CN115010617A - 一种碘帕醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改进的碘帕醇制备工艺，其中酰化剂为非光学纯的2‑乙酰氧基丙酰氯，特别是可以为外消旋的2‑乙酰氧基丙酰氯，以分子筛Fe‑SBA‑15/Al‑SBA‑15催化反应，工艺反应步骤简化，产品纯度提高，并可以通过一步结晶过程提高纯度。
Description
技术领域
本发明涉及碘帕醇的制备方法领域，是一种改进的碘帕醇的制备工艺，得到高性能光学纯度的碘帕醇产品。
背景技术
碘帕醇,别名碘必乐,化学名:(S)-N，N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧化丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，英文名iopamidol。1981年首次在意大利上市,是一种非离子型水溶性造影剂,具有含碘量高,渗透压低,耐受性好,性能稳定等优点；由于能使X射线衰减从而达到造影显像目的,适用于血管内的注射用的X射线造影.临床上碘帕醇用于各种血管造影,如脑血管造影,心血管造影等。
已知的合成路线包括1)通过5-氨基-N，N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应引入这一手性基团，碱水解酰基后形成碘帕醇；但会导致羧酰胺基取代基上更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵手性反应物的大量浪费。2)在用2-氨基-1，3-丙二醇酰胺化之前，在5-氨基上引入被保护的手性合成子(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基；但该方法过早引入的手性中心会在后续步骤中因收率的缘故而有较大损失，从而对昂贵的手性原料(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(APC)造成浪费。并且上述工艺由于手性原料和羟基酰化的副反应，副产品杂质较多，后续纯化繁琐。
WO 00/50385，公开了一种提纯方法，通过脱酰反应后用除酸树脂分批处理除去反应中生成的所有的酸；将这样获得的产物的水溶液通过非离子型聚合物吸附树脂而提纯，该提纯工艺所用树脂造价较高，不适用大规模工业化生产，另外，虽然纯化了产品但也额外增加了繁琐的工艺步骤，降低了产率。
US 2004/0082812则公开了通过将羧酰胺基取代基的羟基转化成任选2-单取代或2，2-二取代的N，K-双(1，3-二噁烷-5-基)甲酰胺，从而使这些基团在连接(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基的酰化反应中获得保护。
WO2000050385提供一种制备碘帕醇的方法，该工艺将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰二氯(ATIPA-CI)转化为5-氨基-N，N'-双(1，3-二乙酰氧基-2-丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(四乙酰基二酰胺)，方法是首先在三乙胺存在下将ATIPA-CI与2当量的丝醇反应，然后在催化量的二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用乙酸酐处理。四乙酰基二酰胺产品很容易通过从水中沉淀分离出来，通常不需要进一步净化。将四乙酰基化合物用2(S)-乙酰氧基丙酰氯处理以提供五乙酰基三酰胺。乙酸基团通过与甲醇中的盐酸进行酯交换反应除去，以提供碘帕醇。用除酸树脂除去酸。使用聚合物吸收树脂除去其它杂质，步骤需要使用大量昂贵的树脂除酸和除杂例如IRA-68、IRA-67、
WGR-2等。
即使不同的方法变体已经公开并用于碘帕醇制备，对于所有合成通用的一种关键试剂仍旧是(S)-2_乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于实现最终产物的药典要求是决定性的，虽然可商购获得但是非常昂贵，上述制备途径大部分都相当低效地进行，并且有大量的试剂废弃物。作为造影剂，药典中对碘帕醇纯度要求高，特别是光学纯度；碘帕醇中的R-碘帕醇含量增加会使碘帕醇注射液黏度升高，进而导致碘帕醇注射液的不良反应增加，因此需控制碘帕醇手性杂质R-碘帕醇含量，微量杂质导致副反应产物多。同时由于该手性试剂合成过程非常繁琐，在后续工艺种，带手性基团的中间体难于保持稳定，大量杂质需要通过后续步骤清除，为了防止外消旋化，在制备过程中需要更严苛的制备条件，尤其在去除保护基团的关键步骤中。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明通过了系统的研究和试验，意外发现可以通过分子筛和催化酰化结合的工艺，有效将特定结构的中间体转换为光学纯化合物，极大简化了工艺流程，减少了副产物生成。另外本发明还包括结晶纯化过程，该结晶过程可以和碘帕醇洗脱生产过程结合，具有协同提高纯度的效果。本发明通过改变制备工艺，和结晶过程，降低成本，得到更纯的目标产物。反应周期减少，纯度提高。
本发明采用的具体步骤包括：
式II化合物通过催化酰化反应后，洗脱结晶得到碘帕醇，酰化剂为非光学纯的2-乙酰氧基丙酰氯，特别是可以为外消旋的2-乙酰氧基丙酰氯，或者是(s)2-乙酰氧基丙酰氯与(R)2-乙酰氧基丙酰氯的混合物。
