CN105705483B - 碘帕醇的制备方法 - Google Patents

碘帕醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105705483B
CN105705483B CN201480060539.4A CN201480060539A CN105705483B CN 105705483 B CN105705483 B CN 105705483B CN 201480060539 A CN201480060539 A CN 201480060539A CN 105705483 B CN105705483 B CN 105705483B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
butyl
acid
iopamidol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480060539.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105705483A (zh
Inventor
E·巴蒂斯蒂尼
F·波桑蒂
D·因佩里奥
L·拉图阿达
R·纳波莱塔诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco Imaging SpA
Original Assignee
Bracco Imaging SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco Imaging SpA filed Critical Bracco Imaging SpA
Publication of CN105705483A publication Critical patent/CN105705483A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105705483B publication Critical patent/CN105705483B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了式(II)的碘帕醇的制备方法且包括以下步骤:a)将化合物(I)(其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1‑C6直链或支链的烷基、C3‑C6环烷基、C6芳基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基)与酰化剂(S)‑2‑(乙酰基氧基)丙酰氯在反应介质中反应，得到化合物(I)的乙酰基氧基衍生物；b)通过加入水或稀释的碱性溶液、诸如氢氧化钠或氢氧化钾用含水溶液在0至7的pH水解步骤a)的中间体，从含硼保护基团游离出羟基，得到化合物(II)的N‑(S)‑2‑(乙酰基氧基)丙酰基衍生物；c)碱水解以复原(S)‑2‑(羟基)丙酰基，并得到碘帕醇(II)，任选地从步骤b)中得到的溶液中回收硼衍生物。所述含硼保护基团是多用途的、高效的和可再循环的。提供了无需中间体分离的一锅法合成，使得回收的和再循环的溶剂减少，收率显著增加，在整个方法的成本效果和环境意识方面代表了显著的优势。

Description

碘帕醇的制备方法
本发明涉及有机化学领域，具体而言涉及碘化造影剂的合成，更具体而言涉及硼的含氧酸及其衍生物作为保护基团的应用。本发明还提供了在以上合成中可用作中间体的化合物。
发明背景
造影剂或对比剂是可以改变其中在医学成像中分析区域的方式的物质。特别地，它们能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差，使得这种细节可见，否则它们难以检测或鉴别。
造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，这些衍生物呈现了结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原子数的原子(例如碘或钡)。
碘帕醇(N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2S)(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)(II)，其结构式如下，为众多三碘化诊断试剂中的一种，可商购，且广泛用于该目的:
该化合物在诊断学中的广泛应用使得制造商必须实现工业规模的容易并便利的合成法。
碘帕醇及其合成最初在GB1472050中公开。
从那时起已经描述过若干合成途径:它们主要特征是通过与适合的α-羟基酸衍生物反应将芳族氨基衍生物转化为相应的羧酰胺类，参见例如:WO 02/44132、WO02/44125、WO96/37459、WO 96/37460、US 5,362,905、WO 97/47590、WO 98/24757、WO 98/28259和WO 99/58494。
5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(V)是碘帕醇的合成中的关键中间体。如以下流程1中所述，其中已经总结过现有技术合成，其碘化作用得到中间体5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(IV)，其可进一步与适合的酰化剂、诸如乙酸酐反应以保护羟基(如WO 02/44132或WO00/050385中所述)，并防止它们在接下来的反应中与N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(2-乙酰基氧基丙酰氯)反应。通过乙酰化反应活性最强的酰胺基-羟基基团，避免使用过量的2-乙酰基氧基丙酰氯。但是，在最后用NaOH脱保护后，保护基团消失，且不能再循环利用。
此外，为保护羟基基团，需要过量的乙酸酐，且其在混合物中的存在不适用于接下来的反应步骤。随后，需要另外的沉淀和结晶步骤。
该途径的主要缺陷与分离中间体(VI)以获得适合的结晶形式的固体有关。该操作可导致收率10％的损失。
对经济地合成碘帕醇有需求、特别是对能回收并再循环用作羟基保护基团的反应物的合成法有需求。
还有提供如下合成法的需求：其至少在最后的步骤中能进行一锅法系列反应以避免中间体化合物的分离并增加总收率。此外，考虑到有益的最终反应平衡，反应物回收、连同降低的废物生成和处理是极受期望的任务。
在化学合成中已知硼衍生物用作保护剂。
GB2331098和HRH Priebe,J Cervenka,AW Aabye,T Gulbrandsen和ACBryde(A Selective Process for N-Alkylation in Competition with O-Alkylation:Boric Acid,Borax,and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting GroupApplicable for Industrial-Scale Synthetic Processes；Organic Process Researchand Development 2001,5,472-478)中公开了用于含1,2和/或1,3二醇结构的化合物的N-烷基化的方法。碘化造影剂作为特定实施方案被公开。该文献教导了硼的含氧酸作为二醇保护剂的应用，以避免竞争O-烷基化。还可以使用盐和酯。涉及通过硼的含氧酸保护二醇的反应在水中进行。在N-烷基化反应已经完成后，进行二醇脱保护。
硼的含氧酸与碘化的对比剂有关的另一个不同的应用在Journal of HazardousMaterials 205-206(2012)10-16(I Rustighia,I Donatia,M Ferluga,C Campa,AEPasqua,M Rossi,S Paoletti；Borate complexes of X-ray iodinated contrastagents:Characterization and sorption studies for their removal from aqueousmedia)中公开。作者揭示了硼的含氧酸作为从废水中除去碘化对比剂的手段的有效的应用。该加合物在碱性pH具有良好的稳定性，且被吸附至离子树脂Dowex 1X4中，通过多种脱附剂、主要是盐类可将其解吸附。
发明概述
现在已发现多用途的和可高效再循环的含硼保护基团。新的保护性含硼官能团能实现一锅法合成，而没有中间体分离，能回收和再循环保护官能团，并显著增加总的方法收率。
此外，这些保护基团在所述方法中可以回收和再循环，这在整个方法的成本效果和环境意识方面代表了显著的优势。
本发明的一个目的是中间体式(I)的化合物
其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，其任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基。
本发明的另一个目的是式(II)的碘帕醇的制备方法
所述方法包括流程2中概述的以下反应:
其中不同的基团如上文所定义，且包括以下步骤:
a)将化合物(I)与酰化剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯在反应介质中反应，得到化合物(I)的N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基衍生物；
b)通过加入水或稀释的碱性溶液、诸如氢氧化钠或氢氧化钾用含水溶液在0至7、优选6至7的pH下水解步骤a)的中间体，从含硼保护基团游离出羟基，得到化合物(II)的乙酰基氧基衍生物，并任选地回收硼衍生物；
c)将化合物(II)的乙酰基氧基衍生物碱水解，复原(S)-2-(羟基)丙酰基，得到碘帕醇(II)。
在第一个优选的实施方案，在式(I)的化合物中，X是OR2，其中R2如上文所定义，且优选选自:乙基、正丙基和正丁基。
在第二个优选的实施方案，在式(I)的化合物中，X是R3，其中R3如上文所定义，且优选地选自：丁基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、环戊基、环己基或苯基，其任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或苯基取代。
在以上方法的步骤a)中，所述反应介质是有机溶剂，其选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四甲基脲、N,N’-二甲基亚乙基脲(DMEU)、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)，其任选地与不混溶于水的有机溶剂混合(本文中定义为共溶剂)。
