z 400 ml wrzacego aceto¬ nitrylu. Uzyskano 0,41 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2)-3(4-akryloila- 1 npiperazynylo)-karbonylok- sy^6-chloroizOindolinonu-l o temperaturze topnie¬ nia 272PC., Przyklad XXVII. Postepowano jak w przy¬ kladzie XIII, ale uzyto 2,56 g 6-chloro-2-(7-chlorb- -l,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-piperazynylo)-kairbonylo- ksyizoindolinonu-1, 1,5 g N^-dwucykloheteylo- karbodwumiidu w 48 ml bezwodnego chlorku me¬ tylenu i 0,62 g kwaati metakrylowego. Po odsa- czeniu osadu roztwór chlorometylenowy przemyto 42%-owym roztworem wodoroweglanu sodowego a potem woda i suszono nad bezwodnym weglanem potasowym. Po przesaczeniu i odparowaniu do su- cha otrzymano 3,2 g surowego produktu, który o- czyszczono przez chromatografowanie na 75 g zeiu krzemionkowego. Eluowano chlorkiem metylenu (25X100 ml) a nastepnie chlorkiem metylenu z % octanu etylu (12 X 100 ml). Frakcje 32 do 37 polaczono i zatezono. Otrzymany produkt prze¬ krystalizowano z wrzacego acetonitrylu. Uzyska¬ no w ten sposób 1 'g 6-chloro-2-(7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2)-3-(4 - metakryloilo - 1 - piperazynylo)- -karbonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze top- nienia 211°C.Przyklad XXVIII. Do przesaczonego roztwo¬ ru otrzymanego z rozpuszczenia 4,3 g 2-(7-chloro- -l,8^naftyTydynytlo-2)-3-(l-piperazynylo)-karbonylo- IksyizoinTdolinonu-l w 86 ml chlorku metylenu ochlo- dzonego do temperatury 2—3°C wkroplono roz¬ twór 1,08 g tiomrówczanu etylu w 10 ml chlorku metylenu. Gdy mieszanina osiagnela temperature okolo 20°C pozostawiono ja do odstania na prze¬ ciag 16 godzin. Osad odsaczono a nastepnie su- szono i przekrystalizowano z 35 ml dwumetylo- formamidu. Otrzymano*w ten sposób 1,8 g 2-(7- chloxo-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(4- tioformylo-1-pipe- razynylo)-karbonyloksyizoindolinonu-l o tempera¬ turze topnienia 295°C (z rozkladem).Przyklad XXIX. Do zawiesiny 3,8 g 6-(7- -ch:loro-l,8-inaftyrydynylOH2)-7-keto-5j(l - piperazy- nylo)-karbonyloksy-2,3,6,7-czterowodoro - 5H - oksa- tiino[l,4]i[2,3-c]pirolu w 85 ml chlorku metylenu i 8,5 ml pirydyny dodano 2,35 g chlorku propiony- lu. Mieszanina reakcyjna ogrzala sie az do tem¬ peratury okolo 40°C. Po 20 minutach do otrzyma¬ nego roztworu dodano 50 ml wody. Po 30 minu¬ tach zdekantowano faze organiczna a faze wodna przemyto za pomoca 25 ml chlorku metylenu. 40 Frakcje organiczne polaczono, przemyto 2 razy porcjami po 50 ml wody i osuszono nad siarcza¬ nem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika stala pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny 50 ml dwuchloroetanu i 100 ml etanolu. Po wy- 45 suszeniu otrzymano 1,9 g 6-(7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2)-7-keto-5-(4-propionylo - 1 - piperazynylo)- ^kartoonyloksy - 2,3,6,7 - czterowodoro - 5H - oksatiino [l,4]l[2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 240°C. 6-(7-chloro-1,8-naftyrydynytlo-2) -7-keto-5-( 1-pipe- 50 razynylo - karbonyloksy-2,3,6,7-czterowodoro-5H-ok- satiinfo[l,4][2,3-c]pirol otrzymano poddajac reakcji 16,2 g 6-(7-chloro^l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-fe- noksyikarbonyloksy - 2,3,6,7 - czterowodoro- 5H -oksa- tiino(l,4][2,3-c]pirolu