CN100569775C - 佐匹克隆的晶型转换的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种佐匹克隆的晶型转换的方法。采用晶型C的佐匹克隆为原料，在异丙醇中进行晶型转换反应，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点，反应结束后降温至0℃，过滤，干燥，得到晶型A的佐匹克隆。本发明方法，具有生产安全可靠，收率高，产品质量好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的晶型转换，具体涉及一种佐匹克隆的晶型转换的方法。
背景技术
佐匹克隆(Zopiclone)，化学名为(5RS)6-(5-氯-2-吡啶基)-7-氧代-6.7-二氢-5H吡咯并[3，4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐。，是法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulent Rorer)公司研制。属于毗咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非苯二氮卓类镇静催眠药，用于治疗失眠症，尤其适用不能耐受次晨残余作用的患者。
作为第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZI受体，产生的遗留效应相对较小，次晨极少产生”宿睡”现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小，重复应用也极少积聚，因此较为安全。
2000年，R.J.Terblanche等[Characterization of Zopiclone Crystal Forms FoundAmong Generic Raw Materials.Drug Development and Industrial Phamacy，26(5)，531～537，2000]报道：佐匹克隆原料药有多晶型的现象，共有三种晶型：晶型A(无水化合物)，晶型B(含两个结晶水)和晶型C(晶型A与晶型B的混合物)。
这三种晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)曲线(见图1)具有不同的特征峰(其2θ角见表1)，这表明这三种晶体是三种不同的晶型。
表1
| 晶型A | 晶型B | 晶型C |
| 5.0 | 5.7 | 5.0 |
| 10.0 | 13.6 | 9.9 |
| 14.9 | 16.1 | 12.5 |
| 16.0 | 20.4 | 15.9 |
| 18.0 | 20.6 | 17.9 |
| 21.3 | 25.1 | 19.0 |
| 25.6 | 25.5 | 20.1 |
| 27.6 | 26.3 | 21.2 |
| 29.7 | 27.1 | 25.6 |
这三种晶体经热重分析法(TGA)分析，三种晶体含有不同量的结晶水：
晶型A：TGA曲线是一条直线，没有失重现象，表明晶型A不含结晶水；
晶型B：TGA曲线有失重现象，表明晶型B含结晶水是8.0％～8.8％，而理论值是8.47％；
晶型C：TGA曲线有失重现象，表明晶型C含结晶水(含水量因晶型A与晶型B所占比例的不同而不同)。
根据差示扫描量热法(DSC)分析，三种晶体具有不同的熔点：
晶型A：DSC曲线只有一个明显的吸热峰，其最大吸热值大约是在177℃；
晶型B：DSC曲线在97℃有一个去溶剂化的吸热峰，在146℃有一个吸热峰，然后有一个重结晶时的放热峰，最后大约在173℃有一个最大吸热峰；
晶型C：DSC曲线与晶型B的DSC曲线相似，但最后大约在176℃有一个最大吸热峰。
根据欧洲药典的要求佐匹克隆应时无水化合物，即晶型A，其熔点大约是177℃，熔融时同时分解。而采用常规的方法生产出的佐匹克隆是晶型C。
美国专利US3862149和US4220646、陈恒昌等[郑州大学学报(自然科学版)，1993，25，73～76]等都采用乙腈和异丙醚(1∶1，体积比)的混合液进行重结晶，得到熔点大约是177℃的佐匹克隆。该方法很难生产出符合要求的佐匹克隆，同时该方法中使用的异丙醚是易燃易爆的物品，大规模生产是安全难以保障，并且收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的佐匹克隆晶型转换方法，具有生产安全可靠，收率高，产品质量好的特点。
本发明的技术方案如下：
一种佐匹克隆晶型转换方法，采用晶型C的佐匹克隆为原料，在异丙醇中进行晶型转换反应，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点，反应时间是0.5～4.5小时，降温至0℃，过滤，干燥，得到晶型A的佐匹克隆。
所得产品晶型A的佐匹克隆具有：
(1)X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线与图1中晶型A的曲线一致。
(2)热重分析法(TGA)曲线是一条直线，没有重量变化(130℃以前)。
(3)其差示扫描量热法(DSC)曲线只有一个吸热峰，最大吸热峰值是177℃。
优选的，上述的反应温度是35℃至溶剂体系的沸点；
优选的，异丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的2～20倍。
更优选的，异丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的4～10倍。
通过比较晶型C的佐匹克隆晶体与晶型A的佐匹克隆晶体的X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线、热重分析法(TGA)曲线和差示扫描量热法(DSC)曲线，可得到以下结论：
(1)两种晶体的X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线具有不同的特征峰，其2θ角值见表2，表明两种晶体是两种不同晶型的晶体；
表2
| 晶型C的佐匹克隆晶体2θ角 | 晶型A的佐匹克隆晶体2θ角 | 晶型C的佐匹克隆晶体2θ角 | 晶型A的佐匹克隆晶体2θ角 |
| 4.92 | 4.86 | 23.58 | 23.50 |
| 5.76 | 23.96 | 23.92 | |
| 6.16 | 24.46 | ||
| 9.86 | 9.80 | 24.84 | 24.84 |
| 10.26 | 27.52 | 27.44 | |
| 11.10 | 11.02 | 29.28 | 29.26 |
| 12.40 | 12.32 | 29.64 | 29.58 |
| 13.82 | 29.92 | ||
| 14.84 | 14.78 | 31.34 | 31.28 |
| 18.88 | 18.80 | 31.86 | 31.78 |
