CN108299468A - 一种头孢丙烯的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢丙烯的精制方法，包括(1)将头孢丙烯粗品溶解于去离子水、乙醇和二氯甲烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；(2)降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶；(3)过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；(4)将上述步骤(3)得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥3小时以上，得到头孢丙烯晶体。通过本发明的精制方法，产品的质量得到了显著的提高，且精制过程操作简便，适合工业化生产。

Description

一种头孢丙烯的精制方法
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗感染药物头孢丙烯的合成方法。
背景技术
头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，药用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成，安全性好，不良反应极低。头孢丙烯已收载在美国药典中，为美国临床医生推荐的品种之一，临床用于敏感菌所引起的轻度到中度皮肤感染和呼吸道感染。
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构式如式I所示：
现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的头孢丙烯的精制方法，以克服上述缺点。
本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种头孢丙烯的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，提高头孢丙烯的纯度，本明提供了一种头孢丙烯的精制方法，能够提高产品的纯度，适合于工业化大生产。
申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，意外发现了一种新的头孢丙烯的精制方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。
本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的头孢丙烯粗品、市售的头孢丙烯原料药或本发明技术方案制备的头孢丙烯粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料药头孢丙烯的纯度：
(1)将头孢丙烯粗品溶解于去离子水、乙醇和二氯甲烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；
(2)降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶；
(3)过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；
(4)将上述步骤(3)得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥3小时以上，得到头孢丙烯晶体。
其中，步骤(1)中头孢丙烯粗品与混合溶剂质量体积比为1：10～20g/ml，进一步优选地，头孢丙烯粗品与混合溶剂质量体积比为1：10～15g/ml；混合溶剂中去离子水、乙醇和二氯甲烷体积比为0.5～1:1:0.8～1。
步骤(2)活性炭脱色时间为15～30min，养晶时间为4～6h。
本发明的头孢丙烯粗品制备过程包括如下步骤：
a、化合物Ⅱ与在4-二甲氨基吡啶及N，N-二甲基甲酰胺中，与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与草酰氯在碳酸钾条件下中反应后再与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ在三氟乙酸条件下脱保护制备终产品头孢丙烯(Ⅰ)。
其中，步骤a中化合物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1，化合物Ⅱ与4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:0.05-0.1。
步骤b中化合物Ⅲ与碳酸钾摩尔比为1:1-3；化合物Ⅲ、草酰氯、化合物Ⅳ摩尔比为1:1:1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的效果：
1.本发明采用的精制方法，所制备的头孢丙烯纯度高，符合中国药典原料药要求。
2.本发明提供的头孢丙烯粗品工艺，合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。其中，本发明中化合物Ⅳ按照专利CN102030762B实施例1的方法制备。
实施例1
(1)头孢丙烯粗品合成
a、于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ16.72g、二碳酸二叔丁酯26.63g、4-二甲氨基吡啶0.61g、N，N-二甲基甲酰胺600ml，控制温度在30-40℃条件下，在氮气中搅拌反应6h，反应结束后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ23.97g，收率89.8％，纯度99.75％。
b、在氮气保护下，将化合物Ⅲ23.97g溶解于无水二氯甲烷320ml中，加入碳酸钾12.41g，然后再滴加0.0898mol草酰氯，在室温下搅拌3h，再加入化合物Ⅳ32.82g，室温搅拌4h，反应结束后，用去离子水洗涤无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得固体50.96g，收率92.8％，HPLC纯度99.86％。
c、于反应瓶中依次加入二氯甲烷350ml、三氟乙酸(1.5mol)，化合物Ⅴ50.96g，控制温度在25-30℃反应10h，将反应液倒入冰水中搅拌，用氢氧化钠调节pH为8，再用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到头孢丙烯(Ⅰ)30.08g，收率92.5％，HPLC纯度99.76％。
(2)头孢丙烯粗品的精制
将头孢丙烯粗品30g溶解于450ml去离子水、乙醇和二氯甲烷混合溶剂(V去离子水：V乙醇：V二氯甲烷＝0.5:1:0.8)中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；降温至20～30℃加活性炭脱色30min，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶6h；过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；将上述得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥3小时以上，得到头孢丙烯晶体29.10g，收率97％，HPLC纯度99.99％，最大单杂0.009％，总杂0.011％。
实施例2
(1)头孢丙烯粗品的合成
a、于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ16.72g、二碳酸二叔丁酯26.63g、4-二甲氨基吡啶0.61g、N，N-二甲基甲酰胺600ml，控制温度在30-40℃条件下，在氮气中搅拌反应6h，反应结束后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ24.31g，收率91.1％，纯度99.79％。
b、在氮气保护下，将化合物Ⅲ24.31g溶解于无水二氯甲烷320ml中，加入碳酸钾37.77g，然后再滴加(0.0911mol)草酰氯，在室温下搅拌3h，再加入化合物Ⅳ33.29g，室温搅拌4h，反应结束后，用去离子水洗涤无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得固体51.91g，收率93.2％，HPLC纯度99.88％。
c、于反应瓶中依次加入二氯甲烷350ml、三氟乙酸(1mol)，化合物Ⅴ51.91g，控制温度在25-30℃反应10h，将反应液倒入冰水中搅拌，用氢氧化钠调节pH为8，再用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到头孢丙烯(Ⅰ)30.56g，收率92.2％，HPLC纯度99.74％。
(2)头孢丙烯粗品的精制
将头孢丙烯粗品30g溶解于300ml去离子水、乙醇和二氯甲烷混合溶剂(V去离子水：V乙醇：V二氯甲烷＝0.5:1:1)中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；降温至20～30℃加活性炭脱色30min，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶4h；过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；将上述得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥3小时以上，得到头孢丙烯晶体28.51g，收率95％，HPLC纯度99.97％，最大单杂0.016％，总杂0.028％。
实施例3
(1)头孢丙烯粗品的合成
a、于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ16.72、二碳酸二叔丁酯29.29g、4-二甲氨基吡啶1.22g、四氢呋喃600ml，控制温度在30-40℃条件下，在氮气中搅拌反应6h，反应结束后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ24.37g，收率91.3％，纯度99.78％。
b、在氮气保护下，将化合物Ⅲ24.31g溶解于无水二氯甲烷320ml中，加入碳酸钾25.24g，然后再滴加(0.0913mol)草酰氯，在室温下搅拌3h，再加入化合物Ⅳ33.37g，室温搅拌4h，反应结束后，用去离子水洗涤无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得固体(分子量：610.69)51.98g，收率93.1％，HPLC纯度99.85％。
c、于反应瓶中依次加入二氯甲烷350ml、三氟乙酸(1mol)，化合物Ⅴ51.98g，控制温度在25-30℃反应10h，将反应液倒入冰水中搅拌，用氢氧化钠调节pH为8，再用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到头孢丙烯(Ⅰ)(分子量：389.42)30.69g，收率92.5％，HPLC纯度99.76％。
(2)头孢丙烯粗品的精制
将头孢丙烯粗品30g溶解于600ml去离子水、乙醇和二氯甲烷混合溶剂(V去离子水：V乙醇：V二氯甲烷＝1:1:1)中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；降温至20～30℃加活性炭脱色15min，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶4h；过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；将上述得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥3小时以上，得到头孢丙烯晶体28.51g，收率95％，HPLC纯度99.96％，最大单杂0.018％，总杂0.032％。
试验对比例1
本试验例目的在于：比较现有技术制备的头孢丙烯粗品、本发明制备的头孢丙烯粗品利用本发明的精制方法对纯度及杂质控制情况进行对比。
样品1：按照专利CN200610024099.4方法制备的头孢丙烯粗品；
样品2：武汉奇正堂医药科技有限公司市售的粗品；
样品3：上海谷研实业有限公司市售的粗品；
样品1-3均按照本发明实施3中精制方法进行精制。
检测结果见下表：
表1头孢丙烯纯度及杂质情况对比
从表中结果比较可知，本发明的精制方法能够将现有技术中的头孢丙烯粗品总杂质含量控制在0.1％以下，最大单个杂质含量控制在0.05％以下；但是当采用本发明合成的粗品制备的头孢丙烯粗品并采用本发明精制方法能够将产品杂质含量控制在0.05％以下，最大单个杂质含量控制在不超过0.02％。
试验对比例2
采用本发明制备的粗品，按照实施例1的精制方法，仅改变溶解溶剂种类，所得粗品制备精品收率、纯度及杂质情况见下表。
表2头孢丙烯精制收率、纯度及杂质情况对比
从表2中可知，本发明所制备的粗品通过其它溶剂进行精制，产品纯度、杂质及总杂含量均不如实施例1精制方法的效果好。