i 15,3 g bezwodnej piperazy- 55 ny w 90 ml acetonitrylu w temperaturze okolo ^0 w ciagu 8 godzin. Po oczyszczeniu za pomo¬ ca chromatografii otrzymano 14 g 6-(7-chloro-l,8- -naftyrydynyk)-2)-7-kel&i-5Hl-piperazynylo) - karbo- nyloksy-2,3,6,7-czterowodoro-5H-oksatiinpIl,4][2,3-c] 60 pirolu topniejacego w temperaturze 285°C z roz¬ kladem.Przyklad XXX. Do zawiesiny 3 g 6-(7-chlo- ro-l,8-naiftyrydynyilOi2)-7-keto - 5 - (1-piperazynylo)- -karbonyloiksy-2,3,6,7- 5H - oksatiinoIl,4][2,3-]pirQlu 65 i 1,52 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 70 ml101 248 21 bezwodnego chlorku metylenu dodano roztworu 0,52 g kwasu propiolowego w 10 iml bezwodnego chlorku metylenu. Mieszanine mieszano w ciagu l1/* godziny w temperaturze okolo 25°C a nastep¬ nie odsaczono nierozpuszczalny produkt tj. dwu- cykloheksylomocznifc i przemyto 3 razy porcjami po 5 ml chlorku metylenu. Przesacz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktowano 100 ml etanolu ogrzewajac do wrzenia.Po ochlodzeniu odsaczono nierozpuszczalny pro¬ dukt i przemyto za pomoca 20 ml etanolu. Pro¬ dukt ten rozpuszczono nastepnie w 200 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór przemyto przez de* fcantacje kolejno za pomoca 50 ml 0,1-normalnego kwasu metanosulfonowego i 2 razy porcjami po 50 ml wody. Po osuszeniu organiczny roztwór przesaczono przez 4& g zelu krzemionkowego za¬ wartego w kalumnie o srednicy 2,2 cm. Wtedy eluowano go za pomoca 1000 ml czystego chlorku metylenu. Eluat ten odrzucono. Nastepnie eluo¬ wano za pomoca 350 ml mieszaniny chlorku mety¬ lenu i metanolu (objetosciowo 99,5:0,5) i odpo¬ wiadajacy eluat zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (20 mm Hg). Uzyskana pozo¬ stalosc rozpuszczono w 300 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (objetosciowo 90 :10) a po¬ tem otrzymany roztwór przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano w ten sposób 0,8 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)- -7-keto-5-(5-propioloilo-l-piperazynylo) - karbonylo- ksy-2,3^6,7-€zterowodoro-5H-oksatiino(l,4] [2,3-c]pi- rolu, topniejacego w temperaturze 302°C z rozkla¬ dem.Przyklad XXXI. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXX ale wychodzac z 3 g 6-(7-chloro-l,8- -naftyrydynyk^2)~7-keto-5-(l-piperazynylo) - karbo- nyloksy-2,3,6,7-czterowodoro-5H^c4csatiino[l,4]I2,3-c] pirolu, 0,53 g kwasu akrylowego 1 1,52 g dwucy- kloheksylokarbodwuimidu w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu otrzymano 1,1 g 6-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-7-keto-5-<4-akryloilo-l-piperazy- nylo)-karbonyloksy-2,3,6,7-cziterow6doro - 5H - oksa- tiinO[l,4][2,3-c]pirolu topniejacego w temperaturze 287°C z rozkladem.Przyklad XXXII. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXX ale wychodzac z 3 g 6-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-7-keto-5-(l-piperazynylo) - karbo- nyloksy-2,3,6j7-czterowodoro-5H-oksatiino[l,4]12,3-c] pirolu, 0,34 g kwasu mrówkowego i 1,52 g dwu- cykloheksylokarbodwuimidu w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu otrzymano 2,3 g 6-(7-chloro-l,8- -naftrydynylo-2)74ceto-5- (4Hfórmylo-H-piperazyny- lo)-2,3,6,7-czterowodoro-5H-oksatiino[l,4][2,3-c]piro- lu o temperaturze topnienia 305°C.Przyklad XXXin. Do