CN113527222B

CN113527222B - 一种钆特酸葡甲胺的制备方法

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Publication number: CN113527222B
Application number: CN202010318397.4A
Authority: CN
Inventors: 魏彦君; 徐青景; 刘希望; 邢艳平; 安浩云; 拉杰斯·萨胡; 殷亮
Original assignee: Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-04-21
Filing date: 2020-04-21
Publication date: 2023-06-13
Anticipated expiration: 2040-04-21
Also published as: CN113527222A

Abstract

本发明公开了一种钆特酸葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：将DOTA、氧化钆和葡甲胺在溶剂中反应，得到钆特酸葡甲胺。本发明方法，通过反应终点的控制：反应结束时和/或反应结束后反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色，和/或反应结束时和/或反应结束后反应液的pH值在特定范围内，和/或，反应结束时和/或反应结束后反应液中DOTA的含量在特定范围内，能够将钆特酸葡甲胺的产品质量稳定的控制在很高的水平，产品的纯度≥99％，与其同时还能获得96％以上的产品收率，大大减少了物料不必要的损耗，提高了生产效率，降低了单位产品的生产成本。

Description

一种钆特酸葡甲胺的制备方法

技术领域

本发明属于核磁诊断试剂(造影剂)技术领域，具体涉及一种钆特酸葡甲胺的制备方法。

背景技术

核磁共振、X射线等用于诊断的成像技术，以其空间分辨率高、对人体无电离辐射损伤、多参数成像等多种优点，近些年来得到迅速发展和广泛应用。为了提高病变部位与正常组织之间的信号对比度，很大一部分诊断往往需要使用核磁共振成像造影剂，它是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示组织器官功能状态的诊断用药。

其中，钆特酸葡甲胺，化学名称：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆葡甲胺，就是这一类核磁诊断试剂(造影剂)，其动力学稳定性及热力学稳定性高，属于低风险药物，在已上市的9种钆造影剂中，其引起肾源性系统纤维化(NSF)的风险从理论上分析为最低，被广泛用于心血管疾病、血管肿瘤等的多种诊断技术中。

如果想要钆特酸葡甲胺能够用作造影剂，需要保证其产品纯度足够高并严格控制其产品中的杂质含量水平足够低，特别是其中的游离钆杂质，这是因为游离钆等杂质保留在产物中会导致副作用，而被认为对人体使用不够安全，相关的医药管理机构也会因此不批准其产品的销售和/或使用。

为了满足造影剂对钆特酸葡甲胺产品纯度的高要求，往往需要对制备过程中的工艺条件加以控制并对反应产物进行特殊的纯化处理，才能得到高纯度的钆特酸葡甲胺产品，但是这样的话常常会导致产品收率的降低，增加单位产品的生产成本。这时，就会面临选择高纯度还是选择高收率的两难局面。

目前，制备钆特酸葡甲胺的现有方法，产品收率普遍在80％左右，同时能够将杂质游离钆的含量控制在0.02％以下的水平；例如，中国专利申请CN108658882A，是将DOTA、氧化钆、葡甲胺的反应液pH调节至7～9，进行反应，之后过滤，树脂除盐，最终得到钆特酸葡甲胺产品的收率为78.5％，游离钆含量小于0.013％。

为了在保证钆特酸葡甲胺产品质量(纯度以及杂质含量控制)的情况下进一步提高其产品收率，特提出本发明。

发明内容

针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种钆特酸葡甲胺的制备方法，该方法的反应条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高、纯度高，单位产品的生产成本降低，适合产业化生产。

本发明提供的技术方案，如下：

一种钆特酸葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：将DOTA、氧化钆和葡甲胺在溶剂中反应，得到钆特酸葡甲胺。

进一步的，

在上述任一技术方案中，反应结束时和/或反应结束后，反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色；优选的，所述的二甲酚橙指示剂为0.05wt％～0.5wt％二甲酚橙水溶液。

进一步的，

在上述任一技术方案中，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值＜6.3；优选的，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值为5.0～6.2；更优选的，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值为5.5～6.1(例如，5.6、5.7、5.8、5.9、6.0等)。

