CN103193632A - 一种水杨酸咪唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物的合成技术领域,具体涉及一种已知药物水杨酸咪唑的合成方法。将药用级水杨酸悬浮于加有乙二胺四乙酸二钠的三氯甲烷中,缓缓加入工业级咪唑,咪唑随即溶解并与水杨酸反应,随着反应进行、pH逐渐增大,水杨酸逐渐溶解,当咪唑加入60%时,水杨酸全部溶解,物系呈均匀液体状,抽滤,滤液中继续加咪唑,反应继续进行,成品过饱和,逐渐析出,反应向生成物方向进行,确定反应终点后,抽滤,乙二胺四乙酸二钠—铁离子红色络合物悬浮于滤液表面,用三氯甲烷洗涤滤饼,即得白色或类白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑,滤液、洗液回收蒸馏后套用,本方法无需浓缩、冷冻、结晶,且产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物的合成技术领域,具体涉及一种已知药物水杨酸咪唑的合成方法。
背景技术
水杨酸咪唑(imidazole salicylate)化学名为2-羟基苯甲酸咪唑,是意大利Italfarmaco S.P.A公司开发的非甾体消炎镇痛药,具有消炎、镇痛和退热作用,能选择性地抑制凝血噁烷合成酶,但不抑制环氧合酶,对胃刺激性很小,对妊娠和胎儿也无影响。口服和直肠给药均能很快吸收达到治疗浓度,口服的生物利用度约80%,直肠给药约50%,主要由肾排泄。(国家医药管理局医药工业情报中心站.世界新药.北京:中国医药科技出版社,1987.2,39)。
美国专利4329340、西班牙专利547556叙述了水杨酸咪唑的合成方法:等摩尔量的水杨酸和咪唑在甲醇中反应成盐、浓缩、冷冻、结晶,乙醚—甲醇混合溶剂中重结晶而制得,收率85%。刘秀杰等(现代应用药学,1993年第10卷第4期21页)将咪唑、水杨酸在甲醇中搅拌10h,回流4h,减压蒸除溶剂,加乙醚回流1h,抽滤,将白色结晶用乙醚—甲醇混合溶剂重结晶得水杨酸咪唑,收率75%—85%。
王晓伟将水杨酸和咪唑在乙醚中反应成盐、沉淀析出,即得水杨酸咪唑,无需浓缩、冷冻、结晶,收率95%(沈阳药科大学学报,2000年第17卷增刊16页),不足的是,如水杨酸、咪唑中有一种不是分析纯级,则制得的水杨酸咪唑显微红,原因可能是水杨酸结构中的酚羟基与铁离子形成红色络合物。
发明内容
针对现有技术中存在的不足,本发明的目的在于提供一种全新的水杨酸咪唑的合成方法。本发明的技术构思如下:将药用级水杨酸悬浮于加有乙二胺四乙酸二钠的三氯甲烷中,缓缓加入工业级咪唑,咪唑随即溶解并与水杨酸反应,随着反应进行、pH逐渐增大,水杨酸逐渐溶解,当咪唑加入60%时,水杨酸全部溶解,物系呈均匀液体状,抽滤,滤液中继续加咪唑,反应继续进行,成品过饱和,逐渐析出,反应向生成物方向进行,确定反应终点后,抽滤,乙二胺四乙酸二钠—铁离子红色络合物悬浮于滤液表面,用三氯甲烷洗涤滤饼,即得白色或类白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑。滤液、洗液回收蒸馏后套用。
所述确定反应终点的方法为:取1克反应生成物,加10ml水,应溶解完全,所得溶液澄清透明,pH4.8-5.8。
如将水杨酸投至咪唑的三氯甲烷溶液中,水杨酸逐渐溶解与咪唑反应,随着反应进行,成品过饱和,逐渐析出,反应向生成物方向进行,成品(粗品)重结晶,收率较先投水杨酸的为低。
化学反应原理如下:
本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
一种水杨酸咪唑的合成方法,由质量比为30:14.8的药用级水杨酸和工业级咪唑在加有化学纯EDTA-二钠的三氯甲烷中反应而得,其中EDTA-二钠的用量为药用级水杨酸质量的1/500,所述合成方法的具体步骤如下:
第一步:将化学纯的乙二胺四乙酸二钠(EDTA-二钠)溶于蒸馏水,得到的溶液加入到工业三氯甲烷中,在搅拌下加入药用级水杨酸,再在搅拌下缓缓加入工业级咪唑,物系呈均匀液体状后,再搅拌15分钟,抽滤,得滤液1;