Claims (9)

1.一种头孢丙烯的精制方法，包括头孢丙烯粗品的合成和头孢丙烯的精制，其特征在于，所述的头孢丙烯的精制方法包括如下步骤：
(1)将头孢丙烯粗品溶解于去离子水、乙醇和二氯甲烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；
(2)降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶；
(3)过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；
(4)将上述步骤(3)得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥3小时以上，得到头孢丙烯晶体。
2.根据权利要求1所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，所述的头孢丙烯粗品的合成包括如下步骤：
a、化合物Ⅱ在4-二甲氨基吡啶及N，N-二甲基甲酰胺中，与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与草酰氯在碳酸钾条件下中反应后再与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ在三氟乙酸条件下脱保护制备终产品头孢丙烯(Ⅰ)。
3.根据权利要求1头孢丙烯的精制方法，其特征在于，头孢丙烯的精制中，步骤(1)中头孢丙烯粗品与混合溶剂质量体积比为1:10～20g/ml。
4.根据权利要求3所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，头孢丙烯粗品与混合溶剂质量体积比为1：10～15g/ml。
5.根据权利要求1头孢丙烯的精制方法，其特征在于，头孢丙烯的精制中，步骤(1)中，混合溶剂中去离子水、乙醇和二氯甲烷体积比为0.5～1:1:0.8～1。
6.根据权利要求1所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，步骤(2)活性炭脱色时间为15～30min，养晶时间为4～6h。
7.根据权利要求2所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，步骤a中化合物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1，化合物Ⅱ与4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:0.05-0.1。
8.根据权利要求2所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，步骤b中化合物Ⅲ与碳酸钾摩尔比为1:1-3。
9.根据权利要求2所述的头孢丙烯的精制方法，其特征在于，步骤b中化合物Ⅲ、草酰氯、化合物Ⅳ摩尔比为1:1:1。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068428A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives
US20060149096A1 (en) * 2003-03-10 2006-07-06 Lupin Ltd. Process for preparation of 7-[a-amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
CN102408438A (zh) * 2010-09-26 2012-04-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种头孢丙烯一水合物的制备方法
CN103524533A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 珠海金鸿药业股份有限公司 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN104910188A (zh) * 2015-05-26 2015-09-16 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢唑林酸的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068428A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives
US20060149096A1 (en) * 2003-03-10 2006-07-06 Lupin Ltd. Process for preparation of 7-[a-amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
CN102408438A (zh) * 2010-09-26 2012-04-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种头孢丙烯一水合物的制备方法
CN103524533A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 珠海金鸿药业股份有限公司 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法
CN104910188A (zh) * 2015-05-26 2015-09-16 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢唑林酸的合成方法

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