zawiesiny 2,5 g 6-(7- -chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-(l - piperazy- nylo) - karbonyloksy-2,3,6)7-czterowodoro-5H-ditiino [l,4]t2,3-c]pirohi i 1,67 g dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 0,71 g kwasu maslowego a nastepnie mie¬ szano mieszanine w .ciagu L godziny w tempera¬ turze 20°C. Po odsaczeniu utworzonego dwucyklo- heksylomocznika, przemyciu za pomoca 15 ml chlorku metylenu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymana pozostalosc (3,8 g) przemyto za pomo- 22 ca 35 ml wrzacego etanolu i przefcrystalizowana z mieszaniny 110 ml acetonitrylu i 11 ml etano¬ lu. Uzyskano w ten sposób 1,95 g 6-(7-chloro-l,8- -na£tytydynyIo-2)-5^(4-fbutyrylo - 1 - piperazynylo)- Hkaifconyloksy-7-keto-2,3,6,7-€zterowod tiino[l,4](2,3^c]pirolu o temperaturze topnienia 248°C. T _ Bedacy substancja wyjsciowa 6-<7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-7-keto-5-(l-piperazynylo)-karbo- io nyloksy- 2,3,6,7 -czterowodoro - 5H - ditiino[l,4][2,3-c] pirol otrzymano nastepujaco: 3,4 g 6-(7-chloro-l,8- ^naftyrydynylo-2)-5-(4 - III - rzed„butoksykarbonylo- -l-piperazynylo)-kaTbonyloksy-7Hketo-2,3,6,7-cztero- wodoro-5H-ditiino[l,4][2,3-c]pdrolu dodano w cia- gu 20 minut do 14 ml kwasu trójfluorooctowego, ochlodzonego do temperatury od —5° do —10°C.Roztwór otrzymany po zakonczeniu dodawania, utrzymywano jeszcze dodatkowo w ciagu pól go¬ dziny w tej samej temperaturze a nastepnie roz- cienczono za pomoca 140 ml lodowatej wody. Uzy¬ skany osad odsaczono, przemyto 2 razy za pomoca ogólem 50 ml wody destylowanej i traktowano 100 ml 2-normalnego lugu sodowego oraz 150 ml chlorku metylenu az do calkowitego rozpuszczenia.Organiczny roztwór przemyto 3 razy za pomoca ogólem 150 ml wody destylowanej, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, traktowano 0,2 g wegla odbarwiajacego oraz odparowano. Uzy¬ skane krysztaly przemyto za pomoca 40 ml wrza- cego acetonitrylu. Otrzymano 2,20 g 6-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto - 5 - (1 - piperazynylo)- -karbonyloksy-2,3,6,7-czterowodoro- 5H - ditiino[2,4] [2,3-clpirolu topniejacego w temperaturze 300°C z rozkladem. 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-(4-III-rzed.bu- toksykarbonylo-l-piperazynylo)-karbonylok»y-7-ke- to-2,3,6,7-czterowodoro-5H-ditiino[l,4][2^-clpirol o- trzymano traktujac 40,5 g 6-(7-chlorp-l,8-naftyry- dynylo-2)-5-hydroksy-7-keto - 2,3,6,7 - czterowodoro- 40 -5H-ditiino[l,4](2,3-c]pirolu 3,15 g wodorku sddo- wego w 400 ml bezwodnego dwuimetyloformamidu w temperaturze 2°C i dodajac do tego roztwór 45,0 g 4-chloroformylo-l-III-rzed.butoksykarbony- lopiperazyny w 200 ml bezwodnego dwumetylo- 45 formamidu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagu 2 godzin w temperaturze 2°C a nastepnie rozcienczono za pomoca 3000 ml lodowatej wody.Uzyskany osad odsaczono, przemyto 3-krotnie za pomoca ogólem 600 ml destylowanej wody i osu- 50 szono cieplym powietrzem o temperaturze okolo 60°C.Otrzymany produkt w ilosci 71,0 g topniejacej w temperaturze 200°C, rozpuszczono w 1500 ml chlorku metylenu i roztwór przesaczono przez 55 71,0 g zelu krzemionkowego umieszczonego w ko¬ lumnie o srednicy 5,8 cm. Eluowano za pomoca 4000 ml chlorku metylenu. Eluat ten odrzucono.Nastepnie