在硼保护基团水解后的步骤b)中，硼-衍生物的回收可以通过色谱法或通过溶剂萃取进行。如果使用色谱法，可以使用适合的专用于硼移除的树脂。例如，适合的树脂包含二醇基团，且设计用于硼酸或烃基硼酸的络合和之后的捕获(sequestration)。优选的树脂是包含N-甲基(聚羟基己基)胺官能团(也称为甲基葡糖胺)的树脂。该树脂的可商购的实例是IRA743。然而，其他树脂可以选自商购可得的树脂，例如或同等的或类似的柱，诸如Duolite ES-371,Diaion CRB 02,Dowex BSR 1,Purolite S 108和PuroliteS110。进一步的细节在下文发明详述中提供。通过添加水进行含硼保护基团的水解。
然而，硼-衍生物的回收优选通过溶剂萃取进行，特别是当(根据流程3和反应物3)R3是丁基、苯基或甲基取代的苯基(甲苯基)、丁基时，或当使用式III的环硼氧烷、且R3具有与反应物3相同含义时。
总体而言，根据本发明的制备碘帕醇的方法在以下流程3中呈现:
在描述了从5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(IV)起始合成碘帕醇(II)的流程3中，X如上文所定义，且在第一个反应步骤中，数字1；2；3表示在单个的、作为选择的实施方案中的反应物。虽然流程中未显示，但本发明的一部分也是供选择的反应物式III的环硼氧烷。
根据本发明，术语一种或多种“硼衍生物”或“含硼保护基团”意指硼化合物，其根据上文流程3与起始化合物(IV)一起使用，得到化合物(I)；以及在中间体(I)的水解中生成化合物，随后从含硼保护基团游离出羟基。这些硼衍生物可以任选地在以上步骤c)中回收，并再循环于所述方法中。术语一种或多种“硼衍生物”通常包括硼的含氧酸(诸如硼酸和烃基硼酸类)、其酯类和环硼氧烷。
根据本发明的第一个实施方案，并且参照流程3，通过将化合物(IV)与在R2OH醇中的硼酸或硼酸酯B(OR2)3(其中R2如上文所定义)中之一反应得到中间体化合物(I)，其中X是OR2。
根据本发明的第二个实施方案，并且也参照流程3，通过将化合物(IV)与烃基硼酸R3-B(OH)2(其中R3如上文所定义)反应得到中间体化合物(I)，其中X是R3。或者，通过将化合物(IV)与式(III)的环硼氧烷反应实现该第二个优选的实施方案，其未在流程3中显示，但也是本发明的一部分:
其中R3如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，所述碘帕醇(II)的制备方法包括:
x)将式(IV)的化合物与硼酸酯B(OR2)3反应，其中R2如上文所定义(参见上文流程3，反应物2)，得到上文公开的式(I)的中间体；
a)用(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯处理所述中间体化合物(I)，得到化合物(I)的N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基衍生物
b)释放硼酸；和
c)通过碱水解复原(S)-2-(羟基)丙酰基，得到碘帕醇(II)。
在所述方法中，可以复原硼酸酯用于之后的使用。就此而言，回收最终步骤中得到的硼酸，使其与R2-OH醇反应，其中R2如上文所定义，并再循环于新的过程中。
在回收步骤的一个实施方案中，用适合的树脂处理所述硼酸，所述硼酸诸如专用于硼酸的树脂，例如可商购的AmberliteTM IRA743，预期本领域技术人员可以通过关于此事的一般常识来选择适合的方法回收硼酸。
在本发明的另一个实施方案中，所述碘帕醇(II)的制备方法包括:
x’)将化合物(IV)与硼酸与醇R2OH反应，其中R2如上文所定义(参见上文流程3，反应物1)，得到上文公开的式(I)的中间体；
a)用(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯处理所述中间体(I)，得到化合物(I)的N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基衍生物，
b)释放硼酸；和
c)通过碱水解复原(S)-2-(羟基)丙酰基，得到碘帕醇(II)。
在所述方法中，硼酸和醇原位形成相应的硼酸酯，且该方法可以如上文解释的情况使用硼酸酯进行。然后将该硼酸酯复原用于如上文所示的之后的使用。
该方法可以以批处理模式进行，或者方便地，以连续模式进行。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，X是如上文所定义的R3，且优选为苯基、甲基取代的苯基、甲基或丁基。
根据该实施方案，示例性的制备碘帕醇(II)的方法在上文流程3、反应物3中阐述。
所述方法包括:
x”)将式(IV)的化合物与烃基硼酸R3-B(OH)2或环硼氧烷(III)反应，其中R3如上文所定义、且优选选自苯基、甲基取代的苯基、甲基和丁基，得到式(I)的中间体；
a)用(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯处理所述中间体(I)，得到化合物(I)的乙酰基氧基衍生物，
b)释放硼酸；
c)通过碱水解复原(S)-2-(羟基)丙酰基，得到碘帕醇(II)。
在所述方法中，可以回收硼酸用于之后的使用。就此而言，用两个可能的途径回收最终步骤中得到的烃基硼酸：通过用有机的与水不混溶的溶剂、例如4-甲基-2-戊酮、2-戊酮、3-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯萃取、除去溶剂、并将回收的硼酸再循环于所述方法中；或者，如上文对硼酸或烃基硼酸的络合所描述，即通过用适合用于硼移除的树脂处理最终的反应混合物，诸如上文步骤c)中提及的那些树脂，其中例如，IRA743。
所述回收方法可以以批处理模式进行，或者更便利地以连续模式进行。在优选的实施方案中，使用并再循环苯基硼酸、对甲苯基硼酸或正丁基硼酸。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，X是如上文定义的R3，优选为苯基、甲基取代的苯基、甲基或丁基。更优选地在式(I)的化合物中，R3是苯基。
式(I)的化合物在制备碘帕醇(II)中作为中间体的制备还可以如前述实施方案中所公开来进行，但使用式(III)的环硼氧烷代替烃基硼酸。三苯基环硼氧烷和三甲基环硼氧烷是优选的环硼氧烷类，且化合物(I)中的R3优选为苯基或甲基。根据该实施方案，在从含硼保护基团游离出的羟基水解后，释放出苯基硼酸或甲基硼酸，且如上文所公开所述烃基硼酸类可以被复原用于之后的使用。
可以如将在下文更详细描述的那样将化合物(I)分离并表征。因此，式(I)的化合物以及其在碘帕醇(II)的合成中作为中间体的应用表示本发明的另一个目的。
OH保护(优选通过水中蒸馏实现)完成后，优选在选自以下的溶剂中对化合物(I)进行乙酰化步骤：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、四甲基脲、N,N’-二甲基亚乙基脲(DMEU)、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)。优选使用N,N-二甲基乙酰胺，且更优选，N,N-二甲基乙酰胺具有非常低的含水量或无水。溶剂可还包含共溶剂，其是不混溶于水的有机溶剂，选自：4-甲基-2-戊酮、2-戊酮、3-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯。优选的溶剂/共溶剂混合物由DMAC和4-甲基-2-戊酮、3-戊酮或2-戊酮代表。
当硼保护基团稍后必须通过共溶剂萃取被回收时，步骤a)中存在共溶剂是特别优选的。
在本发明的另一个实施方案中，可以从适合的化合物(V)起始进行所述方法。
根据该实施方案，本发明的一个目的是根据以下流程4的方法:
流程4描述了从5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(V)合成碘帕醇(II)；X如上文所定义，且在第一个反应步骤中数字1；2；3表示在单个的、作为选择的实施方案中的反应物。虽然流程中未显示，但供选择的反应物环硼氧烷也是本发明的一部分。
还可以如WO02/44125或WO00/029372中所述制备化合物(V)。
芳族环的碘化还根据众多关于碘帕醇合成的文献中公开的方法进行，例如在WO96/037458、WO2009/103666、WO2010/121904、WO2011/154500和WO2011/003894中公开的方法。
在一个特别的方面中，以及本发明的目的，根据以下的流程5制备化合物(V):
流程5描述了从5-硝基-间苯二甲酸(5-NIPA)合成5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(V)，其中:
i)用R1OH醇处理5-硝基间苯二甲酸，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基，得到相应的二酯(VI)；
ii)将5-硝基还原为相应的5-氨基，得到化合物(VII)；
iii)将二酯与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到化合物(V)。
本发明的另一个目的是根据以下流程6的碘帕醇的制备方法:
流程6描述了从5-硝基-间苯二甲酸合成碘帕醇(II)，其中:
i)用R1OH醇处理5-硝基间苯二甲酸，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基、优选丁基，得到二酯(VI)；
ii)将5-硝基还原，得到化合物(VII)；
iii)将二酯与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到化合物(V)；
iv)在2,4,6位碘化化合物(V)，得到化合物(IV)；
v)根据本发明用硼酸或其衍生物处理化合物(IV)，得到本发明的式(I)的化合物；
vi)最后将式(I)的化合物转化为如上文所述的碘帕醇(II)。
以上的本发明的目的和其他实施方案将在以下描述中详述。
发明详述
本发明公开了碘帕醇(II)的制备方法，所述方法包括以下反应:
其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基、更优选苯基、甲基取代的苯基、甲基和丁基,
且包括以下步骤:
a)将化合物(I)与酰化剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯在反应介质中反应，得到化合物(I)的N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基衍生物；
b)通过加入水或稀释的碱性溶液、诸如氢氧化钠或氢氧化钾用含水溶液在0至7、优选6至7的pH下水解步骤a)的中间体，从含硼保护基团游离出羟基，得到化合物(II)的乙酰基氧基衍生物，并任选地回收硼衍生物；
