CN104151322A - 一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法 - Google Patents

一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104151322A
CN104151322A CN201410255984.8A CN201410255984A CN104151322A CN 104151322 A CN104151322 A CN 104151322A CN 201410255984 A CN201410255984 A CN 201410255984A CN 104151322 A CN104151322 A CN 104151322A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbonyl
dihydro
quinoline
synthetic method
ethylene ketal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410255984.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104151322B (zh
Inventor
张凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wanbond Pharmaceutical Group Co., Ltd
Original Assignee
SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201410255984.8A priority Critical patent/CN104151322B/zh
Publication of CN104151322A publication Critical patent/CN104151322A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104151322B publication Critical patent/CN104151322B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，是以1,4-环己二酮缩乙二醇为原料用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在羰基的α位进行取代得到取代产物，所述取代产物在氰基乙酸甲酯的作用下关环得到关环产物，所述关环产物在强碱的作用下脱羧得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。通过上述方式，本发明的用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，该合成反应步骤较少，极大的降低了原料成本，反应条件温和，操作简单且精制方便，对操作人员的要求小，得到的2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉质量高且收率好，对环境污染小。

Description

一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法。 
背景技术
石杉碱甲，商品名为哈伯因或双益平，是从石松科植物千层塔中分离到的生物碱，20世纪80年代由中国科学家首先发现。它是一种高效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有选择性高、脂溶性高、作用时间长、易通过血脑屏障、口服生物利用度高及不良反应少等优点。通过选择性地抑制乙酰胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的分解，弥补阿尔茨海默（Alzheimer's disease，AD）患者脑内乙酰胆碱神经递质的缺损，从而提高患者的记忆、认知和行为功能，增强学习记忆作用和改善空间记忆障碍，还可用于多种神经精神类疾病的治疗。1993年，石杉碱甲被美国FDA批准上市，1996年，我国批准其为二类新药。 
对石杉碱甲的逆合成分析为： 
。
中间体2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的结构为：，分子式为C11H13NO3，分子量为207.23。 
化合物2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉合成的文献报道有如下三种： 
方法一的合成过程为：
。该工艺的合成方法第一步丙烯酰胺用量太大；第二步制备化合物4用到较昂贵的试剂苯基氯化锡。
方法二的合成过程为： 
。该工艺的合成方法第二步制备化合物5这一步收率很低，仅有9％。 
方法三的合成过程为： 
。该工艺的合成方法是所有已知路线中收率较高，且反应条件相对温和的合成方法.但是仍存在以下缺点：第二步制备化合物5，丙炔酸甲酯用量太大，成本高且极易引起过敏。 
上述工艺的合成方法条件苛刻，合成反应成本高，收率低，环境污染严重。因此，需要对石杉碱甲中间体2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的合成方法进行开发。 
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，该合成方法有效、合理且成本低。 
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，包括步骤为：以1,4-环己二酮缩乙二醇为原料用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在羰基的α位进行取代得到取代产物，所述取代产物在氰基乙酸甲酯的作用下关环得到关环产物，所述关环产物在强碱的作用下脱羧得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。 
在本发明一个较佳实施例中，所述取代反应是在100℃下搅拌24小时得到取代产物。 
在本发明一个较佳实施例中，所述关环反应是在甲醇中回流条件下搅拌24小时得到关环产物。 
在本发明一个较佳实施例中，所述脱羧反应是在二氧六环和水中搅拌24小时得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。 
本发明的有益效果是：本发明的用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，该合成反应步骤较少，极大的降低了原料成本，反应条件温和，操作简单且精制方便，对操作人员的要求小，得到的2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉质量高且收率好，对环境污染小，用2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉合成的石杉碱甲能用于治疗良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。 
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中： 
图1是本发明的2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的合成过程的工艺流程图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。 
实施例一： 
7-((二甲胺基)甲烯基)-1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的制备过程为：
室温下依次将化合物1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(15.6 g, 0.1 mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（50 mL, 0.38 mol）加入到100毫升的三口瓶中。反应液在100℃下搅拌24小时。反应液直接旋干，得到化合物7-((二甲胺基)甲烯基)- 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮 (20 g, 收率为95%)的棕色液体，直接用于下一步。
反应方程式为：。 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 4.03 – 4.01 (m, 4H), 3.09 (s, 6H), 2.94 (s, 2H), 2.55-2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99-1.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。 
实施例二： 
2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-3-喹啉羧酸甲酯的制备过程为：
室温下将7-((二甲胺基)甲烯基)-1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（10.6 g, 0.05 mol）、氰乙酸甲酯（24.8 g, 0.25 mol）、甲醇（80 mL）加入到250毫升的三口瓶中，氮气保护。反应液在回流条件下搅拌24小时。直接旋干，过柱（二氯甲烷(v)/甲醇(v)=15:1）得到化合物2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-3-喹啉羧酸甲酯（12 g, 收率为91%）的黄色固体。
反应方程式为：。 
m/z: 266 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 4.05-4.04 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.02-2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.00-1.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。 
实施例三： 
2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉的制备方法：
室温下将2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-3-喹啉羧酸甲酯(5 g, 0.019 mol)、氢氧化钾 (3.2 g, 0.057 mol)、二氧六环 (50 mL)、水 (10 mL)加入到100毫升的三口瓶中，氮气保护。反应液在回流条件下搅拌24小时。冷却，向反应体系中加入乙酸乙酯（40 mL）。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(二氯甲烷(v)/甲醇(v)=15:1)得到化合物2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉(3 g, 收率为77%)的白色固体。
反应方程式为：。 
m/z: 208 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (brs, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92-3.91 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.82-1.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。 
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。 

