CN107382868A - 一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法 - Google Patents

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田蓓
赵志超
张建楠
金志敏
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Zhejiang University of Technology ZJUT
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Zhejiang University of Technology ZJUT
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms

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Abstract

本发明涉及一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法，所述方法包括以下几个步骤：（1）将药用级的水杨酸和咪唑分别放入球磨机中研磨15分钟取出过筛；（2）取步骤1中的物料混合后放入球磨机中开始研磨反应，药用水杨酸和咪唑用量摩尔比为1：1，研磨反应期间内，在0分钟、20分钟和40分钟时向反应物中滴加药用乙醇溶液以润湿物料，直至反应结束；所述润湿剂为药用乙醇或甘油。与现有技术相比，本发明的优点在于：1、大大减少了有机溶剂的使用，对环境友好；2、反应进程快，加入润湿剂能增加分子接触机会，更容易引发反应。3、收率高，反应收率能达到95%以上。

Description

一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法
技术领域
本发明涉及一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
水杨酸咪唑（Imidazoli Salicylas），化学名2-羟基苯甲酸咪唑，是一种解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，口服生物利用度高，对胃刺激性小，适用于由类风湿关节炎，骨关节炎等风湿性疾病引起的关节疼痛、肿胀、发热。
中国发明专利CN103193632A和王晓伟（沈阳药科大学学报, 2000,年第17期增刊第16页），公布了一种水杨酸咪唑的合成方法，将水杨酸和咪唑在氯仿中反应成盐、沉淀析出即得水杨酸咪唑，无需浓缩结晶，得率95%。目前国内外化学合成水杨酸咪唑多以甲醇、乙醚或氯仿为溶剂进行反应，通过将水杨酸和咪唑在有机溶剂中反应成盐并进一步纯化得到产品。但此类化学反应一般反应历程长，作为溶剂的这类化学物质毒性大，容易污染水体，同时部分未被利用完全的原料也会随之排放出来造成浪费且加重了环境污染的程度。固相研磨反应在体系中反映局部浓度高，反应物分子碰撞几率增大使反应速率、选择性和转化率均得到提高。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种水杨酸咪唑的固相研磨合成法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种固相研磨合成水杨酸咪唑的方法，所述方法包括：
取药用级水杨酸和咪唑混合后放入球磨机中开始研磨反应，药用水杨酸和咪唑用量摩尔比为1：1，研磨反应期间内每间隔一段时间向反应物中滴加润湿剂以润湿物料，直至反应结束。
化学反应原理如下：
优选的，反应过程中球磨机转速为50~150 r/min。
优选的，反应过程中加入润湿剂的体积ml与投料时药用水杨酸物质的量mol之比为5：1。
优选的，反应过程中球磨机内温度始终应控制在60℃以下，反应时间为0.5~3h。
优选的，所述反应结束的反应终点判断方法为：取一克反应生成物，加10ml水，完全溶解，所得溶液pH4.8~5.8。所述产物的鉴定方法为，取所得产物进行红外光谱的测定，并与水杨酸咪唑标准图谱进行对比，与标准图谱一致则可鉴定为为所需物质。
优选的，所述润湿剂为乙醇、20%的甘油水溶液、50%的甘油水溶液和10%甘油乙醇溶液、20%甘油乙醇溶液。
本发明的有益效果是： 与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、大大减少了有机溶剂的使用，对环境友好；
2、反应进程快，加入润湿剂能增加分子接触机会，更容易引发反应。
3、收率高，反应收率能达到95%以上。
具体实施方式
下面结合具体实例来说明本发明的技术方案，但以下内容不应在任何程度上被解释为对发明请求保护范围的限制。
实施例1
将预处理后过200目筛的138 g药用级水杨酸和68 g药用级咪唑分别放入球磨机中，调整转速为120 r/min开始研磨，加入5ml 药用乙醇加以润湿，此后每隔20分钟向物料中加入5 ml药用乙醇直到反应结束。研磨过程中控制反应温度在60℃以下，反应时间2.5~3h，至确定反应到达终点。取出产物70℃下干燥，得205.8g白色结晶粉末状水杨酸咪唑，收率为95.3%。mp126~127℃，产物的红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析值均与水杨酸咪唑结构相符。
实施例2~6
采用与实施例1相同的操作方法，不同的是润湿剂的种类和球磨机在反应过程中的转速。
比较例1
采用与实施例1相同的操作方法，不同的是不加润湿剂，直接进行固相研磨合成水杨酸咪唑。
将实施例2-5和比较例1所得水杨酸称重计算收率，记录反应到达终点所需要的时间。所得结果见表1：
表1：
编号 润湿剂种类 反应过程中球磨机转速（r/min) 反应完成所需时间（h）
实施例1 乙醇 120 2.5
实施例2 20%甘油水溶液 120 2.0
实施例3 50%甘油水溶液 120 3
实施例4 10%甘油乙醇溶液 120 1
实施例5 20%甘油乙醇溶液 120 1.6
实施例6 20%甘油水溶液 100 2.4
实施例7 20%甘油水溶液 140 1.5
实施例8 无 120 5
从表1中可以看出，在其他条件相同的情况下，增加球磨机的研磨速度能使反应更快完成，其中10%甘油乙醇溶液对反应润湿作用最佳，其次为20%甘油乙醇溶液、20%甘油水溶液、乙醇、50%甘油水溶液。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种固相研磨合成水杨酸咪唑的方法，所述方法包括：
取药用级水杨酸和咪唑混合后放入球磨机中以适当转速开始研磨反应，药用水杨酸和咪唑用量摩尔比为1：1，研磨反应期间内每间隔一段时间向反应物中滴加润湿剂以润湿物料，直至反应结束。
2.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，步骤（2）中球磨机转速为50~150 r/min。
3.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，步骤（2）中加入润湿剂体积ml与投料时药用水杨酸物质的量mol之比为5：1。
4.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中球磨机内温度始终应控制在60℃以下，反应时间为0.5~3h。
5.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，所述反应结束的反应终点判断方法为：取一克反应生成物，加10ml水，完全溶解，所得溶液pH4.8~5.8。
6.根据权利要求1中所述的一种固相合成水杨酸咪唑的方法，其特征在于，所述润湿剂为乙醇、20%的甘油水溶液、50%的甘油水溶液和10%甘油乙醇溶液、20%甘油乙醇溶液。
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