c)将化合物(II)的乙酰基氧基衍生物碱水解，复原(S)-2-(羟基)丙酰基，得到碘帕醇(II)。
根据步骤a)，所述反应介质优选是具有与该反应相容的最低的含水量的反应介质，更优选无水反应介质。
基于对此类反应的常识，本领域普通技术人员可便捷地选择所述反应介质。该介质典型地是有机溶剂，其能够溶解式(I)的化合物但不干扰所述酰化试剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯。可用于该步骤中的有机溶剂的实例是惰性偶极非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、四甲基脲、N,N’-二甲基亚乙基脲(DMEU)、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)。
具有低含水量或无水的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)是优选的。在该步骤中使用的所述有机溶剂也可以是与共溶剂混合的。优选的共溶剂选自有机的且与水不混溶的那些，诸如：4-甲基-2-戊酮、2-戊酮、3-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯。优选的溶剂/共溶剂混合物由DMAC与4-甲基-2-戊酮、3-戊酮或2-戊酮代表。
在步骤a)中，式(I)的化合物和手性酰化剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯之间化学计量比是在碘帕醇的合成中通常采用的比例(参见例如GB1472050实施例1b)。化学计量过量是优选的，其取决于反应条件。
在反应环境中应当保持控制湿度，所以，优选在惰性气氛中实施所述反应，例如干燥的氮气或氩气。
反应温度典型地在室温左右，即使可以使用与反应物和最终产物的稳定性相容的更高或更低的温度。
所述反应进行的时长从几分钟至数天，典型地8至30小时、更便利地12至30小时、例如进行18小时。反应时间取决于反应条件：所使用的溶剂、反应物比例和纯度、温度。本领域普通技术人员通过回溯其个人的知识和经验能够找到最佳的条件。
所述反应的完成能够通过有机化学中使用的普通分析手段来检测，例如光谱测定设备，诸如1H-NMR、IR；色谱设备，例如TLC、HPLC、GLC。
为此，并且就流程2而言，将从本发明方法的步骤a)中得到的反应混合物转移至含水介质中(步骤b)。便利地，将水(或稀释的碱性溶液，诸如NaOH或KOH溶液)加入同一反应器中，其中已经进行了酰化步骤a)。也可以将有机相转移至不同的包含水的容器中。通常，水的体积或重量至少与有机相相同，优选更高，例如是有机相体积的2-3倍，其与随后的操作相容并且在稀释时不超出。然后将乙酰基碘帕醇被保护的羟基从含硼保护基团游离出来，其通过水解进行，向酸性的反应混合物中加入水或稀释的碱性溶液，诸如稀释的NaOH或KOH。
含硼保护基团在从步骤b)中的式(I)的化合物的乙酰基氧基衍生物上水解之后的回收，可以通过将所述反应混合物用离子交换树脂处理来进行，通常为阴离子交换树脂，优选特异性捕获硼的，诸如具有二醇官能团的树脂，更优选具有选自以下官能团的树脂：甲基葡糖胺、二乙醇氨基甲基(优选在聚苯乙烯基质上)、缩水甘油基(优选在甲基丙烯酸酯基质上)、亚氨基丙二醇、氨基-双(丙烷顺2,3二醇)、羟基乙基氨基丙二醇。一些树脂，诸如具有甲基葡糖胺官能团的那些也是商购可得的，可以从制造商的目录中选择，例如Resindionof Mitsubishi Chemical,Dow Chemical等。典型的实例是Duolite ES-371，优选的实例是AmberliteTM IRA743，由Dow Chemical Company或其他供应商提供。该实施方案优选应用于硼酸衍生物：方便地，将所述树脂加载于柱中，并将所述相洗脱通过树脂。
作为选择地，并且根据以下所述优选实施方案，当烃基硼酸、诸如苯基硼酸、对甲苯基硼酸或丁基硼酸或环硼氧烷(诸如苯基环硼氧烷或甲基环硼氧烷)用作所述含硼保护基团时，含硼保护基团的回收是通过用与水不混溶的有机溶剂萃取来进行的，所述有机溶剂选择：4-甲基-2-戊酮、3-戊酮、2-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯。优选的萃取溶剂是4-甲基-2-戊酮(MIBK)、3-戊酮或2-戊酮。
根据该实施方案且根据流程3，化合物I优选直接在极性溶剂和用于含硼保护基团的萃取的与水不混溶的有机溶剂(共溶剂)的混合物中制备，如下文所述。优选的溶剂/共溶剂混合物由DMAC和4-甲基-2-戊酮(MIBK)、3-戊酮或2-戊酮(即以1:10至1:4重量/重量的比例)代表。
将所述烃基硼酸或环硼氧烷相对于所述三碘苯甲酰胺(化合物IV)以摩尔浓度稍微过量的量加入。将混悬物混合并加热至90-95℃，优选将水馏出以完成该保护反应。化合物I的形成可以即通过1H-NMR评价。
根据一个特别优选的实施方案，步骤a)-c)然后可以通过一锅法进行，例如以下所述：在氮气氛下将(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基氯加入所述混合物中，并搅拌数小时，得到化合物I的乙酰基氧基丙酰基衍生物。通过水解化合物I的乙酰基氧基丙酰基衍生物释放硼保护基团，通常是使用(水或)稀释的碱性溶液来获得，至中性pH(即从5至8)、优选从6至7，其使得在随后用与水不混溶的溶剂回收硼保护基团的过程中有良好的选择性。
硼保护基团的回收通常是定量的，其可以以批处理方式或以连续模式进行。在这两种操作中，与水不混溶的有机溶剂的量被保持在与烃基硼酸化合物相比以下的比例：1:10至1:20、优选1:13至1:16、更优选约1:15。在批处理的操作中，该量可以以一个或多个等分剂量加入。
如此获得的双相混合物包含具有乙酰基-碘帕醇的水相，其被回收用于纯化，随后水解该乙酰基以获得碘帕醇，同时烃基硼酸被分配至有机相中，将有机相回收，任选地优选地将其蒸馏以浓缩含硼保护基的基团并将其再循环利用。
烃基硼酸溶液的再循环可以在以下操作后实现：加入所选择的反应溶剂，即DMAC(5-10％的有机溶液)，和共溶剂蒸馏，其优选在真空下和在40℃以下的温度下进行，来获得约10％的烃基硼酸浓缩物。然后可无限地使用所述再循环溶液，优选加入小量的(即相当于在有机溶液中存在5-20％的再循环烃基硼酸)新鲜硼酸。
作为下一个步骤，所述含水溶液，无论其是从捕获烃基硼酸特异性的柱洗脱的，还是作为选择来自通过有机溶剂萃取的，且其包含N,N'-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[(2S)(2-乙酰氧基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(也称为乙酰基-碘帕醇)，然后从有机或无机盐中通过离子交换树脂脱盐。
在步骤c)中，获得的中性溶液被加载于强阴离子树脂，优选具有键合于聚合的基质材料(诸如3ASFB上)的三甲基胺官能团的树脂，来释放粗制的碘帕醇，尤其是如US 5,550,287中所述，除了碘帕醇是用稀释的强酸(诸如HCl、H2SO4，优选盐酸)的含水溶液释放的之外。或者，碘帕醇释放可以在碱性条件下以批处理方式进行，如WO97/30735实施例1中所公开，即通过在强碱性pH条件下处理含所述乙酰基碘帕醇的混合物，随后除去盐，其优选通过色谱法在离子交换树脂上进行，优选首先经强阳离子树脂，随后用弱阴离子树脂。
在强阴离子树脂上水解乙酰基-碘帕醇更加有效，因而是优选的。根据该实施方案，所述方法变得更简单，因为实际上纯化和水解在单一步骤进行。
该产品进一步以常规方式纯化，例如如试验部分所详述，根据国家或欧洲药典通过用2-丁醇-水结晶至药用级。
在所述方法的以上实施方案中使用的硼酸或其衍生物如以上所述被回收，并优选在所述方法中再循环。
可以根据不同的实施方案制备新的式(I)的化合物。例如从以下详述的化合物(IV)开始或本文公开的其他合成途径。
虽然在所述碘帕醇(II)的制备方法中，化合物(I)不是必须被分离，但其可以被分离，例如在与化合物(IV)反应后，如以上流程3所述，为了进行表征，即通过1H-NMR。化合物(I)的分离可以根据本领域公知的常规的处理方法进行，例如萃取、沉淀、色谱分离。一个表征化合物(I)的示例性的方法是将其溶于适合的溶剂、例如二甲基乙酰胺中，加入沉淀溶剂、例如甲苯，并分离形成的沉淀。便利地，所述沉淀可以再被溶解，例如加热沉淀溶液，随后冷却。分离所获得的白色固体，例如通过过滤进行。分析表征可以根据已知的方法进行，例如元素分析，熔点、光谱学(诸如NMR，IR)，如实验部分中更好的详述的那样。
在本发明的另一个方面，碘帕醇(II)由以上式(IV)化合物制备。
该化合物是本领域中合成碘帕醇(II)的公知的中间体，其本身以及其制备参见例如WO0244125和其中所引用的文献。
根据本发明，该化合物(IV)用硼酸或其衍生物进行处理，得到式(I)的化合物，如上文所公开。
本发明中使用的硼酸和其衍生物是公知的化合物，其是可商购的或可以根据文献的方法制备。例如，硼酸酯B(OR2)3，其中R2如上文所定义，烃基硼酸R3-B(OH)2，以及式(III)的环硼氧烷
其中R3具有如上文所定义的相同的含义和优选的实施方案，及它们的制备在普通文献中被描述，例如Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,VCH,最终版；Dennis G.Hall(编撰)Boronic Acids,Wiley VCH,最终版；March’s Advanced OrganicChemistry,Wiley,最终版；Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology,Wiley,最终版；Lawrence Barton等人(编撰)Boron Compounds,Springer Verlag,1977。
仅为例证起见，硼酸酯根据通用反应制备:
其中R2如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，用在反应介质中的硼酸和R2OH醇处理化合物(IV)。反应介质是与反应条件、反应物和最终产物相容的溶剂。便利地，反应介质与从化合物(I)至碘帕醇(II)的反应(步骤a)(参见流程2)中所使用的有机溶剂相同。在优选的实施方案中，N,N-二甲基乙酰胺是溶剂。该反应在60℃至100℃或更高的温度进行足够完成的时间。通过常规方法，例如通过1H-NMR或通过反应混合物中的含水量测定、即通过卡尔·费歇尔滴定来检查反应的完成，即直至含水量最低或非常低，例如<0.5％。得到的化合物(I)可以分离，或直接用在相同的反应溶剂中的手性酰化剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯处理，由此实现“一锅”法。本领域技术人员知晓术语“一锅”法的含义，不需进一步的解释。
