CN107382868A - 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法 - Google Patents

一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法 Download PDF

Info

Publication number
CN107382868A
CN107382868A CN201710553925.2A CN201710553925A CN107382868A CN 107382868 A CN107382868 A CN 107382868A CN 201710553925 A CN201710553925 A CN 201710553925A CN 107382868 A CN107382868 A CN 107382868A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
imidazoles
imidazole salicylate
wetting agent
synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710553925.2A
Other languages
English (en)
Inventor
田蓓
赵志超
张建楠
金志敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201710553925.2A priority Critical patent/CN107382868A/zh
Publication of CN107382868A publication Critical patent/CN107382868A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法，所述方法包括以下几个步骤：（1）将药用级的水杨酸和咪唑分别放入球磨机中研磨15分钟取出过筛；（2）取步骤1中的物料混合后放入球磨机中开始研磨反应，药用水杨酸和咪唑用量摩尔比为1：1，研磨反应期间内，在0分钟、20分钟和40分钟时向反应物中滴加药用乙醇溶液以润湿物料，直至反应结束；所述润湿剂为药用乙醇或甘油。与现有技术相比，本发明的优点在于：1、大大减少了有机溶剂的使用，对环境友好；2、反应进程快，加入润湿剂能增加分子接触机会，更容易引发反应。3、收率高，反应收率能达到95%以上。

Description

一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法
技术领域
本发明涉及一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
水杨酸咪唑（Imidazoli Salicylas），化学名2-羟基苯甲酸咪唑，是一种解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，口服生物利用度高，对胃刺激性小，适用于由类风湿关节炎，骨关节炎等风湿性疾病引起的关节疼痛、肿胀、发热。
中国发明专利CN103193632A和王晓伟（沈阳药科大学学报, 2000,年第17期增刊第16页），公布了一种水杨酸咪唑的合成方法，将水杨酸和咪唑在氯仿中反应成盐、沉淀析出即得水杨酸咪唑，无需浓缩结晶，得率95%。目前国内外化学合成水杨酸咪唑多以甲醇、乙醚或氯仿为溶剂进行反应，通过将水杨酸和咪唑在有机溶剂中反应成盐并进一步纯化得到产品。但此类化学反应一般反应历程长，作为溶剂的这类化学物质毒性大，容易污染水体，同时部分未被利用完全的原料也会随之排放出来造成浪费且加重了环境污染的程度。固相研磨反应在体系中反映局部浓度高，反应物分子碰撞几率增大使反应速率、选择性和转化率均得到提高。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种固相研磨合成水杨酸咪唑的方法，所述方法包括：
取药用级水杨酸和咪唑混合后放入球磨机中开始研磨反应，药用水杨酸和咪唑用量摩尔比为1：1，研磨反应期间内每间隔一段时间向反应物中滴加润湿剂以润湿物料，直至反应结束。
化学反应原理如下：
优选的，反应过程中球磨机转速为50~150 r/min。
优选的，反应过程中加入润湿剂的体积ml与投料时药用水杨酸物质的量mol之比为5：1。
优选的，反应过程中球磨机内温度始终应控制在60℃以下，反应时间为0.5~3h。
优选的，所述反应结束的反应终点判断方法为：取一克反应生成物，加10ml水，完全溶解，所得溶液pH4.8~5.8。所述产物的鉴定方法为，取所得产物进行红外光谱的测定，并与水杨酸咪唑标准图谱进行对比，与标准图谱一致则可鉴定为为所需物质。
优选的，所述润湿剂为乙醇、20%的甘油水溶液、50%的甘油水溶液和10%甘油乙醇溶液、20%甘油乙醇溶液。
本发明的有益效果是： 与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、大大减少了有机溶剂的使用，对环境友好；
2、反应进程快，加入润湿剂能增加分子接触机会，更容易引发反应。
3、收率高，反应收率能达到95%以上。
具体实施方式
下面结合具体实例来说明本发明的技术方案，但以下内容不应在任何程度上被解释为对发明请求保护范围的限制。
实施例1
将预处理后过200目筛的138 g药用级水杨酸和68 g药用级咪唑分别放入球磨机中，调整转速为120 r/min开始研磨，加入5ml 药用乙醇加以润湿，此后每隔20分钟向物料中加入5 ml药用乙醇直到反应结束。研磨过程中控制反应温度在60℃以下，反应时间2.5~3h，至确定反应到达终点。取出产物70℃下干燥，得205.8g白色结晶粉末状水杨酸咪唑，收率为95.3%。mp126~127℃，产物的红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析值均与水杨酸咪唑结构相符。
实施例2~6
采用与实施例1相同的操作方法，不同的是润湿剂的种类和球磨机在反应过程中的转速。
比较例1
采用与实施例1相同的操作方法，不同的是不加润湿剂，直接进行固相研磨合成水杨酸咪唑。
将实施例2-5和比较例1所得水杨酸称重计算收率，记录反应到达终点所需要的时间。所得结果见表1：
表1：
编号 润湿剂种类 反应过程中球磨机转速（r/min) 反应完成所需时间（h）
实施例1 乙醇 120 2.5
实施例2 20%甘油水溶液 120 2.0
实施例3 50%甘油水溶液 120 3
实施例4 10%甘油乙醇溶液 120 1
实施例5 20%甘油乙醇溶液 120 1.6
实施例6 20%甘油水溶液 100 2.4
实施例7 20%甘油水溶液 140 1.5
实施例8 无 120 5
从表1中可以看出，在其他条件相同的情况下，增加球磨机的研磨速度能使反应更快完成，其中10%甘油乙醇溶液对反应润湿作用最佳，其次为20%甘油乙醇溶液、20%甘油水溶液、乙醇、50%甘油水溶液。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种固相研磨合成水杨酸咪唑的方法，所述方法包括：
取药用级水杨酸和咪唑混合后放入球磨机中以适当转速开始研磨反应，药用水杨酸和咪唑用量摩尔比为1：1，研磨反应期间内每间隔一段时间向反应物中滴加润湿剂以润湿物料，直至反应结束。
2.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，步骤（2）中球磨机转速为50~150 r/min。
3.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，步骤（2）中加入润湿剂体积ml与投料时药用水杨酸物质的量mol之比为5：1。
4.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中球磨机内温度始终应控制在60℃以下，反应时间为0.5~3h。
5.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，所述反应结束的反应终点判断方法为：取一克反应生成物，加10ml水，完全溶解，所得溶液pH4.8~5.8。
6.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，所述润湿剂为乙醇、20%的甘油水溶液、50%的甘油水溶液和10%甘油乙醇溶液、20%甘油乙醇溶液。
CN201710553925.2A 2017-07-09 2017-07-09 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法 Pending CN107382868A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710553925.2A CN107382868A (zh) 2017-07-09 2017-07-09 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710553925.2A CN107382868A (zh) 2017-07-09 2017-07-09 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107382868A true CN107382868A (zh) 2017-11-24