Claims (4)

1.一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤为：以1,4-环己二酮缩乙二醇为原料用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在羰基的α位进行取代得到取代产物，所述取代产物在氰基乙酸甲酯的作用下关环得到关环产物，所述关环产物在强碱的作用下脱羧得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应是在100℃下搅拌24小时得到取代产物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述关环反应是在甲醇中回流条件下搅拌24小时得到关环产物。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脱羧反应是在二氧六环和水中搅拌24小时得到2-羰基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-二氢-喹啉。
CN201410255984.8A 2014-06-11 2014-06-11 一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法 Active CN104151322B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410255984.8A CN104151322B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410255984.8A CN104151322B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104151322A true CN104151322A (zh) 2014-11-19
CN104151322B CN104151322B (zh) 2017-03-08

Family

ID=51876975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410255984.8A Active CN104151322B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104151322B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107652230A (zh) * 2017-10-13 2018-02-02 上海亚兴生物医药科技有限公司 一种2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6（5h）‑酮的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101333190A (zh) * 2008-07-02 2008-12-31 湖北荆工药业有限公司 手性石杉碱甲的不对称合成
WO2009120774A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Debiopharm S.A. Method of preparing huperzine a and derivatives thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009120774A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Debiopharm S.A. Method of preparing huperzine a and derivatives thereof
CN101333190A (zh) * 2008-07-02 2008-12-31 湖北荆工药业有限公司 手性石杉碱甲的不对称合成

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANCESCO BONDAVALLI等: "An Efficient Synthesis of Functionalized 2-Pyridones by Direct Route or via Amide/Enolate Ammonium Salt Intermediates", 《SYNTHESIS》 *
PAOLA FOSSA等: "Synthesis and Pharmacological Characterization of Functionalized 2-Pyridones Structurally Related to the Cardiotonic Agent Milrinone", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
STEPHEN R.TUDHOPE等: "Development of a Large-Scale Synthetic Route to Manufacture (−)-Huperzine A", 《ORG.PROCESS RES.DEV》 *
STEPHEN R.TUDHOPE等: "Development of a Large-Scale Synthetic Route to Manufacture (−)-Huperzine A", 《ORG.PROCESS RES.DEV》, 1 March 2012 (2012-03-01) *
V. RAJENDRAN等: "Synthesis of a hybrid analog of the acetylcholinesterase inhibitors huperzine A and huperzine B", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
闫燚思，等: "石杉碱甲中间体2-甲氧基-6-羟基-7，8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成研究进展", 《精细化工中间体》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107652230A (zh) * 2017-10-13 2018-02-02 上海亚兴生物医药科技有限公司 一种2‑甲氧基‑7，8‑二氢喹啉‑6（5h）‑酮的合成方法
CN107652230B (zh) * 2017-10-13 2021-01-05 上海亚兴生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6（5h）-酮的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104151322B (zh) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhao et al. Total syntheses of complanadines A and B
CN105218621B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用
TW200951102A (en) Resolving of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane
CN104119297B (zh) 一种精制哌嗪的方法
CN103232380A (zh) 一种泊马度胺关键中间体的制备方法
CN103787975A (zh) 石杉碱甲d-二苯甲酰酒石酸盐及其制备方法和应用
CN104151322A (zh) 一种用于制备石杉碱甲的中间体的合成方法
CN102766092A (zh) 手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢喹啉衍生物的方法
CN106008316B (zh) 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法
Mohite et al. BF3· Et2O and trifluoroacetic acid/triethyl amine-mediated synthesis of functionalized piperidines
WO2015067110A1 (zh) 替卡格雷中间体的制备方法
CN109761942A (zh) 一种科立内酯二醇的合成方法
CN103709101B (zh) 一类renieramycin G的合成中间体及其制备方法
CN103342707B (zh) 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法
CN104610037A (zh) β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法
ITMI20120311A1 (it) Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato
Li et al. First asymmetric synthesis of both enantiomers of andirolactone
CN106032381A (zh) 一种咪达唑仑衍生物的工业制造方法
CN103588751B (zh) 替格瑞洛中间体的制备方法
CN108129367B (zh) 一种构建手性亚磺酰亚胺α位手性四级碳的构建方法及其产品与应用
CN103865976B (zh) 一种生物化学拆分8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法
CN103373956A (zh) 一种制备丁酸氯维地平的方法
CN105801404B (zh) 一种s-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸及其制备方法
CN103880838A (zh) 一种长春西汀半合成新合成工艺
CN104829571A (zh) 草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20150717

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150717

Address after: 317500 east of Zhejiang province Wenling city streets Baizhang Road No. 28

Applicant after: WANBANGDE PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Address before: 215200 Jiangsu, Suzhou, Changan Road, No. 2358, science and Technology Park, building A, building, building 8

Applicant before: Suzhou Jinghong Biotechnology Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 317500, Zhejiang Province, Taizhou City, Wenling Province Street 28 North Zhang Road

Patentee after: Wanbond Pharmaceutical Group Co., Ltd

Address before: 317500, 28 North Road, Chengdong street, Zhejiang, Wenling

Patentee before: ZHEJIANG WANBANG PHARMACEUTICAL PLC

CP03 Change of name, title or address