该反应以分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15作为催化剂，优选地，分子筛孔径≥0.5nm，更优选≥2nm；其中Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比优选为2-1：1，以碱作为洗脱液，碱液包括但不限于碳酸氢钠或三乙胺的水溶液，碳酸氢钠水溶液的浓度优选为0.1-10g/ml，三乙胺水溶液的浓度优选为0.01-1g/ml；
所述Fe-SBA-15为铁负载介孔二氧化硅，又称为铁掺杂SBA-15；
所述Al-SBA-15为铝负载介孔二氧化硅，又称为铝掺杂SBA-15；
进一步地，分子筛经过超声焙烧处理，处理步骤包括：将Fe-SBA-1与Al-SBA-15混合后倒入稀盐酸，超声30-60min，过滤后在250-300℃焙烧即得，其中优选地，稀盐酸质量浓度为1％-5％，分子筛与稀盐酸的重量比为1：20-200，更优选为1：50-150；Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比为2-1：1。
进一步地，本发明制备过程包括：1)将式II化合物溶解于DMA中，搅拌，加入分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15；2)加入2-乙酰氧基丙酰氯，常温搅拌，反应完全后加入甲醇，搅拌2-5h后固液分离；3)将固体分子筛收集后，使用碱性水溶液冲洗1-2次，极性溶液冲洗1-2次，收集冲洗液；4)冲洗后的分子筛置于水和乙醇的混合溶液中，超声震荡2-20h；4)固液分离后将溶液减压蒸馏后，沉淀物使用乙醇洗涤。
上述制备过程保持30℃以下环境温度，优选为≤25℃，更优选为10-20℃之间；
式II化合物和DMA的重量比1：1-4，更优选1：2；式II化合物和分子筛重量比1-10：1，更优选3-5：1；酰化剂2-乙酰氧基丙酰氯和分子筛的重量比1：1-2；
优选地，步骤4的乙醇溶液中加入少量碘帕醇晶种；
其中，步骤3)中的极性溶液为水，甲酰胺，乙醇和/或丙二醇，优选为甲酰胺或乙醇；优选地，极性溶液质量浓度为0.1％-10％，更优选为1-5％；
本发明制备得到碘帕醇产品纯度≥98.5％，单杂含量≤0.05，更优选产品纯度≥99.2％，单杂含量≤0.03；碘帕醇光学纯度≥99.8％，更优选≥99.9％；
进一步析晶后纯化的碘帕醇化合物纯度≥99.8％，单杂含量＜0.01％。
所述DMA为N,N-二甲基乙酰胺,分析纯级；
外消旋2-乙酰氧基丙酰氯，购自广东硕谱生物科技有限公司，纯度99％；
Fe-SBA-15/Al-SBA-15均购自北京伊诺凯科技有限公司。
本发明有益效果包括：
1)现有技术在去除中间体的保护基团时，往往产生外消旋化的反应，制备过程需要随时检测，防止副产物产生，而本发明工艺通过分子筛和催化剂作用在制备后期(脱保护基)时获得光学纯度的化合物，因此制备过程中试验条件更为简化，通过一锅处理摆脱了严苛试验条件的限制。
2)现有技术中采用的昂贵的手性原料(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(APC)易于造成浪费，纯化繁琐，昂贵的树脂除酸和除杂增加生产成本，本发明采用外消旋2-(乙酰氧基)丙酰氯降低了成本，并且意外获得了光学纯度的产品。催化纯化过程和除酸除杂过程更为简化。
3)本发明产品可以在洗脱过程中加入晶种提高粒径均匀性，获得的结晶成影性较强，副作用低。
附图说明
图1：实施例4碘帕醇检测图谱。
具体实施方式
实施例1：化合物II的制备方法可以通过已知方法获得，包括但不限于如wo2000050385A1记载的如下方法；
将合适的反应容器中装入50g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰二氯(ATIPA-CI)和75g二甲基乙酰胺(DMA)并混合。将18.5g 2-氨基-1，3-丙二醇(丝醇)和30g三乙胺在45gDMA中的溶液加入到上述容器中。混合反应，同时逐渐将温度升高至约30℃。该温度保持约1.5小时。将反应物冷却并加入0.5g 4-二甲氨基吡啶到容器中，然后缓慢加入52g乙酸酐。将反应物搅拌约2小时，并通过缓慢加入水淬灭。过滤分离固体，用水洗涤并干燥。
实施例2：分子筛制备
将市售获得的Fe-SBA-1与Al-SBA-15进行预处理，Fe-SBA-1与Al-SBA-15各10g混合后倒入2％稀盐酸2L，超声处理30-60min，过滤后在250-300℃焙烧即得。
实施例3：
将式II化合物50g
溶于100g DMA中，置于合适反应容器中磁力搅拌，加入15g实施例2预处理后的分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15(其中Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比为1：1)；2)加入外消旋2-乙酰氧基丙酰氯10g，室温搅拌，继续加入100ml甲醇，搅拌2-5h后固液分离；3)将固体分子筛收集后，使用碳酸氢钠水溶液冲洗1-2次，极性溶液冲洗1-2次，收集冲洗液；4)冲洗后的分子筛置于水和乙醇的混合溶液中，超声震荡2h；4)固液分离后将溶液减压蒸馏后，沉淀物使用适量乙醇洗涤，真空干燥。HPLC检测化合物纯度为99.28％，单杂含量＜0.025％，检测图谱显示同实施例4(参见附图1)；
