CN107652230A - 一种2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6（5h）‑酮的合成方法 - Google Patents

一种2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6（5h）‑酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及四氢喹啉衍生物的化学合成工艺技术领域，具体涉及一种2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6(5H)‑酮的合成方法；本发明以1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经过4步反应合成2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6(5H)‑酮；与现有的合成方法相比，本发明的制备工艺中的步骤更少、更加简便，且生产成本更低，所制得的2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6(5H)‑酮的收率也更高。

Description

一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及四氢喹啉衍生物的化学合成工艺技术领域，具体涉及一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法。
背景技术
石衫碱甲是由石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。有多种药物用途，包括消炎，降血脂等药用。最近以来，在临床中发现石杉碱甲对脑神经退化有保护作用。在阿尔茨海默病的病理中，乙酰胆碱酯酶起着很重要的作用。已知的阿尔茨海默病的治疗药物，例如他克林，加兰他敏，盐酸多奈哌齐片等都是乙酰胆碱酯酶抑制剂。临床实验证明，石衫碱甲有着更为良好的治疗效果和更小的副作用。发展一种好的合成该化合物的方法有着广泛的市场前途。
现有的合成2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的方法步骤比较繁多，而且所制得的2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的收率不高，增加了生产的成本，不适于大批量的生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，与现有的合成方法相比，本发明的制备工艺中的步骤更少、更加简便，且生产成本更低，所制得的2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的收率也更高。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，该合成方法为：
其合成方法包括以下步骤：
a、化合物1与DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液中，升温至70℃匀速搅拌反应2小时；然后在减压除去DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和剩余的DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，即得化合物2；
b、将步骤a中的化合物2与苯磺酰乙腈加入乙醇中，并在85℃的条件下加热回流反应1h，然后对所得产物进行过滤处理，得到的固体用乙醇洗涤，再经烘干即制得化合物3；
c、向步骤b中的化合物3、碳酸钾和四氢呋喃三者组成的反应体系中滴加硫酸二甲酯，并在80℃的条件下回流加热2h，冷却至室温，再经过乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，最后用少量乙醇打浆、过滤和烘干即可得到化合物4；
d、向步骤c中的化合物4中加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和水的混合液，然后再向其中分批加入连二亚硫酸钠，然后在80℃的条件下反应5h；然后冷却至室温；再过滤收集滤饼，然后向滤饼中加入浓盐酸，搅拌并加热回流反应2h后，用饱和碳酸钠溶液调节pH，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，再用乙醇打浆，得到化合物5，即2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮。
优选的，所述步骤a中减压处理的真空度为-0.1MPa。
优选的，所述步骤a中化合物1与DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)的物质的量比为1：1～1：2。
优选的，所述步骤b中乙醇洗涤时乙醇的用量为100mL。
优选的，所述步骤c中化合物3和碳酸钾的物质的量比为1：3～1：4。
优选的，所述步骤d中连二亚硫酸钠分三次加入，每次加入的量相同。
优选的，所述步骤d中的pH值调节至4。
优选的，所述步骤d中化合物4和连二亚硫酸钠的物质的量比为1：2.5～1：3.5。
有益效果：
本发明提供了一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，与现有的合成方法相比，本发明的制备工艺中的步骤更少、更加简便，且生产成本更低，所制得的2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的收率也更高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一，化合物2的合成：
在一个配有冷凝管的3L三口瓶中，分别加入1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(312g，2.0mol)，1L的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，和DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)(446g，3.75mol)，升温至70℃搅拌反应2小时，TLC检测反应完全，停止加热。在真空度-0.1MPa减压除去溶剂和剩余的DMADMF，得到的液体即为7-((二甲基氨基)亚甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(化合物2)。得到的化合物2可以不经过进一步的纯化，直接用于下一步反应。