在本发明的另一个实施方案中，用在反应介质中的硼酸酯B(OR2)3直接处理化合物(IV)。该反应可以如上文对硼酸和醇的实施方案一样进行。化合物(I)可以分离用于之后的反应或用于“一锅”法。
优选的硼酸酯选自硼酸叔丁酯、硼酸正丙酯和硼酸乙酯。还可以使用具有不同烷基的酯类。该反应可以如上文对硼酸和醇的实施方案一样进行。化合物(I)可以分离用于之后的反应或用于“一锅”法。
在本发明的另一个实施方案中，用上文式(III)的硼酸酸酐或环硼氧烷处理化合物(IV)。优选的环硼氧烷为三(苯基)环硼氧烷和三(甲基)环硼氧烷。该反应可以如上文对硼酸的实施方案一样进行。化合物(I)可以分离用于之后的反应或用于“一锅”法。
在优选的实施方案中，化合物(IV)和硼酸或其衍生物之间的反应进行一定的时间，并且在转换至下一个N-酰化至碘帕醇(II)的步骤前，可取的是除去部分的溶剂，例如通过蒸馏、甚至更好地是通过真空-蒸馏进行，以控制含水量、优选直至含水量最低或至少非常低，例如<0.5％(通过卡尔·费歇尔滴定测定)。
值得注意的是，根据本发明使用的通过硼衍生物进行的二醇保护途径也可以用于制备除碘帕醇外的碘化X-射线造影剂，例如碘美普尔、碘克沙醇、碘佛醇、碘海醇、碘普罗胺等。
在另一个方面，本发明提供了如上文流程4中所示的碘帕醇(II)的制备方法。5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(化合物(V))是众所周知的化合物，且其制备方法之一在例如WO0244125中公开。根据本发明，使用本领域已知的方法(例如同样在WO0244125和其中引用的文献中所公开)将该化合物进行苯环的碘化，得到5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物(IV))。
在另一个方面，本发明提供了如上文流程5中所示的碘帕醇(II)的制备方法。从5-硝基-1,3-苯二甲酸(5-硝基间苯二甲酸或5-NIPA)起始，制备5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(V)，例如如WO0244125和WO0029372中所公开。
根据本发明，将该化合物(V)进行如上文所提及的苯环的碘化，得到5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物(IV))。
然后根据本发明对化合物(IV)进行操作，通过中间体(I)得到碘帕醇(II)。
有利地，可以进行“一锅”法。
优选的化合物(V)的合成途径在以下流程6中描述，所示为一个示例性的实施方案:
流程6表示根据示例性的实施方案从5-NIPA至碘帕醇(II)的合成途径。
从NIPA至化合物(V)的合成的第一部分是“一锅法”合成，没有中间体分离。其由三个步骤组成(酯化、氢化、酰胺化)，在适宜的溶剂(如果优选正丁酯，例如正丁醇)中进行。在公知的酯化催化剂、例如酸催化剂、诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、优选甲磺酸的存在下进行酯化。随后，如技术人员已知进行氢化，例如如EP1337505中所述进行，且优选在5％Pd/C或其他相当的催化剂的存在下通过催化氢化进行。在该情况下，除去催化剂后，将该混合物浓缩用于之后的酰胺化步骤、酰胺化步骤基本通过两个供选方法进行：
-酰胺化无溶剂反应，无溶剂并使用一直过量的丝氨醇，将其通过阴离子树脂回收，并再循环于反应中。不分离化合物(V)，但将其直接转移至用于碘化步骤的新的反应容器中。
-在有机溶剂和共溶剂的存在下酰胺化，如EP1337505中所述，优选在甲醇中、在碱性催化剂的存在下。反应期间发生沉淀，并将得到的化合物(V)过滤掉。将固体直接再溶于水中，并转移至用于碘化步骤的下一个反应容器。
在有机溶剂和共溶剂的存在下的酰胺化代表优选的实施方案。
对根据上文提及的两个途径之一合成的含化合物(V)的水性溶液进行碘化反应。参见上文相关参考文献，根据公知的方法进行碘化操作，得到中间体(IV)。然后如上文所公开根据步骤a)-c)进行操作。
根据另一个实施方案，本发明涉及从反应混合物回收烃基硼酸类的方法，其中将这些烃基硼酸类用作二醇保护基团。这能使它们在新的合成中再用于相同的目的。虽然该回收和再循环优选在根据本发明的且如上文所述的碘帕醇的制备方法中进行，但所述回收代表用于烃基硼酸类再循环的更广泛的实施方案，因为其提供了这些通常昂贵的试剂的定量的收率(通常>90％、优选>95％、更优选至少99％)，因此代表了用于大规模工业化的巨大的经济优点。
当该方法以连续模式并以工业生产方法(其中回收和再循环可以最优化)进行时，可以预知优势甚至更大。
根据该实施方案，与有机的与水不混溶的溶剂一起加入二醇保护基团水解后得到的含水反应混合物，其包含用于二醇保护的烃基硼酸，或其中在水解后形成烃基硼酸(例如当式III的环硼氧烷用于二醇保护时)，且其任选地包含极性溶剂，诸如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四甲基脲、N,N’-二甲基亚乙基脲(DMEU)、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)。
有机的与水不混溶的溶剂选自：4-甲基-2-戊酮(MIBK)、3-戊酮、2-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯。
烃基硼酸与不混溶于水的溶剂(烃基硼酸萃取溶剂)之间的优选的比例为1:10-1:20(w/w)、更优选1:13-1:16、甚至更优选约1:15。
根据该实施方案回收的用作含硼的二醇保护基团的烃基硼酸优选为苯基硼酸、对甲苯基硼酸或丁基硼酸，或当苯基环硼氧烷或甲基环硼氧烷用于二醇保护时，可以在水解后回收苯基硼酸或甲基硼酸。
当化合物I水解后并根据本发明进行回收时，可以进一步使用含水溶液的等分试样、使用0-7的pH或优选接近中性的、6至7的pH来再次萃取与水不混溶的有机溶剂以改善烃基硼酸回收的选择性。
可以通过技术人员已知的最佳方法以批处理模式或以连续模式将烃基硼酸分配至用于其回收的有机相中。
以下实施例更详细地进一步阐述本发明。
实施例1：从化合物(IV)起始并使用烃基硼酸制备碘帕醇(II)
根据流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(IV)(1kg；1.42mol)和苯基硼酸(X＝Ph)(363g；2.98mol)在N,N-二甲基乙酰胺(4kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热。将得到的溶液在90-95℃加热1h，然后将N,N-二甲基乙酰胺(约3kg)在真空下蒸馏，并达到低于0.5％的含水量，通过卡尔·费歇尔滴定测定。这时中间体(I)的形成完成(通过1H-NMR评价)。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在室温并在氮气气氛下搅拌18h，然后加入水，得到适用于色谱纯化的稀释的溶液。搅拌1h后，将该溶液注入IRA743柱(17L)(陶氏化学公司)，并用水洗脱(3柱床体积)。将该溶液注入3ASFB柱(阴离子树脂；4L)，并将洗脱液排出。然后将Relite 3ASFB柱连续用2柱床体积的含水酸性溶液(稀盐酸)洗脱，并用3-4BV(柱床体积)的水洗涤，定量回收底物。将得到的溶液中和至pH 7，通过真空蒸馏浓缩2小时。将该溶液注入XAD 1600柱(3.6L)(陶氏化学公司)，并用4BV高度稀释的氢氧化钠溶液洗脱。将该溶液注入两个离子交换树脂柱(阳离子C350、4.7L；阴离子MG1/P、2L，陶氏化学公司)。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-丁醇中结晶，得到碘帕醇(II)(904g；1.16mol)，为纯的白色固体，收率82％。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与指定结构一致。
回收苯基硼酸，收率>90％。
使用正丁基硼酸(X＝n-Bu)进行了同样的操作，以80％收率回收了碘帕醇(II)。
实施例2：从化合物(IV)起始并使用烃基硼酸制备碘帕醇(II)
参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(IV)(1kg；1.42mol)和苯基硼酸(X＝Ph)(363g；2.98mol)在N,N-二甲基乙酰胺(4kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热。将得到的溶液在90-95℃加热1h，然后将N,N-二甲基乙酰胺(约3kg)在真空下蒸馏。通过卡尔·费歇尔滴定测定，残余物应当具有低于0.5％的含水量。通过1H-NMR测定该反应混合物的等分试样得知，这时中间体(I)的形成完成，干燥，并如下文所述处理残余物。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(384g；2.55mol)。将该混合物在室温并在氮气气氛下搅拌18h，然后加入水(9kg)。搅拌1h后，将该溶液注入Relite MG1/P柱(2.2L)，并用水洗脱(15L)。将该溶液用4-甲基-2-戊酮(3x4L)萃取，并将水相注入Relite 3ASFB柱用于水解，连续用2柱床体积的含水酸性溶液(稀盐酸)洗脱，并用3-4柱床体积的水洗涤，定量回收底物。将得到的溶液中和至pH 7，通过真空蒸馏浓缩2小时。将该溶液注入XAD 1600柱(3.6L)，并用4BV高度稀释的氢氧化钠溶液洗脱。将该溶液注入两个离子交换树脂柱(阳离子C350、4.7L；阴离子MG1/P、2L)。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-丁醇中结晶，得到碘帕醇(II)(959g；1.23mol)，为纯的白色固体，收率87％。1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与指定结构一致。
回收苯基硼酸，收率>95％。将溶剂蒸馏掉，并将浓缩的溶液直接再用于合成中。
还用3-戊酮萃取了苯基硼酸，具有相当的结果。
用于分离化合物(I)的方法:
将受保护的中间体(12.4g)再溶于二甲基乙酰胺(10g)中，并加入甲苯(100mL)形成沉淀物。将该溶液在60℃加热30分钟，并将沉淀再溶解；历经2h将该溶液冷却至5℃，并将得到的固体过滤掉，得到白色固体。分析表征与预计的结构一致。
熔点＝180-185℃。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)：4.07(dd、1H、7)、4.31(dd、1H、7)、4.38(m、1H、6)、7.35(t、1H、10)、7.43(t、1H、11)、7.70(d、1H、9)、9.12(d、1H、CONH)。