进一步的，

在上述任一技术方案中，反应结束时和/或反应结束后，反应液中DOTA的含量为0.015wt％～0.15wt％；优选的，反应结束时和/或反应结束后，反应液中DOTA的含量为0.02wt％～0.09wt％(例如，0.03wt％、0.04wt％、0.05wt％、0.06wt％、0.07wt％、0.08wt％等)。

进一步的，

在上述任一技术方案中，按每摩尔的氧化钆计，DOTA的用量为2.001mol以上，和/或，葡甲胺的用量为1mol～5mol；优选的，按每摩尔的氧化钆计，DOTA的用量为2.001mol～2.1mol，和/或，葡甲胺的用量为2±0.1mol。

进一步的，

在上述任一技术方案中，所述的溶剂为水，和/或，按每摩尔的氧化钆计，溶剂的用量为1kg以上；优选的，所述的溶剂为药学上可接受的水，和/或，按每摩尔的氧化钆计，溶剂的用量为2kg～10kg，进一步优选为3.5kg～5kg。

进一步的，

在上述任一技术方案中，DOTA与氧化钆反应生成钆特酸之后，再与葡甲胺反应，得到钆特酸葡甲胺；

进一步的，

在上述任一技术方案中，DOTA与氧化钆反应的温度为55℃～92℃，和/或，钆特酸与葡甲胺反应的温度为55℃～92℃；优选的，DOTA与氧化钆反应的温度为85℃～90℃，和/或，钆特酸与葡甲胺反应的温度为60℃～70℃或85℃～90℃。

进一步的，

在上述任一技术方案中，还包括反应产物的纯化步骤：将反应结束后所得的反应液过滤，滤液除去溶剂，重结晶，得到钆特酸葡甲胺；

优选的，将反应液在10℃～40℃的温度下过滤，滤液除去溶剂，得到钆特酸葡甲胺粗品，粗品用水或醇类溶剂重结晶，得到钆特酸葡甲胺；

更优选的，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇及其异构体、丙二醇、丁二醇、丙三醇、苯甲醇中的一种或两种以上。

进一步的，

在重结晶操作中，按每千克的粗品计，水或醇类溶剂的用量为5kg～15kg，进一步优选为7kg～12kg(例如，9.16kg)。

优选地，在重结晶操作中，加热溶解的温度为40℃～60℃(例如50℃)。

进一步的，

在重结晶操作中，将粗品和第一溶剂在40℃～60℃的温度下溶解之后，再与第二溶剂混合，然后冷却至3℃～8℃析出固体；

优选的，第一溶剂为甲醇；和/或，按每千克的粗品计，第一溶剂的用量为1kg～5kg，进一步优选为2kg～4kg(例如，2.4kg)；

优选的，第二溶剂为异丙醇，和/或，按每千克的粗品计，第二溶剂的用量为4kg～10kg，进一步优选为5kg～8kg(例如，6.7kg)。

进一步的，

在上述任一技术方案中，所得钆特酸葡甲胺的纯度≥99.0％，和/或，所得钆特酸葡甲胺中的单个杂质含量≤0.05％，和/或，所得钆特酸葡甲胺中的游离钆含量≤0.002％，和/或，所得钆特酸葡甲胺中的DOTA含量≤0.01％。

本发明钆特酸葡甲胺的制备方法，具有如下有益效果：

(1)本发明方法，通过各原料本身的不同酸碱性：DOTA为酸性、氧化钆为碱性、葡甲胺为碱性(水溶液中)，控制反应的工艺条件、反应终点等，反应条件温和，便于操作和控制，特别是便于反应终点的操作和控制，例如，二甲酚橙指示剂变色监测，pH值监测等；

(2)本发明方法，通过反应终点的控制：反应结束时和/或反应结束后反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色，和/或反应结束时和/或反应结束后反应液的pH值在特定范围内，和/或，反应结束时和/或反应结束后反应液中DOTA的含量在特定范围内(即DOTA的过量程度)，能够将钆特酸葡甲胺的产品质量稳定的控制在很高的水平，产品的纯度≥99％，产品中的杂质含量满足单个杂质含量≤0.05％、游离钆≤0.002％、DOTA≤0.01％的相关要求；