eluowano za pomoca 2000 ml chlorku metylenu a potem 2000 ml mieszanin^ chlorku me- 60 tylenu i metanolu (objetosciowo 99,5 : 0,5) oraz 6000 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (ob¬ jetosciowo 99 :1). Eluaty te polaczono i odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hig). Pozostalosc (51,0 g) oczyszczono przez prze- 05 krystalizowanie z 850 ml acetonitrylu* Otrzymano i101 248 24 przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) do XU pierwotnej objetosci poddano ponow¬ nemu saczeniu w wyniku którego oddzielono 173,0 g bis-l,4-III-rzedjbut6ksykarbonylopiperazyny o temperaturze topnienia 166°C. Przesacz przemyto za pomoca 120 ml chloroformu a nastepnie zalka- lizowano za pomoca 10-normalnego lugu sodowe¬ go. Wydzielony olej ekstrahowano za pomoca 500 ml chlorku metylenu a faze wodna nasycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano ponownie 2 razy za pomoca ogólem 600 ml eteru. Wyciagi organiczne polaczono, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem (50 mm Hg). Otrzymano 46,2 g 1-III-rzed.butoksykarbonylopiperazyny o tempera¬ turze topnienia 41°C.Przyklad XXXIV. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXXIII ale wychodzac z 2,5 g 6-(7-chloro- -l,8-naftyryidynylo-2)-5-(ljpipexazynylo)-karbonyro- ksy-7^keto-2,3,6,7-czterowodoro-5H-ditiino[I,4] [2,3-c] pirolu, 1,67 g dwucylklohdksylokarbodwuimidu i 0,7 g kwasu metakrylowego w 50 unl bezwodnego chlor¬ ku metylenu otrzymano 1,87 g 6-(7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2)-5-(4 - metalkryloiio - 1 - piperazynylo)- -karbonyloksy-7-keto-2,3,6,7-5H-ditiino[l,4][2,3-c]pi- rolu o temperaturze topnienia 240°C.Przyklad XXXV. Postepujac jak w przy¬ kladzie XXIX ale wychodzac z 6,0 g 6-(7-chloro- -l,8-nafityrydynylo-2)-5-(l - piperazynylo^ - karbony- loksy-7-keto-2,3,6,7^czterowodoro-5H-ditiino[l,4][2,3- -c]pirolu, 4,0 g dwucykloheksylokarbodwuiimidu i 1,4 g kwasu akrylowego w 120 ml bezwodnego chlorku metylenu otrzymano 1,52 g 6-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-5-(4 - akryloilo-1-piperazyny- lo) - karbonyloksy-7-keto- 2,3,6,7 - czterowodoro-5H- -ditiino[l,4][2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia <250°C.Przyklad XXXVI. Postepujac w sposób ana¬ logiczny, wychodzac z odpowiednich reagentów 40 otrzymano 6-(7-chloro-l,8-nafityrydynylo-2)-7-keto- -5-(4-acetylo-l-piperazynylo) - kafbonyloksy-2,3,6,7- -czterowodoro-5H-ditiinO[l,4][2,3-c]pirol o tempe¬ raturze topnienia 271°C.Przyklad XXXVII. Do zawiesiny 11,0 % 6- 45 -(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-7-)keto-5-(l - pipera- zynylo)-karbonyloksy - 2,3,6,7 - czterowodoro-5H-di- tiinó[l,4][2,3-c]pirolu oraz 7,35 g dwucykloheksy- lokarbodwuimidu w 220 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 2,68 ml kwasu propionowego na- 50 stepnie mieszano mieszanine przez okres 1 gocfói- ny w temperaturze 25°C. Po odsaczeniu utworzo¬ nego dwucykloheksylomocznika, przemyciu 30 ml chlorku metylenu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany produkt w ilosci 18,0 g przemyto 150 55 ml wrzacego etanolu, po czym rekrystalizowano w 400 ml acetonitrylu. W ten sposób otrzymano 7,9 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-(4- -proipionylo-lnpiperazyinylo) - karbonyloksy-2,3,6,7- -czterowodoro-5H-ditiino[l,4] [2,3-c] pirolu