13C-NMR(DMSO-d6)(ppm)：45.35(C6)、64.05(C7)、74.45(C4)、80.30(C2)、127,94(C10)、131.06(C11)、133.00(C8)、134.05(C9)、147.88(C1)、148.82(C3)、170.20(C5)。
实施例3：从化合物(IV)起始并使用烃基硼酸制备碘帕醇(II)
参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)和苯基硼酸(X＝Ph)(360g；2.95mol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.76kg)和甲基异丁基酮(MIBK)(3.24kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，然后将MIBK/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馏，并达到如卡尔·费歇尔滴定测定的低于0.5％的含水量，得到澄清的黄色溶液。这时中间体(I)的形成完成(通过1H-NMR测定)。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在30-35℃并在氮气气氛下搅拌18h，然后将稀NaOH溶液加入至中性pH。将另一部分的甲基异丁基酮(4-5kg)加入该两相混合物中，并萃取苯基硼酸。将水相注入两个离子交换树脂柱(阳离子树脂、C350、2L；阴离子树脂MG1/P、2.6L)。将该柱用2BV水洗脱。将得到的溶液注入Relite 3ASFB柱用于水解：通过用2BV含水酸性溶液(稀盐酸)洗脱回收碘帕醇(II)，并用3-4柱床体积的水洗涤。将得到的溶液中和至pH 7，通过真空蒸馏浓缩2小时。将该溶液注入XAD 1600柱(3.6L)，并用4BV高度稀释的氢氧化钠溶液洗脱。将该溶液注入两个离子交换树脂柱(阳离子C350、4.7L；阴离子MG1/P、2L)。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-丁醇中结晶，得到碘帕醇(II)(992g；1.28mol)，为白色固体。收率90％。
回收PBA，收率95％。
实施例4：从化合物(IV)起始、并使用烃基硼酸制备碘帕醇(II)
基本如实施例3中所描述进行该合成。简言之，并参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)和苯基硼酸(X＝Ph)(360g；2.95mol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.76kg)和甲基异丁基酮(MIBK)(3.24kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，然后将MIBK/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馏，并达到如卡尔·费歇尔滴定测定的低于0.5％的含水量，得到澄清的黄色溶液。这时通过1H-NMR测定，中间体(I)的形成完成。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在30-35℃并在氮气气氛下搅拌18h，然后将稀NaOH(9kg)溶液加入至中性pH。将PBA用三部分的甲基异丁基酮(3x3.2kg)萃取。将水相注入两个离子交换树脂柱(阳离子树脂、C350、2L；阴离子树脂MG1/P、2.6L)。将柱用水洗脱。将得到的溶液注入Relite 3ASFB柱用于水解：通过用含水酸性溶液(稀盐酸)洗脱回收碘帕醇(II)，并用水洗涤。将得到的溶液注入柱MG1/P(1.8L)、XAD 1600(3.6L)和阳离子C350(0.2L)，并用4BV高度稀释的氢氧化钠溶液洗脱。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-丁醇中结晶，得到碘帕醇(II)(1003g；1.29mol)，为白色固体。收率91％。
回收PBA，收率95％。
实施例5：从化合物(IV)起始、并使用再循环的苯基硼酸(PBA)制备碘帕醇(II)
已经测试过回收的苯基硼酸是否能通过直接加入该反应混合物中再次使用。
参考流程3，使用从苯基硼酸萃取中得到的、并从实施例4得到的反应混合液中回收的有机相(含苯基硼酸的MIBK)进行一个新批次的碘帕醇的合成。先将DMAC(0.6kg)加入该有机混合物中，并将该溶液在<40℃在真空下蒸馏，浓缩PBA，达到适合的浓度。随后将含95％的需要回收的苯基硼酸的有机溶液与-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)混合，并加入相当于所需总量约5％的新鲜的苯基硼酸(X＝Ph)(18g；0.15mol)。将该混悬液搅拌，在90-95℃加热，并如实施例4所述继续该反应，得到与使用固体(新鲜)PBA相当的碘帕醇收率。
实施例6从化合物(IV)起始与苯基硼酸(PBA)一起在DMAC和共溶剂中制备碘帕醇 (II)。PBA的回收。
基本如实施例4中所述进行该合成，但使用的体积减少。简而言之：将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)和苯基硼酸(X＝Ph)(360g；2.95mol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.76kg)和甲基异丁基酮(MIBK)(3.24kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，然后将MIBK/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馏，并达到如卡尔·费歇尔滴定测定的低于0.5％的含水量，得到澄清的黄色溶液。这时通过1H-NMR测定中间体(I)的形成完成。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在30-35℃并在氮气气氛下搅拌18h，然后将NaOH(2.7kg)加入至中性pH。将另一部分的甲基异丁基酮(2kg)加入该两相混合物中，并萃取苯基硼酸。将有机相用水(0.9kg)洗涤，收集水相，并用另外两部分的MIBK(2kg)萃取。小于0.8％的乙酰基-碘帕醇进入所述有机相。将水相注入两个离子树脂柱，如上文所述继续进行后处理。
基本如实施例5所描述，使用从苯基硼酸萃取中获得并从该反应混合物中回收的有机相(含苯基硼酸的MIBK)进行一个新批次的碘帕醇的合成。简而言之，首先将DMAC(0.6kg)加入该有机混合物中，并将该溶液在真空下在<40℃蒸馏，除去2-2.3kg的MIBK，以具有3.65Kg的最终量的MIBK。随后将含95％的需要回收的苯基硼酸的有机溶液与-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)混合，并加入相当于所需总量约5％的新鲜的苯基硼酸(X＝Ph)(18g；0.15mol)。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，并如上文对碘帕醇所述继续该反应。
实施例7从化合物(IV)起始与苯基硼酸(PBA)一起在DMAC和共溶剂中制备碘帕醇 (II)。带有2-戊酮的PBA的回收。
基本如实施例4中所述，使用2-戊酮而不是MIBK进行该方法。简言之：将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)和苯基硼酸(X＝Ph)(360g；2.95mol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.76kg)和2-戊酮(3.24kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，然后将2-戊酮/水混合物(2.8kg)在轻真空(lightvacuum)下蒸馏，并达到如卡尔·费歇尔滴定测定的低于0.5％的含水量，得到澄清的黄色溶液。这时通过1H-NMR测定中间体(I)的形成完成。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在30-35℃并在氮气气氛下搅拌18h，然后将NaOH溶液(4.4kg)加入至中性pH。将另一部分的2-戊酮(2.4kg)加入该两相混合物中，并萃取苯基硼酸。用2-戊酮(1.6kg x 2)再重复2次萃取。实现PBA的定量回收，但发现约4％乙酰基-碘帕醇进入有机相。
通过用水洗涤有机相(2-戊酮)重复该操作，由此回收更多的产物，并得到相等的PBA回收。
实施例8通过使用稀NaOH溶液和更高的溶剂体积回收PBA。
基本如实施例6和7中所述但使用更稀的NaOH溶液的更高的体积进行该方法。在这种情况下，将水相用约两倍体积的溶剂再萃取以实现同样的乙酰基-碘帕醇和PBA的回收。
使用3-戊酮、2-戊酮、甲基异丙基酮、甲基-异戊基酮和环戊基甲醚进行类似的后处理，得到相当的碘帕醇合成收率、以及碘帕醇和PBA回收收率。
实施例9从化合物(IV)起始并使用对甲苯基硼酸制备碘帕醇(II)
参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)和对甲苯基硼酸(405g；2.98mol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.75kg)和甲基异丁基酮(MIBK)(3.25kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，然后将MIBK/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馏，并达到如卡尔·费歇尔滴定测定的低于0.5％的含水量，得到澄清的黄色溶液。这时通过1H-NMR测定中间体(I)的形成完成。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在30-35℃并在氮气气氛下搅拌18h，然后将稀NaOH溶液加入至中性pH。将另一部分的甲基异丁基酮(4kg)加入该两相混合物中，并将对甲苯基硼酸萃取。将水相注入两个离子交换树脂柱(阳离子树脂、C350、2L；阴离子树脂MG1/P、2.6L)，并如实施例4中所述继续进行后处理，得到碘帕醇(II)(992g；1.28mol)，为白色固体。收率90％
实施例10：从化合物(IV)起始并使用丁基硼酸制备碘帕醇(II)