使用超临界色谱法检测光学纯度：
色谱柱Chiralpak OD-H柱(4.6mm×25cm，5μm)；流动相：CO2-甲醇(89∶11)；流速：3.0mL·min-1；温度:40℃；背压：20MPa，检测波长为242nm；进样体积5μL，称上述碘帕醇产品约100mg，加95％乙醇制成每1mL中约含10mg的供试品溶液。
检测结果光学纯度＞99.8％，[α]D1 20＝-5.0。
实施例4：
将式II化合物50g溶于150g DMA中，置于合适反应容器中磁力搅拌，加入10g实施例2预处理后的分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15(其中Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比为1：1)；2)加入外消旋2-乙酰氧基丙酰氯10g，室温20℃条件下搅拌，继续加入100ml甲醇，搅拌2-5h后固液分离；3)将固体分子筛收集后，使用三乙胺溶液冲洗1-2次，乙醇溶液冲洗1-2次，收集冲洗液；4)冲洗后的分子筛置于水和乙醇的混合溶液中，超声震荡10h；4)固液分离后将溶液减压蒸馏后，沉淀物使用适量乙醇洗涤，真空干燥。HPLC检测化合物纯度为99.68％，单杂含量＜0.02％；检测图谱参见附图1；
使用超临界色谱法检测光学纯度：
色谱柱Chiralpak OD-H柱(4.6mm×25cm，5μm)；流动相：CO2-甲醇(89∶11)；流速：3.0mL·min-1；温度:40℃；背压：20MPa，检测波长为242nm；进样体积5μL，称上述碘帕醇产品约100mg，加95％乙醇制成每1mL中约含10mg的供试品溶液。
检测结果光学纯度＞99.8％。。
实施例5：
将式II化合物50g溶于150g DMA中，置于合适反应容器中磁力搅拌，加入10g实施例2预处理后的分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15(其中Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比为1：1)；加入外消旋2-乙酰氧基丙酰氯10g，常温搅拌，继续加入100ml甲醇，搅拌2-5h后固液分离；将固体分子筛收集后，使用三乙胺溶液冲洗1-2次，极性溶液冲洗1-2次，收集冲洗液；冲洗后的分子筛置于水和乙醇的混合溶液500ml中，超声震荡2h后固液分离；在余下液体中加入10-20mg碘帕醇晶种，10-60min磁力搅拌后静置10h以上，将溶液减压蒸馏后，分离沉淀物，使用适量乙醇洗涤，真空干燥。
HPLC检测化合物为碘帕醇，纯度为99.8％，单杂含量＜0.015％；检测图谱同实施例4；超临界色谱检测光学纯度≥99.85％(检测方法同实施例3-4)；
电镜检测晶体粒径D90约55-75μm；均匀度较高。
实施例6：
取实施例4产品10g，采用常规析晶工艺，用水冲洗溶解后加入100ml乙醇，搅拌后静置，从乙醇中结晶，获得产品纯度99.72％，电镜检测晶体粒径约5-635μm；均匀度差。
试验1：造影敏感性和毒副作用检测
采用市售造影剂碘帕醇对照；
采用ELISA方法，取120只健康小鼠，分成6组，分别以0.1mmol/kg剂量尾静脉注射，对照品和实施例3-5样品，每组小鼠获得的数值取平均值，试剂盒为美国R&D公司产检测试剂盒；采用全自动分析仪检测，多重检测器比对造影清晰度。采用SPSS20.0统计软件进行分析，采用t检验比较组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果显示实施例3-5样品组相较对照品组造影敏感度显著增强，毒副作用显著降低。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。
Claims (5)
1.一种碘帕醇的制备方法，包括如下步骤：
其中式I所示产物为碘帕醇，酰化剂为外消旋的2-乙酰氧基丙酰氯。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15作为催化剂，分子筛孔径≥0.5nm，其中Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比2-1：1。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于分子筛经过超声焙烧处理，处理步骤包括：将Fe-SBA-1与Al-SBA-15混合后倒入稀盐酸，超声30-60min，过滤后在250-300℃焙烧即得，其中稀盐酸质量浓度为1％-5％，分子筛与稀盐酸的重量比为1：20-200，Fe-SBA-1与Al-SBA-15的重量比为2-1：1。
4.权利要求1所述碘帕醇的纯化方法，包括如下步骤：1)将式II化合物溶解于DMA中，搅拌，加入分子筛Fe-SBA-15/Al-SBA-15；2)加入2-乙酰氧基丙酰氯，常温搅拌，反应完全后加入甲醇，搅拌2-5h后固液分离；3)将固体分子筛收集后，使用碱性水溶液冲洗1-2次，极性溶液冲洗1-2次，收集冲洗液；4)冲洗后的分子筛置于水和乙醇的混合溶液中，超声震荡2-20h；4)固液分离后将溶液减压蒸馏后，沉淀物使用乙醇洗涤，真空干燥。
5.权利要求4所述方法，其特征在于，步骤4的乙醇溶液中加入少量碘帕醇晶种。
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