| 21.22 | 21.14 | 32.62 | |
| 21.70 | 33.70 | 34.20 | |
| 22.24 | 22.18 | 42.44 | 42.42 |
| 22.50 | 22.44 | 44.80 | |
| 22.98 |
(2)热重分析法(TGA)曲线表明：晶型C的佐匹克隆晶体转换之前的晶体含有结晶水，经异丙醇处理后，所得到的晶型A的佐匹克隆晶体不含结晶水；
(3)差示扫描量热法(DSC)曲线表明两种晶体的熔点不相同，但比较接近。
本发明的优良效果如下：
1、本发明的佐匹克隆晶型转换方法，具有生产安全可靠，收率高，产品质量好的特点。
2、工艺可操作性强，适合大规模工业化生产，具有很大的实施价值。
3、晶型A的佐匹克隆晶体收率90％以上。
附图说明
图1是佐匹克隆三种晶体X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线的标准图，其中1是晶型C曲线、2是晶型A曲线、6是晶型B曲线；
图2晶型C的佐匹克隆原料X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线；
图3晶型C的佐匹克隆原料热重分析法(TGA)曲线；
图4晶型C的佐匹克隆原料差示扫描量热法(DSC)曲线；
图5晶型A佐匹克隆产品X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线；
图6晶型A佐匹克隆产品热重分析法(TGA)曲线；
图7晶型A佐匹克隆产品差示扫描量热法(DSC)曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。其中所用的晶型C的佐匹克隆原料具有以下性质：
1.X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线如图2所示，与图1中晶型C的曲线一致。
2.热重分析法(TGA)曲线如图3所示有失重现象，表明晶型C含结晶水1.937％(130℃以前)。
3.差示扫描量热法(DSC)曲线如图4所示有一个去溶剂化的吸热峰，最后大约在176℃有一个最大吸热峰。
实施例1：
将20g晶型C的佐匹克隆和80g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至55℃，保温1.0小时后，降温至0℃，过滤，干燥，得到18.5g的晶型A的佐匹克隆，收率92.5％，熔点大约177℃(熔融时同时分解)。
所得到的晶型A佐匹克隆具有以下性质：
(1)X-射线粉末衍射法(XRPD)(见图5)曲线与图1中晶型A的曲线一致。
(2)热重分析法(TGA)曲线(见图6)是一条直线，没有重量变化(130℃以前)。
(3)差示扫描量热法(DSC)曲线(见图7)只有一个吸热峰，其最大吸热峰值约在177℃。
实施例2：
将20g晶型C的佐匹克隆和120g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至回流，保温0.5小时后，降温至0℃，过滤，干燥，得到18.2g的晶型A的佐匹克隆，收率91.0％，熔点大约177℃(熔融时同时分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆的性质同实施例1。
实施例3：
将20g晶型C的佐匹克隆和160g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至回流，保温0.5小时后，降温至0℃，过滤，干燥，得到18.4g的晶型A的佐匹克隆，收率92.0％，熔点大约177℃(熔融时同时分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆的性质同实施例1。
实施例4：
将20g晶型C的佐匹克隆和200g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至35℃，保温4小时后，降温至0℃，过滤，干燥，得到18.6g的晶型A的佐匹克隆，收率93.0％，熔点大约177℃(熔融时同时分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆的性质同实施例1。
Claims (2)
1、一种佐匹克隆晶型转换方法，其特征在于采用晶型C的佐匹克隆为原料，在异丙醇中进行晶型转换反应，异丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的4～10倍，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点，反应时间是0.5～4.5小时，降温至0℃，过滤，干燥，得到晶型A的佐匹克隆。
2.如权利要求1所述的上述的佐匹克隆晶型转换方法，其特征在于反应温度是35℃至溶剂体系的沸点。
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Effective date of registration: 20140918 Address after: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 317 250100 Patentee after: Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 250100 No. 849 Dong Jia town, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: Qilu Tianhe Huishi Pharmacy Co., Ltd. |
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Effective date of registration: 20201026 Address after: 570314 -A, Nanhai Avenue, national hi tech Development Zone, Hainan, Haikou, 273 Patentee after: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd. Patentee after: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Xinluo Avenue high tech Zone of Ji'nan City, Shandong Province, No. 317 250100 Patentee before: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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