(3)本发明方法，通过反应终点的控制：反应结束时和/或反应结束后反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色，和/或反应结束时和/或反应结束后反应液的pH值在特定范围内，和/或，反应结束时和/或反应结束后反应液中DOTA的含量在特定范围内(即DOTA的过量程度)，在保证钆特酸葡甲胺产品质量的情况下，能够将钆特酸葡甲胺的产品收率稳定的控制在96％以上，减少了物料不必要的损耗，提高了生产效率，降低了单位产品的生产成本，大大提升了产品的市场竞争力；

(4)本发明方法，能耗小，生产成本低，安全、环保，适合产业化生产和/或推广应用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或者通过已知方法制备得到。

关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

例如，溶剂的分类和/或解释，可参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工业出版社)；本发明中的室温是指25℃±5℃。

下面的有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和/或分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。

一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度、pH值等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。

实施例1

本发明钆特酸葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：

①、向1摩尔(404.4g)DOTA(化学名称：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，CAS：60239-18-1，纯度≥99.0％)的水(2022g)溶液中，加入0.5摩尔(181.2g)氧化钆(Gd₂O₃)，升温到85℃～90℃，同时搅拌至完全溶解(溶液澄清)，然后降温到60℃～70℃，加入1摩尔(195.2g)葡甲胺(化学名称：1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，CAS：6284-40-8)，搅拌至溶液澄清，再升温到85℃～90℃，缓慢补加DOTA至二甲酚橙指示剂(0.1wt％水溶液)检测反应液呈黄色之后(此时，反应液呈酸性，pH值＜6.3；经检测，反应液中DOTA的含量在0.015wt％～0.15wt％范围内，优选在0.02wt％～0.09wt％范围内；如果检测颜色为红色，则继续补加DOTA)，停止补加DOTA，得到反应液；

②、将步骤①所得的反应液冷却至室温，过滤，蒸发除去溶剂，得到粗品，粗品用醇类溶剂(甲醇和/或异丙醇)重结晶一次：将粗品加入到1.8kg甲醇中，搅拌加热到50℃至完全溶解，再加入5kg异丙醇，冷却至5℃，析出固体，过滤，干燥，得到742.5g钆特酸葡甲胺产品(CAS：92943-93-6)，为白色粉末状固体，收率为98.5％，高效液相色谱(HPLC)检测纯度为99.5％，杂质检测项目：单个杂质含量≤0.05％，游离钆≤0.002％、DOTA≤0.01％；

经检测，产品的红外吸收光谱与钆特酸葡甲胺标准品的红外吸收光谱一致，证明本发明方法制备得到的是钆特酸葡甲胺。

实施例2

本发明钆特酸葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：

①、向1摩尔(404.4g)DOTA的水(2022g)溶液中，加入0.5摩尔(181.2g)氧化钆(Gd₂O₃)，升温到85℃～90℃，同时搅拌至完全溶解(溶液澄清)，然后加入1摩尔(195.2g)葡甲胺，继续在85℃～90℃的温度下，搅拌至溶液澄清，缓慢补加DOTA至二甲酚橙指示剂(0.1wt％水溶液)检测反应液呈黄色之后(此时反应液的pH值为5.9)，停止补加DOTA，得到反应液；

②、将步骤①所得的反应液冷却至室温，过滤，蒸发除去溶剂，得到粗品，粗品用醇类溶剂(甲醇和/或异丙醇)重结晶一次(具体操作参照实施例1)，得到钆特酸葡甲胺产品。

实施例3

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，缓慢补加DOTA至二甲酚橙指示剂(0.1wt％水溶液)检测反应液呈黄色之后(反应液的pH值为6.1)，停止补加DOTA，得到反应液，随后分离、纯化，得到钆特酸葡甲胺产品；所得钆特酸葡甲胺产品的收率为98.1％、纯度为99.2％，产品中的杂质含量满足单个杂质含量≤0.05％、游离钆≤0.002％、DOTA≤0.01％的相关要求。

