CN108033972A - 一种头孢丙烯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢丙烯的合成方法。本发明采用化合物Ⅱ在4‑二甲氨基吡啶条件下，与在二碳酸二叔丁酯反应制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与草酰氯反应后再与化合物Ⅳ反应制得化合物Ⅴ，然后脱保护制备终产品头孢丙烯(Ⅰ)。该反应所用原料廉价易得，工艺路线简单，总收率高，副产物少，适合工业化生产。

Description

一种头孢丙烯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗感染药物头孢丙烯的合成方法。
背景技术
头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，药用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成，安全性好，不良反应极低。头孢丙烯已收载在美国药典中，为美国临床医生推荐的品种之一，临床用于敏感菌所引起的轻度到中度皮肤感染和呼吸道感染。
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其结构式如式I所示：
目前，报道的合成头孢丙烯的方法基本是采用GCLE、GCLH路线，如美国专利US4694079、中国专利公开号CN101024649、《头孢丙烯的合成》-中国医药工业杂志.2004，35(7)：388等。主要路线如下：
此类反应采用GCLE为原料进行反应，尽管3位甲基上的氯有一定活性，因而3位反应容易进行，与7-ACA为原料相比亦较专一，其它副反应少，产品质量较好。但在最后一步骤中，化合物e本身存在羧基，会与化合f中胺基反应生成副产物，并且化合物f中本身含有胺基也会存在自身反应，这样造成终产品副产物增多，不容易分离，不利于工业化大生产。
针对上述存在的技术问题，寻求工艺路线简单，产品收率高，副产物少，适合工业化大生产合成路线，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的头孢丙烯的合成方法，该方法工艺路线简单，总收率高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
本发明提供一种头孢丙烯的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、化合物Ⅱ与在4-二甲氨基吡啶及有机溶剂中，与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与草酰氯在缚酸剂环境中反应后再与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ在酸性条件下脱保护制备终产品头孢丙烯(Ⅰ)。
其中，步骤a中所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；反应温度为30-40℃；化合物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1-1.1，化合物Ⅱ与4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:0.05-0.1。
步骤b所用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺；化合物Ⅲ与缚酸剂摩尔比为1:1-3，化合物Ⅲ、草酰氯、化合物Ⅳ摩尔比为1:1-1.1:0.9-1。
步骤c中所用的酸为稀盐酸。
本发明关于头孢丙烯的合成方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a采用二碳酸二叔丁酯进行保护，减少了化合物中胺基参与反应的机会，有利于主产物的进行。
(2)步骤b中加入草酸氯生成中间体酰氯，有利于酰胺键的生成。
(3)该工艺合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。其中，本发明中化合物Ⅳ按照专利CN102030762B实施例1的方法制备。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ16.72g、二碳酸二叔丁酯26.63g、4-二甲氨基吡啶0.61g、N，N-二甲基甲酰胺600ml，控制温度在30-40℃条件下，在氮气中搅拌反应6h，反应结束后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ24.10g，收率90.3％，纯度99.78％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ16.72、二碳酸二叔丁酯29.29g、4-二甲氨基吡啶1.22g、四氢呋喃600ml，控制温度在30-40℃条件下，在氮气中搅拌反应6h，反应结束后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ24.65g，收率92.5％，纯度99.91％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
于反应瓶中依次加入化合物Ⅱ16.72g、二碳酸二叔丁酯21.30g、4-二甲氨基吡啶0.61g、四氢呋喃600ml，控制温度在30-40℃条件下，在氮气中搅拌反应6h，反应结束后，用去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ23.15g，收率86.7％，纯度99.72％。
实施例4
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，将化合物Ⅲ23.15g溶解于无水二氯甲烷320ml中，加入三乙胺0.0867mol，然后再滴加0.095mol草酰氯，在室温下搅拌3h，再加入化合物Ⅳ28.87g，室温搅拌4h，反应结束后，用去离子水洗涤无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得固体47.86g，收率90.2％，HPLC纯度99.79％。
实施例5
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，将化合物Ⅲ24.65g溶解于无水二氯甲烷320ml中，加入碳酸钾38.35g，然后再滴加0.1018mol草酰氯，在室温下搅拌3h，再加入化合物Ⅳ33.80g，室温搅拌4h，反应结束后，用去离子水洗涤无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得固体52.81g，收率93.4％，HPLC纯度99.90％。
实施例6
化合物Ⅴ的制备
在氮气保护下，将化合物Ⅲ24.10g溶解于无水二氯甲烷320ml中，加入N，N-二异丙基乙胺，然后再滴加草酰氯，在室温下搅拌3h，再加入化合物Ⅳ33.00g，室温搅拌4h，反应结束后，用去离子水洗涤无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得固体50.68g，收率91.8％，HPLC纯度99.88％
实施例7
头孢丙烯(Ⅰ)的制备
于反应瓶中依次加入二氯甲烷350ml、三氟乙酸(1.5mol)，化合物Ⅴ47.86g，控制温度在25-30℃反应10h，将反应液倒入冰水中搅拌，用氢氧化钠调节pH为8，再用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到头孢丙烯(Ⅰ)28.24g，收率92.5％，HPLC纯度99.75％。
实施例8
头孢丙烯(Ⅰ)的制备
于反应瓶中依次加入二氯甲烷350ml、稀盐酸(1.5mol)，化合物Ⅴ52.81g，控制温度在25-30℃反应10h，将反应液倒入冰水中搅拌，用氢氧化钠调节pH为8，再用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到头孢丙烯(Ⅰ)32.32g，收率95.9％，HPLC纯度99.82％。
实施例9
头孢丙烯(Ⅰ)的制备
于反应瓶中依次加入二氯甲烷350ml、稀盐酸(1mol)，化合物Ⅴ50.68g，控制温度在25-30℃反应10h，将反应液倒入冰水中搅拌，用氢氧化钠调节pH为8，再用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到头孢丙烯(Ⅰ)31.22g，收率96.6％，HPLC纯度99.87％。

Claims (8)

1.一种头孢丙烯的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、化合物Ⅱ与在4-二甲氨基吡啶及有机溶剂中，与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与草酰氯在缚酸剂环境中反应后再与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ在酸性条件下脱保护制备终产品头孢丙烯(Ⅰ)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应温度为30-40℃。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中化合物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1-1.1。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中化合物Ⅱ与4-二甲氨基吡啶摩尔比为1:0.05-0.1。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中化合物Ⅲ与缚酸剂摩尔比为1:1-3，化合物Ⅲ、草酰氯、化合物Ⅳ摩尔比为1:1-1.1:0.9-1。
8.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c中所述的酸为稀盐酸。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109553591A (zh) * 2019-01-15 2019-04-02 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068428A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives
CN103896964A (zh) * 2014-03-31 2014-07-02 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
CN104910188A (zh) * 2015-05-26 2015-09-16 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢唑林酸的合成方法
CN105061470A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068428A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives
CN103896964A (zh) * 2014-03-31 2014-07-02 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
CN104910188A (zh) * 2015-05-26 2015-09-16 齐鲁安替制药有限公司 一种头孢唑林酸的合成方法
CN105061470A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李淑敏，等: "《药物化学》", 31 August 2014, 山东人民出版社 *
西奥多拉 W 格林: "《有机合成中的保护基》", 31 October 1985, 上海科学技术文献出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109553591A (zh) * 2019-01-15 2019-04-02 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法

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