第二步:将工业级咪唑溶解于工业三氯甲烷,抽滤,得滤液2,搅拌下将滤液2缓缓加到滤液1中,加完后在室温下搅拌反应2小时(确定反应到了终点),抽滤,用工业三氯甲烷洗涤滤饼三次,然后在70℃下将滤饼干燥,即得白色或类白色结晶性粉末状水杨酸咪唑;
第一步中加入的工业级咪唑和第二步中加入的工业级咪唑分别占工业级咪唑总用量的60%和40%。
与现有技术相比,本发明的优点和有益效果在于:
1、无需浓缩、冷冻、结晶。
2、收率高。
具体实施方式
下面申请人将结合较优的实施例对本发明方法做详细的阐述。应理解,以下内容不应在任何程度上被解释为对本发明请求保护范围的限制,本领域技术人员在本发明构思的宗旨基础上,做出的改进或替换均应包含于本申请权利要求保护的范围内。
实施例1:
将0.06g化学纯乙二胺四乙酸二钠溶于1.2mL蒸馏水,所得的溶液加入到160g工业三氯甲烷中,搅匀,室温搅拌下加入30g药用级水杨酸,搅匀,搅拌下缓缓加入8.9g工业级咪唑,物系呈均匀液体状后,搅拌15分钟,抽滤,得滤液1;将5.9g工业级咪唑溶解于30g工业三氯甲烷,抽滤,得滤液2,搅拌下将滤液2缓缓加到滤液1中,加完后在室温下搅拌2小时,抽滤,用30g工业三氯甲烷分三次洗涤产物,滤饼70℃干燥,即得43.2g白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑,收率96.3%,mp126—127℃,产物的IR、MS、1H-NMR和元素分析值均与其结构相符。
实施例2:
将80kg工业三氯甲烷加入反应罐,加入30g化学纯乙二胺四乙酸二钠溶于600ml蒸馏水所得的溶液,搅匀,室温搅拌下加入15kg药用级水杨酸,搅匀,搅拌下缓缓加入4.46kg工业级咪唑,物系呈均匀液体状后,搅拌15分钟,抽滤,滤液打回反应罐;将2.97kg工业级咪唑溶解于15kg工业三氯甲烷,过滤,搅拌下将滤液缓缓加入反应罐,室温搅拌2小时,出料,离心机甩滤,用25kg工业三氯甲烷分三次洗涤,滤、洗液回收蒸馏套用,滤饼70℃干燥,即得21.7kg白色或类白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑,收率96.8%,mp126—127℃,产物的IR、MS、1H-NMR和元素分析值均与其结构相符。
Claims (1)
1.一种水杨酸咪唑的合成方法,由质量比为30:14.8的药用级水杨酸和工业级咪唑在加有化学纯EDTA-二钠的三氯甲烷中反应而得,其中EDTA-二钠的用量为药用级水杨酸质量的1/500,所述合成方法的具体步骤如下:
第一步:将化学纯的EDTA-二钠溶于蒸馏水,得到的溶液加入到工业三氯甲烷中,在搅拌下加入药用级水杨酸,再在搅拌下缓缓加入工业级咪唑,物系呈均匀液体状后,再搅拌15分钟,抽滤,得滤液1;
第二步:将工业级咪唑溶解于工业三氯甲烷,抽滤,得滤液2,搅拌下将滤液2缓缓加到滤液1中,加完后在室温下搅拌反应2小时,抽滤,用工业三氯甲烷洗涤滤饼三次,然后在70℃下将滤饼干燥,即得白色或类白色结晶性粉末状水杨酸咪唑;
第一步中加入的工业级咪唑和第二步中加入的工业级咪唑分别占工业级咪唑总用量的60%和40%。
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CN103554028A (zh) * | 2013-09-23 | 2014-02-05 | 北京石油化工学院 | 烷基咪唑乙二胺四乙酸铁水溶性离子液体及其合成方法 |
CN107382868A (zh) * | 2017-07-09 | 2017-11-24 | 浙江工业大学 | 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法 |
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王晓伟: "水杨酸咪唑的合成工艺改进", 《沈阳药科大学学报》 * |
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