CN110724057A - 一种卡巴匹林钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种卡巴匹林钙的制备方法，将乙酰水杨酸、活性氧化钙、尿素按照一定配比投入至反应容器中，进行固相研磨反应。反应结束后在容器中经真空干燥后出料，得到卡巴匹林钙产品。以高效液相色谱(HPLC)对产品纯度进行检测，产品纯度≥99.90％。该方法避免了产品与溶剂的分离过程，产品品质好、收率高，克服了现有技术的溶剂分离困难、三废多、收率低的问题。

Description

一种卡巴匹林钙的制备方法
技术领域
本发明涉及生物化工医药食品领域，具体的涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。
背景技术
乙酰水杨酸钙脲(CUA)又称卡巴匹林钙，是阿司匹林钙与尿素的配合物，商品名称为速克痛，其疗效同阿司匹林，但副作用低，水溶性好，因而得到广泛重视。被应用于缓解头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛。是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药，属于国家三类新兽药。
最早文献记载的制备方法为：(1)以乙二醇单甲醚做溶剂的工艺，是将乙酰水杨酸溶于乙二醇单甲醚中、四水硝酸钙溶于热乙醇中，二者混合均匀后，加入尿素，冷却至15℃，搅拌条件下逐渐加入预先溶于乙二醇单甲醚的氨气，搅拌2h制得卡巴匹林钙。在该路线中，面由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去，影响产品品质。除此之外，反应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹在产物中影响产品质量，并且收率较低，收率仅为70％左右，生产成本高。(2)梁久来等改进了合成工艺，先将乙酰水杨酸溶于丙酮中，将四水硝酸钙溶于热乙醇中，将两者混合均匀后，加入尿素，冷却至室温。室温下通入干燥NH3，直至不吸收为止，继续搅拌25分钟，结晶析出。抽滤分离、干燥便得卡巴匹林钙产品，收率95％。该方法的优点为采用一锅烩的合成方法对最早的工艺进行了改进，改用直接通入氨气的方式，缩短了反应时间使操作变得简单。改用丙酮为溶剂，避免了乙二醇单甲醚沸点高、回收率低及附着在产品上不易除去的问题。但此工艺同样存在以丙酮和乙醇作为混合溶剂，分离难度大，难回收；通入氨气的反应终点不易控制，生产危险系数高的问题。(3)中国专利CN 101575305A公开的方法，是以甲醇或乙醇为溶剂，将乙酰水杨酸、尿素和硝酸钙加热到30～40℃溶解，然后在低温下滴加甲醇或乙醇的氨溶液，至反应体系为中性，结晶离心、干燥得成品。该方法虽然使用甲醇或乙醇作溶剂，避免了上述路线中使高沸点溶剂和混合溶剂的缺点，但是，目标化合物和副产物硝酸铵同时产生，并从溶液中结晶析出，副产物硝酸铵包夹或吸附在目标化合物中影响产品纯度和质量，并且在工业生产中使用氨气比较麻烦，反应终点不易控制，杂质水杨酸偏高，产品质量可控性较差，液氨的使用同样也存在安全隐患。(4)中国专利CN 102924335B公开的方法，是将阿司匹林、硝酸钙、尿素分散于醇中，在0～5℃、搅拌下加入氨水，升温至25～35℃，反应2～2.5小时，降温结晶、过滤、减压干燥产品。该方法虽然操作相对简单，但是其制备过程中也存在一定的问题，该方法使用的硝酸钙为无水硝酸钙，副产物硝酸铵是易制爆品，存在着不安全隐患。上述方法中使用大量的甲醇作溶剂，尿素在此溶剂中与阿司匹林钙作用几乎不发生络合反应，所得产物尿素含量很低，几乎为零。因此，卡巴匹林钙的制备过程是不能选择大量的甲醇作为该反应的溶剂。
为了解决上述存在的问题，本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法，由该方法制备的产品收率高、稳定性好，工艺简单、安全性高、成本低，具有清洁、环保、经济的优点，克服了现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡巴匹林钙的制备方法，具有清洁、环保、经济的优点，克服了现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
(1)将活性氧化钙和乙酰水杨酸加入至反应容器中，在5-15℃温度条件进行研磨反应，根据取样测得pH值确定反应终点；
(2)向步骤(1)反应体系中加入尿素颗粒或尿素溶液，升温至20-25℃，继续研磨进行络合反应1小时；
(3)反应结束后进行后处理，出料得到卡巴匹林钙产品。
步骤(1)中所述原料活性氧化钙是通过采用先进技术及选用优质材料精研而成，具有纯度高等特点，在饲料行业中可作为补钙剂，增加饲料含钙量。
所述的活性氧化钙纯度98％以上，粒径小于10um。
进一步优选的，活性氧化钙的纯度大于99.80％。
步骤(1)中所述，反应容器为搅拌球磨机。
步骤(1)中所述，乙酰水杨酸、尿素、活性氧化钙的摩尔配比为1.0～1.5：0.6～0.75：0.45～0.55。
优选的，乙酰水杨酸、尿素、活性氧化钙的摩尔配比为1.0～1.05：0.65～0.70：0.5。
步骤(1)中所述，研磨反应终点为pH＝4.0-7.0。