二，化合物3的合成：
在一个3L的三口瓶中，分别加入上一步得到的化合物2(422g，2.0mol)(按照上一步100％转化率计算)，苯磺酰乙腈(398g，2.2mol)，然后再加入乙醇1L，配上回流冷凝管加热至85℃，回流反应，TLC检测反应进程，1小时后原料反应完全，停止加热，自然冷却至室温，此时有大量固体析出，过滤固体，用少量乙醇(100ml)洗涤，烘干即可得到白色固体3-(苯基磺酰基)-7，8-二氢-1H-螺[[1，3]二氧戊环-2，6-喹啉]-2(5H)-酮(化合物3)357g(产率51.4％)。
化合物3的1H-NMR(DMSO)δ1.82(2H，t)，δ2.67(2H，t)，δ2.72(2H，s)，δ3.94(4H，s)，δ7.56(2H，t)，δ7.65(1H，t)，δ7.95(2H，d)，δ7.97(1H，s)。
三，化合物4的合成：
在一个3L的三口瓶中，分别加入上一步得到的化合物3(347g，1.0mol)，碳酸钾(483g，3.5mol)，然后再加入四氢呋喃1L，室温搅拌，往反应体系中滴加硫酸二甲酯(138g，1.1mol)配上回流冷凝管加热至80℃，回流反应，TLC检测反应进程，2小时后原料反应完全，停止加热，自然冷却至室温，将反应液倒入5L的水中，分别用1L的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，用少量乙醇(100mL)打浆，过滤烘干即可得到类白色固体2-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-7，8-二氢5H螺[[1，3]二氧戊环-2，6-喹啉](化合物4)306g(产率84.7％)。
化合物4的1H-NMR(DMSO)δ1.88(2H，t)，δ2.80(2H，s)，δ2.91(2H，t)，δ3.37(3H，s)，δ3.95(4H，s)，δ7.55(2H，t)，δ7.64(1H，t)，δ7.94(2H，d)，δ8.05(1H，s)。
四，化合物5的合成：
在一个3L的三口瓶中，加入1L DMF，400ml的水，开启搅拌器，加入化合物4(306g，0.85mol)，加入连二亚硫酸钠(443g，2.55mol)，连二亚硫酸钠可以在反应过程中，分三次加入，每次加入148g，反应液加热到80℃反应，TLC检测反应，反应5小时后结束。停止加热，自然冷却至室温，过滤收集滤饼.然后将滤饼加入至2L的三口瓶中，加入水1L，浓盐酸(100ml)，搅拌、并回流加热。TLC检测反应，反应2小时后结束。反应液采用饱和碳酸钠溶液调节PH值到4，然后用1L的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩至干，用乙醇(50ml)打浆，得到2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮(化合物5)142g(收率94.3％)
化合物5的1H-NMR(CDCl3)δ2.65(2H，t)，δ3.15(2H，t)，δ3.51(2H，s)，δ3.93(3H，s)，δ6.61(1H，d)，δ7.31(1H，d)。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：该合成方法为：
其合成方法包括以下步骤：
a、化合物1与DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液中，升温至70℃匀速搅拌反应2小时；然后在减压除去DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和剩余的DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，即得化合物2；
b、将步骤a中的化合物2与苯磺酰乙腈加入乙醇中，并在85℃的条件下加热回流反应1h，然后对所得产物进行过滤处理，得到的固体用乙醇洗涤，再经烘干即制得化合物3；
c、向步骤b中的化合物3、碳酸钾和四氢呋喃三者组成的反应体系中滴加硫酸二甲酯，并在80℃的条件下回流加热2h，冷却至室温，再经过乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，最后用少量乙醇打浆、过滤和烘干即可得到化合物4；
d、向步骤c中的化合物4中加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和水的混合液，然后再向其中分批加入连二亚硫酸钠，然后在80℃的条件下反应5h；然后冷却至室温；再过滤收集滤饼，然后向滤饼中加入浓盐酸，搅拌并加热回流反应2h后，用饱和碳酸钠溶液调节pH，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干，再用乙醇打浆，得到化合物5，即2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮。
2.根据权权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤a中减压处理的真空度为-0.1MPa。
3.根据权权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤a中化合物1与DMADMF(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)的物质的量比为1：1～1：2。
4.根据权权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤b中乙醇洗涤时乙醇的用量为100mL。
5.根据权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤c中化合物3和碳酸钾的物质的量比为1：3～1：4。
6.根据权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤d中连二亚硫酸钠分三次加入，每次加入的量相同。
7.根据权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤d中的pH值调节至4。
8.根据权利要求1所述的一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法，其特征在于：所述步骤d中化合物4和连二亚硫酸钠的物质的量比为1：2.5～1：3.5。
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