o tetnpe- 69 raturze topnienia 222°C. 23 38,0 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-(4-III- -rzed.butoksykarbonylo-lHpiperazynylo)-7-keto-2,3,f5, 7-czterowodoro-5H^ditiino[l,4] [2,3-c]pirolu o tempe¬ raturze topnienia 242°C. 6-(7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2)-5-hydroksy-7-keto-2,3,6,7-czterowodoro-5H- ^ditiino[l,4][2,3-c]pirol wytworzono w sposób ni¬ zej opisany: — 2-iamino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyny o tempe¬ raturze topnienia powyzej 360°C otrzymano meto¬ da wedlug S. Carbonrego i wspólpracowników (Ann. di. Chim, (Rzym), 51 883 (1964)). — 13,0 g 6-(7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7- —dwuketo-2,3,6,7-czterowodoro-5H-ditiino[l,4][2,3 - c] pirolu o temperaturze topnienia 342°C otrzymano przez dzialanie 8,0 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-naf- tyrydyny na 18,8 g bezwodmika kwasu 5,6-dwuwo- doro-l,4-ditiinodiw1ukarboksylowego-2,3 w 150 ml mieszaniny dwufenylu i eteru fenylowego (wago¬ wo 26,5:74,5) w temperaturze 230°C w ciagu 2 godzin i w obecnosci 0,4 ml bezwodnego kwasu octowego. . — 9,7 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwu- keto-2,3,6,7-czterowodoro-5H-ditiino[l,4][2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia 250°C otrzymano dzia¬ laniem 45 ml tlenochlorku fosforu na 10,6 g. 6-(7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo - 2)-5,7-dwuketo- -2,3,6,7-czterowodoro-5H-ditiino[l,4] [2,3-c]pirolu o temperaturze okolo 100°C w ciagu 1 godziny i 45 minut oraz w obecnosci 1,9 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu. — 1,14 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-hy- drotksy-7-keto-2,3,6,7-czterowodoro - 5H - ditiino[l,4] [2,3-cJpdrolu o temperaturze topnienia 135°C o- trzjnmano dzialaniem 0,4 g borowodorku potaso¬ wego na 1,7 g. 6-(7-chloxo-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwuketo-2,3,6, 7-czterowodoro-5H-ditiino[l,4]i[2,3-c]pirolu w 16 ml bezwodnego metanolu w temperaturze okolo 25— —30°C. 4-chloroformylo-l-III-rzed:butoksykarbonylopipe- razyne wytworzono dodajac jednoczesnie do 100 ml bezwodnego toluenu roztwór 40,8 g 1-III-rzed. butoksytoarbonylopiperazyny w 200 ml bezwodne¬ go toluenu oraz roztwór 11,2 g fosgenu w 150 ml bezwodnego toluenu przy czym podczas tej ope¬ racji utrzymywano temperature okolo —5°C. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze 2°C odsaczono utworzony podczas tej reakcji chloro¬ wodorek 1-III-rzedjbutoksykarbonylopiperazyny i przemyto 2-krotnie za pomoca ogólem 200 ml bez¬ wodnego toluenu. Przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzy¬ mano 24,8 g 4-chloroformylo-l-III-rzed.butoksy- karbonylopiperazyny o temperaturze topnienia 98°C. Produkt oczyszczony przez przekrystalizowa- nie z eteru izopropylowego mial temperature top¬ nienia 99°C. 1-III-rzed.butoksykarbonylopiperazyne otrzyma¬ no przez ogrzewanie w ciagu 8 godzin w tempe¬ raturze 45 °C mieszaniny roztworu 310,0 g bez¬ wodnej piperazyny w 306 ml kwasu solnego (d=l,19) i 1000 ml wody destylowanej oraz roz¬ tworu 259,0 g azydomrówczanu IH-rzed.butylu w 2000 ml dwuoksanu. Mieszanine reakcyjna prze¬ saczono a nastepnie po zatezeniu otrzymanego PL