取样监测，出料样品配成浓度1g/100ml的水溶液，pH计检测pH值。
优选的，研磨反应终点为pH＝4.5-5.0。
步骤(2)中所述，反应体系中加入的为尿素颗粒或尿素溶液；
优选的，反应体系中加入的为尿素颗粒。
步骤(2)中所述，尿素溶液为尿素的水溶液、尿素的乙醇溶液和尿素的乙醇水溶液中的一种。
优选的，尿素溶液为尿素的乙醇溶液。
步骤(3)中所述，处理方法为在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50～60℃，干燥时间为4～6小时；氮气和真空交替置换在减压干燥前和干燥结束前进行。
本发明具有以下有益效果：
该工艺以高纯活性氧化钙为钙源，反应过程无其他副产物生成，所得卡巴匹林钙产品纯度高，质量稳定。活性氧化钙水溶液的pH值在13以上，由于我们是以活性氧化钙固体为原料使其碱性不会像在水溶液中那么强，固相反应对碱性有一定的缓释作用，可以有效避免阿司匹林中乙酰基官能团在碱性条件下的水解。我们通过控制投料的配比使反应完全后出料产品的水溶液会在一个稳定的pH值范围内(中性偏酸性)，产品在中性偏酸性条件下更易保存。传统工艺生产卡巴匹林钙以有机碱为原料，得到的产品中会有有机碱残留，产品水溶液的pH值在9-11之间，如遇夏天潮湿环境，产品在碱性pH值下水解速率大大增加，造成产品中水杨酸含量超标。我们的工艺不需额外添加有机碱，活性氧化钙即充当碱源又充当钙源。HPLC含量在99.8％以上；反应采用无溶剂的方式进行，有效降低了乙酰水杨酸的水解，产品游离水杨酸含量＜0.1％；采用反应、干燥一体式的设备，反应条件温和易于控制，制备过程操作简单，收率高，避免了溶剂分离过程，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的反应方程式如下：
Figure BDA0002303883080000031
实施例1：
称取乙酰水杨酸360.24g、活性氧化钙56.08g(纯度大于99.80％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.5。然后向其中加入72.1g尿素颗粒，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50，干燥时间为4小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得456g卡巴匹林钙产品，收率99.56％。
实施例2：
称取乙酰水杨酸378.25g、活性氧化钙56.08g(纯度大于99.80％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.0。然后向其中加入60.06g尿素和20g乙醇的混合溶液，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50，干燥时间为4小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得465g卡巴匹林钙产品，收率96.88％。
实施例3：
称取乙酰水杨酸378.25g、活性氧化钙56.08g(纯度大于99.80％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.0。然后向其中加入84.10g尿素和10g纯水的混合溶液，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应2小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度60，干燥时间为6小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得473g卡巴匹林钙产品，收率98.54％。
实施例4：
称取乙酰水杨酸378.25g、活性氧化钙53.83g(纯度大于98.00％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.0。然后向其中加入60.06g尿素颗粒，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度55，干燥时间为5小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得452g卡巴匹林钙产品，收率94.17％。
实施例5：
称取乙酰水杨酸360.24g、活性氧化钙56.08g(纯度大于99.80％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.5。然后向其中加入60.06g尿素颗粒、20g乙醇和10g纯水的混合溶液，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度55，干燥时间为4小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得457g卡巴匹林钙产品，收率99.78％。
对比例1