实施例4

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，缓慢补加DOTA至二甲酚橙指示剂(0.2wt％水溶液)检测反应液呈黄色之后(经检测，反应液中DOTA的含量为0.05wt％)，停止补加DOTA，得到反应液，随后分离、纯化，得到钆特酸葡甲胺产品；所得钆特酸葡甲胺产品的收率为98.6％、纯度为99.4％，产品中的杂质含量满足单个杂质含量≤0.05％、游离钆≤0.002％、DOTA≤0.01％的相关要求。

实施例5和6

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，改变氧化钆的用量分别为0.6摩尔、0.8摩尔，对应的葡甲胺用量分别为1.2摩尔、1.6摩尔，并缓慢补加DOTA至二甲酚橙指示剂(0.1wt％水溶液)检测反应液呈黄色之后(经检测，反应液中DOTA的含量在0.02wt％～0.09wt％范围内)，从而制备得到钆特酸葡甲胺产品；两种配比条件下所得钆特酸葡甲胺产品，收率≥98％，纯度≥99.2％，产品中的杂质含量满足单个杂质含量≤0.05％、游离钆≤0.002％、DOTA≤0.01％的相关要求。

实践结果表明，本发明钆特酸葡甲胺的制备方法，反应条件温和，便于操作和控制，同时能够将产品中的游离钆等单个杂质含量控制在≤0.05％的低水平范围内，所得产品的收率高、纯度高，单位产品的生产成本降低，生产质量稳定，能耗小，安全、环保，适合产业化生产和/或推广应用。

Claims

1.一种钆特酸葡甲胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将DOTA、氧化钆和葡甲胺在溶剂中反应，将所述反应结束后得到的反应液在10℃～40℃的温度下过滤，滤液除去溶剂，得到钆特酸葡甲胺粗品，再将所述钆特酸葡甲胺粗品用水或醇类溶剂重结晶，所得的固体为所述钆特酸葡甲胺；

所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇及其异构体、丙二醇、丁二醇、丙三醇、苯甲醇中的一种或两种以上；

所述反应结束的控制方式为：

方式一：反应结束时和/或反应结束后，反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色，反应液的pH值＜6.3；

方式二：反应结束时和/或反应结束后，反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色，反应液中DOTA的含量为0.015wt%～0.15wt%。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二甲酚橙指示剂为0.05wt%～0.5wt%二甲酚橙水溶液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值为5.0～6.2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值为5.5～6.1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束时和/或反应结束后，反应液中DOTA的含量为0.02wt%～0.09wt%。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，按每摩尔的氧化钆计，DOTA的用量为2.001mol以上，和/或，葡甲胺的用量为1mol～5mol。

7.根据权利要求6项所述的制备方法，其特征在于，按每摩尔的氧化钆计，DOTA的用量为2.001mol～2.1mol；

和/或，葡甲胺的用量为2±0.1mol。

8.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水，和/或，按每摩尔的氧化钆计，溶剂的用量为1kg以上。

9.根据权利要求8项所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为药学上可接受的水，和/或，按每摩尔的氧化钆计，溶剂的用量为2kg～10kg。

10.根据权利要求9项所述的制备方法，其特征在于，按每摩尔的氧化钆计，溶剂的用量为3.5kg～5kg。

11.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，DOTA与氧化钆反应生成钆特酸之后，再与葡甲胺反应，得到钆特酸葡甲胺。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，DOTA与氧化钆反应的温度为55℃～92℃，和/或，钆特酸与葡甲胺反应的温度为55℃～92℃。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，DOTA与氧化钆反应的温度为85℃～90℃，和/或，钆特酸与葡甲胺反应的温度为60℃～70℃或85℃～90℃。

14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所得钆特酸葡甲胺的纯度≥99.0%，和/或，所得钆特酸葡甲胺中的单个杂质含量≤0.05%，和/或，所得钆特酸葡甲胺中的游离钆含量≤0.002%，和/或，所得钆特酸葡甲胺中的DOTA含量≤0.01%。