参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(1kg；1.42mol)和丁基硼酸(303.6g；2.98mol)在N,N-二甲基乙酰胺(4.0kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热，然后将DMA/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馏，并达到如卡尔·费歇尔滴定测定的低于0.5％的含水量，得到澄清的黄色溶液。这时通过1H-NMR测定中间体(I)的形成完成。将残余物冷却至25℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(380g；2.52mol)。将该混合物在室温并在氮气气氛下搅拌18h，然后将稀NaOH溶液加入至中性pH。将一部分的甲基异丁基酮(5kg)加入该两相混合物中，并将丁基硼酸萃取。将水相注入两个离子交换树脂柱(阳离子树脂、C350、2L；阴离子树脂MG1/P、2.6L)，并如实施例4中所述继续进行后处理，得到碘帕醇(II)(992g；1.28mol)，为白色固体。收率90％。
实施例11：从化合物(IV)起始、并使用环硼氧烷制备碘帕醇(II)
参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(V)(255g；0.362mol)和三苯基环硼氧烷(化合物(III)、R3＝Ph)(82.3g；0.264mol)在N,N-二甲基乙酰胺(1kg)中混合。将该混悬液搅拌，并在90-95℃加热。将得到的溶液在90-95℃加热1h，然后将N,N-二甲基乙酰胺(约700g)在真空下蒸馏。通过卡尔·费歇尔滴定测定，残余物应当具有低于0.5％的含水量。这时中间体(I)的形成完成(通过1H-NMR测定)。将残余物冷却至30-35℃，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(98g；0.651mol)。将该混合物在室温并在氮气气氛下搅拌18h，然后加入水(190g)。搅拌1h后，如实施例4中所述，将该溶液经一系列柱通过洗脱纯化，得到碘帕醇(II)(219g；0.282mol)，为白色固体。
收率：78％。1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与指定结构一致。
使用三甲基环硼氧烷(III)(R3＝Me)进行了同样的操作；碘帕醇(II)收率为75％。
实施例12：从化合物(IV)起始、并使用烃基硼酸酯制备碘帕醇(II)
参考流程3，将在N,N-二甲基乙酰胺(800g)中的5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(IV)(200g；0.284mol)在60℃加热，得到溶液，然后加入硼酸三正丁酯(X＝OR2、R2＝n-Bu)(137.2g；0.596mol)。将该溶液搅拌，并在105℃加热2h，然后将N,N-二甲基乙酰胺和正丁醇在真空下蒸馏，收集约730g馏出物。将更多N,N-二甲基乙酰胺(95g)加入该反应混合物中，并在真空下蒸馏。这时中间体(I)的形成完成(通过1H-NMR测定)。将残余物冷却至室温，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(85.5g；0.568mol)。将该混合物在室温并在氮气气氛下搅拌18h，然后加入水(1.5kg)，将羟基脱保护，得到适用于色谱纯化的稀释的溶液。搅拌1h后，将该溶液注入1600柱(4L)，将树脂用水(3BV)洗涤，并将含硼酸、N,N-二甲基乙酰胺和丁醇的洗出液注入IRA743柱(4.1L)用于DMAC、丁醇和硼酸回收。用NaOH(0.20％w/w；5BV)从XAD 1600洗脱乙酰基碘帕醇，减压浓缩至2L的最终体积，并用NaOH分批水解，在pH＝12、在35℃历经20-24小时。将该溶液注入两个离子交换树脂(阳离子1200、0.9L；阴离子MG1、0.8L)。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-丁醇中结晶，得到碘帕醇(II)(159g；0.205mol)，为白色固体。
收率：72％。1H-NMR、13C-NMR、IR和MS与指定结构一致。
使用硼酸三乙酯和硼酸三正丙酯进行了同样的操作。
实施例13：从化合物(IV)起始、并使用烃基硼酸和醇制备碘帕醇(II)
参考流程3，将5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯甲酰胺(IV)(200g；0.284mol)、正BuOH(600g，8.10mol)和硼酸(36,8g，0,60mol)混悬于N,N-二甲基乙酰胺(720g)中，并在60℃加热，得到均质的溶液。将该溶液搅拌，并在90℃加热1h，然后将N,N-二甲基乙酰胺和正丁醇在真空下蒸馏4h，收集约1.1kg馏出物。这时中间体(I)的形成完成(通过1H-NMR测定)。将残余物冷却至室温，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯(85.28g；0.57mol)。将该混合物在室温在氮气气氛下搅拌18h，然后加入水(1.5kg)。搅拌1h后，将该溶液注入1600柱(4L)，将该树脂用水(3BV)洗涤，并将含硼酸、DMAC和正BuOH的洗脱液注入IRA743柱(4.1L)用于DMAC、正BuOH和硼酸回收。用NaOH(0.20％w/w；5柱床体积)从XAD 1600洗脱乙酰基碘帕醇，减压浓缩至2L的最终体积，并用NaOH在pH＝12、在35℃分批水解。将该溶液注入两个离子交换树脂(阳离子1200、0.9L；阴离子MG1、0.8L)。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-丁醇中结晶，得到碘帕醇(II)(170g；0.218mol)，为白色固体。收率：77％。
实施例14：操作：从5-硝基间苯二甲酸起始至化合物(V)的一锅法合成。
参照流程6，在催化剂量的对甲苯磺酸一水合物(9.01g；0.047mol)存在下，将5-硝基间苯二甲酸(NIPA；100g；0.47mol)溶于丁醇(600g)中。将该混合物在125℃加热，并通过蒸馏共沸除去水。得到中间体(VI)，具有定量的转化(>98％)。在作为催化剂的5％Pd/C(3.0g)的存在下，将该均质的溶液未经分离地氢化。将得到的混悬液保持机械搅拌，并用氮气吹扫净化，最后在50至70℃的温度进行氢化反应。该反应在4-8小时内完成(132.76g；0.453mol)。将氮气流通过反应容器以洗涤出任何氢气，将催化剂过滤掉，并将得到的溶液转移至新的反应器。
关于酰胺化，通过两个供选方法进行该反应。
i)使用甲醇作为共溶剂的酰胺化:
将略微过量的丝氨醇(94.84g；1.04mol)加入含132.76g(VII)的该氢化的混合物。将该溶液浓缩，除去之前步骤中生成的水和大多数丁醇。
将该混合液冷却，加入甲醇(524g)，并将温度提高至55-60℃。滴加甲醇钠(21.19g；0.118mol)在甲醇中的溶液，并保持该温度直至完全转化(7-10小时)。将该混合液冷却至15℃，并保持3h，然后将固体过滤掉，得到白色固体(V)，将其用甲醇洗涤。将得到的固体直接再溶解于水中，并转移至用于之后的碘化反应的反应器中。基于干燥固体的收率＝95％
ii)无溶剂酰胺化，用过量的丝氨醇:
将含(VII)的该氢化的混合物(132.76g；0.45mol)冷却至室温，并加入过量的丝氨醇(247.40g；2.72mol)。将该溶液浓缩，在100℃在真空下共沸除去水/丁醇混合物。将该混合物在125℃加热4-6小时，然后在70-80℃冷却。将水(929.3g)注入反应器。将由此得到的稀释的溶液注入串联的两个柱中，第一个是弱酸性树脂(羧酸、700mL)以选择性回收并再循环丝氨醇，第二个为阴离子树脂(叔胺，50mL)以纯化(V)溶液。
碘化的操作：使用来自共溶剂操作的(V):
ia)将该湿的固体(735g；2.05mol)再溶解于水(7L)中，将残留的甲醇蒸馏掉，在70-75℃加热，然后将该溶液在70-90℃加热，并载入硫酸(106g；1.03mol)。历经1.5h滴加ICl(1919g；6.65mol)。(IV)开始沉淀，并将该混悬液加热6-8h。将该混悬液冷却至室温，并将沉淀过滤掉，得到白色固体。收率＝92％
iia)用来自无溶剂操作的(V)进行碘化:
将来自酰胺化的溶液浓缩，在70-90℃加热，并加入硫酸。操作如上文所报道。
然后根据流程3或根据前述实施例中的任何一个进行碘帕醇(II)的合成。

Claims (30)

1.碘帕醇(II)的制备方法，其包括以下反应:
其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基；
且包括以下步骤:
a)将化合物(I)与酰化剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯在反应介质中反应，得到化合物(I)的N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基衍生物；
b)通过加入水或稀释的碱性溶液用含水溶液在0至7的pH水解步骤a)的中间体，从含硼保护基团游离出羟基，得到包含化合物(II)的乙酰基氧基衍生物和水解的硼衍生物的含水混合物；
c)将化合物(II)的乙酰基氧基衍生物碱水解，复原(S)-2-(羟基)丙酰基，得到碘帕醇(II)；
d)回收所述水解的硼衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其中X是OR2。
3.根据权利要求1的方法，其中X是R3。
4.根据权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的反应介质是无水有机溶剂。
5.根据权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的反应介质选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、四甲基脲、N,N’-二甲基亚乙基脲(DMEU)和N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)，其任选地与共溶剂混合。
6.根据权利要求1的方法，其还包括在步骤b)之后的硼衍生物的回收。
7.根据权利要求6的方法，其中所述硼衍生物的回收通过色谱法或通过共溶剂萃取进行。
8.根据权利要求1的方法，其中从式(IV)的化合物起始根据以下反应制备所述式(I)的化合物:
其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基；且包括:
将式(IV)的化合物与在R2OH醇中的硼酸或硼酸酯B(OR2)3中之一反应，其中R2如上文所定义，得到式(I)的化合物，其中X是OR2；或
将式(IV)的化合物与烃基硼酸R3-B(OH)2或式(III)的环硼氧烷中之一反应:
得到式(I)的化合物，其中X是R3。
9.根据权利要求8的方法，其中使用硼酸酯B(OR2)3。
10.根据权利要求9的方法，其中所述硼酸酯选自：硼酸三正丁酯、硼酸三正丙酯和硼酸三乙酯。
11.根据权利要求8的方法，其中使用烃基硼酸R3B(OH)2或环硼氧烷(III)。
12.根据权利要求11的方法，其中所述烃基硼酸选自：苯基硼酸、甲苯基硼酸和丁基硼酸，或者环硼氧烷(III)选自三-苯基环硼氧烷和三-甲基环硼氧烷。
13.根据权利要求11或12中任意一项的方法，其包括通过共溶剂萃取回收烃基硼酸，其中所述共溶剂是有机的与水不混溶的溶剂，其选自：4-甲基-2-戊酮、2-戊酮、3-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯。
14.根据权利要求1-12中任意一项的方法，其是一锅法方法。
15.根据权利要求8的方法，其中碘化以下化合物(V)制备所述式(IV)的化合物:
16.根据权利要求15的方法，其中根据以下反应流程制备所述化合物(V):
其中:
i)用R1OH醇处理5-硝基间苯二甲酸，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基，得到相应的二酯；
ii)将5-硝基还原为相应的5-氨基，得到化合物(VII)；
iii)将二酯与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到化合物(V)。
17.根据以下反应流程制备碘帕醇(II)的方法:
其中:
i)用R1OH醇处理5-硝基间苯二甲酸(5-NIPA)，其中R1是直链或支链的C1-C4烷基，得到二酯(VI)；
ii)将5-硝基还原，得到化合物(VII)；
iii)将二酯与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(V)；
iv)将化合物(V)在2,4,6位碘化，得到5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(IV)；
v)用根据权利要求9-13中任意一项的硼酸或其衍生物处理化合物(IV)，得到式(I)的化合物；
vi)将式(I)的化合物转化为根据权利要求1-8或15中任意一项的碘帕醇(II)。
18.根据权利要求1-12和15-17中任意一项的方法，其还包括碘帕醇(II)的纯化和分离。
19.根据权利要求18的方法，其中所述纯化达到药用级。
20.式(I)的化合物
其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，其任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基。
21.权利要求20的化合物，其中X选自：苯基、甲基取代的苯基、甲基和丁基。
22.权利要求21的化合物，其中X是苯基。
23.根据权利要求21或22的式(I)的化合物及其乙酰基氧基-衍生物在碘帕醇(II)的合成中作为中间体的应用。
24.根据权利要求1的方法，其中所述水解的硼衍生物是式R3-B(OH)2的烃基硼酸，其中R3选自：C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，其任选地被选自以下基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基。
25.根据权利要求1的方法，其中从含水混合物回收硼衍生物包括以下步骤：
-将带有不混溶于水的有机溶剂的含水混合物与烃基硼酸以1:10至1:20的重量比例混合，
-添加含水溶液至0至7的最终pH，和
-将烃基硼酸分配至有机的与水不混溶的相中，并回收该有机的与水不混溶的相。
26.根据权利要求24的方法，其中将式R3-B(OH)2的烃基硼酸用于二醇保护，或在水解后形成式R3-B(OH)2的烃基硼酸。
27.根据权利要求25的方法，其中有机的与水不混溶的溶剂选自：4-甲基-2-戊酮(MIBK)、3-戊酮、2-戊酮、二丁醚、2-甲基-四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基异丙基酮、甲基异戊基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯。
28.根据权利要求25的方法，其中烃基硼酸和与水不混溶的溶剂即萃取溶剂之间的比例为1:13至1:16w/w。
29.根据权利要求24的方法，其中R3是甲基、丁基和苯基，其任选地被甲基取代。
30.根据权利要求25和27-28中任意一项的方法，其中以批处理模式或连续模式进行烃基硼酸至有机相中的分配。
CN201480060539.4A 2013-11-05 2014-11-04 碘帕醇的制备方法 Active CN105705483B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13191551.4 2013-11-05
EP13191551 2013-11-05
PCT/EP2014/073692 WO2015067601A1 (en) 2013-11-05 2014-11-04 Process for the preparation of iopamidol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105705483A CN105705483A (zh) 2016-06-22
CN105705483B true CN105705483B (zh) 2018-09-04

Family

ID=49517391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480060539.4A Active CN105705483B (zh) 2013-11-05 2014-11-04 碘帕醇的制备方法

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9950991B2 (zh)
EP (2) EP3066071B1 (zh)
JP (1) JP6454351B2 (zh)
KR (2) KR102265049B1 (zh)
CN (1) CN105705483B (zh)
AU (1) AU2014345727B2 (zh)
BR (1) BR112016010223B1 (zh)
CA (2) CA2927706C (zh)
DK (2) DK3066071T3 (zh)
ES (2) ES2674279T3 (zh)
HR (2) HRP20181122T1 (zh)
HU (2) HUE053751T2 (zh)
IL (1) IL245457B (zh)
LT (2) LT3369724T (zh)
MX (2) MX2020010367A (zh)
PL (2) PL3369724T3 (zh)
PT (2) PT3066071T (zh)
RU (1) RU2657238C2 (zh)
SI (2) SI3369724T1 (zh)
TR (1) TR201808527T4 (zh)
WO (1) WO2015067601A1 (zh)
ZA (1) ZA201602970B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN109293526A (zh) * 2018-10-23 2019-02-01 湖北天舒药业有限公司 一种碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
BR112022016078A2 (pt) * 2020-02-14 2022-10-04 Solvay Composição, processo de flotação de espuma para recuperar minerais de valor a partir de minério e outras matérias-primas, e, uso de uma composição
EP4313934A1 (en) 2021-03-22 2024-02-07 Bracco Imaging SPA Industrial synthesis of serinol
WO2023117667A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Bracco Imaging Spa Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides
CN115010617A (zh) * 2022-07-11 2022-09-06 安徽普利药业有限公司 一种碘帕醇的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001323A (en) * 1974-12-13 1977-01-04 Savac Ag Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid
EP0900196A1 (en) * 1996-12-24 1999-03-10 Bracco Imaging S.p.A. A process for the preparation of an intermediate useful in the synthesis of iodinated contrast media
EP1154986A1 (en) * 1999-02-26 2001-11-21 Abbott Laboratories Process for the preparation of iopamidol
CN1478063A (zh) * 2000-12-01 2004-02-25 N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法
WO2005019229A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Biocon Limited Process for purification of boronic acid and its derivatives
CN100345821C (zh) * 2000-12-01 2007-10-31 布雷克成像有限公司 制备碘帕醇的方法和其中的新中间体

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1256162B (it) 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