Family

ID=60335389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710553925.2A Pending CN107382868A (zh) 2017-07-09 2017-07-09 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382868A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108794392A (zh) * 2018-05-14 2018-11-13 中国药科大学 一种固态球磨合成索拉非尼的方法
CN110724057A (zh) * 2019-12-05 2020-01-24 山东省化工研究院 一种卡巴匹林钙的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080234380A1 (en) * 1992-06-30 2008-09-25 Shapiro Howard K Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
CN103193632A (zh) * 2013-04-11 2013-07-10 马应龙药业集团股份有限公司 一种水杨酸咪唑的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080234380A1 (en) * 1992-06-30 2008-09-25 Shapiro Howard K Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US8178516B2 (en) * 1992-06-30 2012-05-15 Sylvan Labs, LLC Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
CN103193632A (zh) * 2013-04-11 2013-07-10 马应龙药业集团股份有限公司 一种水杨酸咪唑的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
黎小武等: "固相研磨合成4,4"-联吡啶季铵盐", 《合成化学》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108794392A (zh) * 2018-05-14 2018-11-13 中国药科大学 一种固态球磨合成索拉非尼的方法
CN108794392B (zh) * 2018-05-14 2021-08-10 中国药科大学 一种固态球磨合成索拉非尼的方法
CN110724057A (zh) * 2019-12-05 2020-01-24 山东省化工研究院 一种卡巴匹林钙的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5959662A (ja) 新規なピリジンｎ−オキシド化合物
CN103073438B (zh) 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法
CN106749447B (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物
CN107382868A (zh) 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法
CN106749446B (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ
CN110833623A (zh) 氯硝柳胺乙醇胺盐-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备
CN102010372A (zh) 一种用亚磷酸催化合成尿囊素方法
CN106749445A (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅲ
CN103073542A (zh) 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅱ的制备和应用
CN112110897B (zh) 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法
CN107043362B (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ
CN105837556B (zh) 一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法
CN110117255A (zh) 一种乐伐替尼杂质及其制备方法
CN115697968B (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
CN107573385B (zh) 奥沙利铂杂质c及其制备方法和应用
CN114105923A (zh) 一种s-构型玻色因晶型化合物及其制备方法
CN109678919B (zh) 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法
CN102898415A (zh) 雷替曲塞中间体n-（5-甲氨基-2-噻吩甲酰基）-l-谷氨酸二乙酯的制备方法
CN102482243A (zh) 一种(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1,7β,10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-基酯溶剂
CN104892565A (zh) 新地钱素a的人工合成方法
CN104725470B (zh) 一种他替瑞林新晶型及其制备方法与应用
CN115232186B (zh) 一种泼尼松磷酸酯及其盐的制备方法和应用
CN102020602B (zh) 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
CN109942590B (zh) 一种氯化两面针碱的制备方法
CN112898168B (zh) 一种2-羟基苄胺-丁二酸的盐及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171124

RJ01 Rejection of invention patent application after publication