称取乙酰水杨酸360.24g、碳酸钙100.09g(纯度大于98.00％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.5。然后向其中加入60.06g尿素颗粒，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度55，干燥时间为4小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得448g卡巴匹林钙产品，收率97.81％。
对比例2
称取乙酰水杨酸370.00g、氢氧化钙74.10g(纯度大于96.00％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝5.0。然后向其中加入60.06g尿素颗粒、10g乙醇和10g纯水的混合溶液，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度60，干燥时间为5小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得443g卡巴匹林钙产品，收率93.70％。
对比例3
称取乙酰水杨酸378.25g、碳酸钙100.10g(纯度大于98.00％)，将上述材料混合，投入搅拌球磨机进行固相化学反应，控制温度在5-15℃之间，充分研磨反应后，取样测得pH＝4.0。然后向其中加入72.10g尿素颗粒、10g乙醇和10g纯水的混合溶液，继续研磨并梯度升温至20-25℃之间，充分反应1小时。反应结束后，仪器在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度55，干燥时间为4小时。干燥结束后，降温并用氮气置换出料得466g卡巴匹林钙产品，收率97.08％。
试验例
1、对实施例1～5及对比例1～3的产品进行分析检测，采用HPLC液相方法检测产品纯度，采用滴定的方法测试产品中钙含量，采用比色的方法测定产品中游离水杨酸的含量，采用分光光度法测定产品中尿素的含量，采用原子吸收的方法测定产品中重金属含量，其测试结果见表1。
表1.各实施例及对比例产品分析测试结果
项目 纯度 游离水杨酸/％ 钙/％ 尿素/％ 不溶物/％ 重金属/％
实施例1 100.01％ ＜1.0 8.8 13.2 ＜0.1 2ppm
实施例2 103.10％ ＜1.0 8.6 12.9 0.0 2ppm
实施例3 100.12％ ＜1.0 8.7 13.3 0.0 2ppm
实施例4 98.60％ ＜1.0 8.6 13.0 0.0 2ppm
实施例5 100.06％ ＜1.0 8.6 12.9 ＜0.1 2ppm
对比例1 98.30％ ＜1.0 8.7 13.0 0.8 10ppm
对比例2 97.60％ ＞1.0 8.4 12.9 1.2 20ppm
对比例3 98.01％ ＜1.0 8.5 13.0 0.9 20ppm
兽药药典标准 ≥98％ ＜1.0 8.6-8.9 12.9-13.3 ＜0.1 10ppm

Claims (10)

1.一种卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将活性氧化钙和乙酰水杨酸加入至反应容器中，在5-15℃温度条件进行研磨反应，根据取样测得pH值确定反应终点；
(2)向步骤(1)反应体系中加入尿素颗粒或尿素溶液，升温至20-25℃，继续研磨进行络合反应1小时；
(3)反应结束后进行后处理，出料得到卡巴匹林钙产品。
2.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述所述的活性氧化钙纯度98％以上，粒径小于10um。
3.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述，反应容器为搅拌球磨机。
4.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述，乙酰水杨酸、尿素、活性氧化钙的摩尔配比为1.0～1.5：0.6～0.75：0.45～0.55。
5.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，乙酰水杨酸、尿素、活性氧化钙的摩尔配比为1.0～1.05：0.65～0.70：0.5。
6.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述，研磨反应终点为pH＝4.0-7.0。
7.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，研磨反应终点为pH＝4.5-5.0。
8.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述，反应体系中加入的为尿素颗粒或尿素溶液。
9.如权利要求8所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述，尿素溶液为尿素的水溶液、尿素的乙醇溶液和尿素的乙醇水溶液中的一种。
10.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述，处理方法为在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50～60℃，干燥时间为4～6小时。
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