IT1274027B (it) 1994-03-03 1997-07-14 Zambon Spa Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati
IT1274676B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3-diossani
IT1282674B1 (it) 1996-02-23 1998-03-31 Bracco Spa Processo per la purificazione di agenti contrastografici opacizzanti
EP0773925B1 (en) 1995-05-23 2000-02-09 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride
US5763650A (en) 1995-05-23 1998-06-09 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid
WO1996037459A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride
IT1288114B1 (it) 1996-06-13 1998-09-10 Fructamine Spa Processo per la purificazione di un intermedio
IT1286522B1 (it) 1996-12-04 1998-07-15 Dibra Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico
GB2331098A (en) 1997-11-07 1999-05-12 Nycomed Imaging As An N-Alkylation process
IT1299202B1 (it) 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
GB9825095D0 (en) 1998-11-16 1999-01-13 Nycomed Imaging As Chemical process
NZ567569A (en) 2005-10-21 2009-12-24 Video Taped Transcripts Pty Lt A method of producing perforated retroreflective trim
EP2093206A1 (en) 2008-02-20 2009-08-26 BRACCO IMAGING S.p.A. Process for the iodination of aromatic compounds
KR101668042B1 (ko) 2008-11-18 2016-10-20 브라코 이미징 에스.피.에이. 요오드화된 조영제의 제조방법
EP2243767A1 (en) 2009-04-21 2010-10-27 Bracco Imaging S.p.A Process for the iodination of aromatic compounds
KR101699065B1 (ko) 2009-07-07 2017-01-23 브라코 이미징 에스.피.에이. 요오드화제의 제조방법
EP2394984A1 (en) 2010-06-10 2011-12-14 Bracco Imaging S.p.A Process for the iodination of phenolic derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001323A (en) * 1974-12-13 1977-01-04 Savac Ag Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid
EP0900196A1 (en) * 1996-12-24 1999-03-10 Bracco Imaging S.p.A. A process for the preparation of an intermediate useful in the synthesis of iodinated contrast media
EP1154986A1 (en) * 1999-02-26 2001-11-21 Abbott Laboratories Process for the preparation of iopamidol
CN1478063A (zh) * 2000-12-01 2004-02-25 N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制备方法
CN100345821C (zh) * 2000-12-01 2007-10-31 布雷克成像有限公司 制备碘帕醇的方法和其中的新中间体
WO2005019229A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Biocon Limited Process for purification of boronic acid and its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210324T1 (hr) 2021-04-02
HUE039440T2 (hu) 2018-12-28
DK3066071T3 (en) 2018-07-30
EP3066071B1 (en) 2018-04-18
WO2015067601A1 (en) 2015-05-14
ES2674279T3 (es) 2018-06-28
KR20160081965A (ko) 2016-07-08
EP3369724B1 (en) 2021-01-06
BR112016010223B1 (pt) 2021-05-25
US20190071392A1 (en) 2019-03-07
JP2016539181A (ja) 2016-12-15
US10377700B2 (en) 2019-08-13
IL245457B (en) 2020-07-30
KR102265049B1 (ko) 2021-06-16
KR102382351B1 (ko) 2022-04-04
EP3369724A1 (en) 2018-09-05
CA2927706C (en) 2018-05-29
US20190077745A1 (en) 2019-03-14
TR201808527T4 (tr) 2018-07-23
MX2020010367A (es) 2021-03-03
PL3369724T3 (pl) 2021-06-14
LT3066071T (lt) 2018-09-10
PT3369724T (pt) 2021-02-10
HUE053751T2 (hu) 2021-07-28
PT3066071T (pt) 2018-06-25
LT3369724T (lt) 2021-02-25
BR112016010223A2 (pt) 2018-05-02
RU2657238C2 (ru) 2018-06-09
EP3066071A1 (en) 2016-09-14
SI3369724T1 (sl) 2021-04-30
PL3066071T3 (pl) 2018-09-28
ES2862349T3 (es) 2021-10-07
JP6454351B2 (ja) 2019-01-16
ZA201602970B (en) 2017-07-26
AU2014345727A1 (en) 2016-05-12
CN105705483A (zh) 2016-06-22
MX2016005829A (es) 2017-03-10
CA3001399C (en) 2020-06-30
KR20210072832A (ko) 2021-06-17
AU2014345727B2 (en) 2018-07-05
RU2016122022A (ru) 2017-12-11
CA2927706A1 (en) 2015-05-14
HRP20181122T1 (hr) 2018-09-21
US9950991B2 (en) 2018-04-24
IL245457A0 (en) 2016-06-30
US20160237026A1 (en) 2016-08-18
SI3066071T1 (en) 2018-08-31
CA3001399A1 (en) 2015-05-14
DK3369724T3 (da) 2021-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105705483B (zh) 碘帕醇的制备方法
CN103570580B (zh) 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN107602661B (zh) 一种聚普瑞锌的制备方法
CN108558747A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN102964269A (zh) 碘普罗胺的新制备方法
CZ296096B6 (cs) Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu
CN107698538A (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法
CN110041214A (zh) 一种Melphalan中间体及其制备方法
CN110054571A (zh) 5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用
CN106187818B (zh) 一种制备抗癌药物伏立诺他的方法
CN109796368A (zh) 一种n′-[（2s,3s）-2-（苄氧基）戊-3-基]甲酰肼的合成方法
JP2023535673A (ja) 二量体造影剤の製造
JP7128890B2 (ja) ガドリニウム系造影剤におけるｔｅｒｔ－ブチルエステルの加水分解方法
CN108610340A (zh) [1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法
JP7090645B2 (ja) イオシメノールの製造方法
CN115385823A (zh) 4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法
CN113717067A (zh) 二碘异酞酰氯类化合物、其制备方法和应用
CN108840832A (zh) 一种钆布醇中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant