CN114656370A - 一种碘帕醇中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域，具体的提供了一种碘帕醇中间体的精制方法，所述方法为将式II化合物在路易斯软酸的催化作用下得到碘帕醇中间体式III化合物。本发明的技术方案可以得到高纯度，高收率的中间体式III化合物，其收率可以达到99.9％，反应彻底，无原料剩余，且纯度可以达到96％以上，彻底避免了二碘取代的杂质1化合物的生成。除此之外，利用该中间体式III化合物可以制备得到高纯度，高收率的碘帕醇，这就使得该技术方案更合适扩大工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体地，本发明提供了一种碘帕醇中间体的精制方法，其中包括使用路易斯软酸做催化剂。
背景技术
在运用X射线透视进行医学诊断的过程中，人体组织结构中有相当一部分,若只依靠它们本身的密度与厚度差异是不能够清晰显示的，因此必须引入造影剂以达到清晰成像的目的。造影剂能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差,使得这种细节可见，进而可以确保诊断准确。
造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，这些衍生物呈现了不同的结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原子数的原子(例如碘或钡)，这是因为X射线的频谱，正适合钡原子和碘原子的吸收频谱，因此这两种元素可以在X射线透视成像中形成高密度阴影。
碘帕醇是在X射线诊断领域中得到广泛应用的一种化合物，其由意大利Bracco公司开发，1981年首次在意大利上市，商品名为碘必乐，1985年12月31日FDA批准在美国上市。它是一种非常优良的非离子型X射线造影剂，现在已广泛应用于临床。
碘帕醇的化学名称为(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧化丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，分子式为C17H22I3N3O8，其主要的合成路线如下式所示：
其中式III化合物是合成碘帕醇的关键中间体，它主要是由式II化合物经过氢化反应和碘化反应得到的，其中关键的步骤在于碘化反应的完成。对于当前经过碘化反应生成式III化合物的方法有很多种。
CN101970381A和CN102471901A分别公布了通过电化学手段来完成碘化反应进而制备三碘取代的芳香化合物。虽然说该方法对于碘化反应提供了一种新思路，但是工业生产规模的电解槽的设计并不如传统反应釜容易，再加上副产物较多，因此这一电化学方法在实现大规模工业化生产前仍存在许多问题。
CN102428068A和CN103108860A分别公布了运用氧化剂来活化碘单质进而完成碘化反应，优选的氧化剂是碘酸。CN103086915A进一步改善了碘化反应的条件，但本质仍然是通过氧化碘单质来完成反应，虽然说该方法取得了一定的进展，但不可避免地会由于碘化反应不完全而生成二碘取代的杂质1化合物，结构式如下所示，
该杂质的生成造成了该步反应的收率低，纯度低，进而不利于后续的反应进行，加大了碘帕醇整体合成路线的难度。除此之外，该杂质的生成也会导致最终合成的碘帕醇难以达到药用级别。因此，寻求更加合理的碘化反应的试剂和条件，对于大规模工业化生产式III化合物中间体以及碘帕醇本身都具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术中的不足，提供一种制备碘帕醇中间体式III化合物的方法，该方法可以获得高收率和高纯度的中间体式III化合物，进而提高碘帕醇整个合成工艺的效率。
根据上述发明目的，本发明人尝试对由式II化合物反应得到碘帕醇中间体式III化合物的反应步骤进行研究，本发明人惊奇的发现，当使用路易斯软酸作为催化剂时，该步反应的收率可以达到99.9％，反应非常彻底，且完全避免了二碘取代的杂质1化合物的生成。
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案:
在酸性条件下，以路易斯软酸为催化剂，将式V化合物与单质碘、碘含氧酸盐以及碱金属卤化物进行原位碘化反应得到碘帕醇中间体式III化合物，反应式如下式所示：
优选的，所述路易斯软酸为：CF3CO2Ag、CF3SO3Ag、Hg(OAc)2、Hg(CF3COO)2以及其中两种或两种以上的组合物，更优选的为CF3CO2Ag。
优选的，所述碘含氧酸盐为碱金属的碘酸盐、碱金属的高碘酸盐以及其中两种或两种以上的组合物，进一步优选为碘酸的钾盐、碘酸的钠盐以及其中两种或两种以上的组合物，更为优选的为碘酸钾。
优选的，所述酸性条件，指的是在硫酸、磷酸、盐酸、硝酸、三氟乙酸、甲磺酸以及其中两种或两种以上的组合物存在的条件下，更为优选的是在盐酸存在的条件下。
优选的，所述碱金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾以及其中两种或两种以上的组合物，优选的为氯化钠。
优选的，所述路易斯软酸与式V化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1，进一步优选的为0.05：1。
优选的，所述单质碘与式V化合物的摩尔比为(1.0-1.4)：1，更为优选的为1.2:1。
优选的，所述单质碘与碘含氧酸盐的摩尔比为(1-3)：1，更为优选的为2:1。
优选的，所述单质碘：碘含氧酸盐：式V化合物的摩尔比为(1.0-1.4)：(0.3-0.9):1，更为优选的为1.2：0.6：1。
优选的，反应溶剂为质子溶剂，进一步优选的为水、C1-C4低级醇、二醇类化合物以及其中两种或两种以上的组合物，更为优选的为水。
优选的，反应温度控制在20-80℃，更为优选的为50-60℃。
进一步的，包括通过式II化合物的还原反应来获得所述的式V起始化合物，反应式如下式所示：
其中，该反应完成后无需分离出式V化合物，可直接由得到的滤液进行后续碘化反应得到式III化合物。
上述还原反应，选用负载于碳上的钯、铂或者阮内镍作为催化剂，优选为钯/碳。
上述还原反应的温度控制在15-70℃，更为优选的是60-70℃。
上述还原反应的压强控制在0.1-2.0Mpa，更为优选的是0.6-1.4Mpa。
上述还原反应的溶剂为水、C1-C6低级醇以及其中两种或两种以上的组合物，更为优选的为水。
进一步的，本发明提供一种碘帕醇中间体式III化合物的检测方法：
照高效液相色谱法，用十八硅烷键合硅胶为填充剂，两根串联，柱温为60℃，检测波长为240nm，流速为2.0ml/min，以水为流动相A，乙腈-水(1：1)为流动相B，按照下表1进行梯度洗脱：
表1
按照以上提供的HPLC检测方法，以合成的碘帕醇中间体式III化合物作为供试品，可以检测到碘帕醇中间体式III化合物的含量以及二碘取代的杂质1化合物等杂质的含量。
进一步的，本发明提供一种碘帕醇化合物的检测方法：
照高效液相色谱法，用苯基甲硅烷基硅胶为填充剂，两根色谱柱串联；流动相A为水，流动相B为乙腈-水(50:50)；按下表进行梯度洗脱；检测波长为240nm，柱温60℃，按照下表2进行梯度洗脱：
表2
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 18 | 100 | 0 |
| 40 | 62 | 38 |
| 45 | 50 | 50 |
| 50 | 100 | 0 |
| 60 | 100 | 0 |
按照以上提供的HPLC检测方法，以最终合成的碘帕醇化合物作为供试品，可以检测到碘帕醇化合物的含量。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种碘帕醇中间体式III化合物的精制方法，与现有技术公开的碘帕醇中间体式III化合物的制备方法相比，本发明的技术方案得到的产物收率可以达到99.9％，反应彻底，无原料剩余，产物的纯度可以达到96％以上，且有效避免了二碘取代的杂质1化合物的生成。除此之外，本发明技术方案进行的碘化反应无需另外准备反应容器进行碘化试剂的制备，可直接与底物式V化合物原位反应得到式III化合物，因此简化了生产工艺过程，节约了成本。另外，利用该中间体式III化合物制备得到的碘帕醇，纯度可高达99.8％，收率也可达到99％。所以综合来看，本技术方案效率高，操作简便，更适合放大工业化生产。
附图说明
图1示出了二碘取代的杂质1化合物的HPLC定位图谱。
图2示出了实施例2制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱。
图3示出了实施例3制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱。
图4示出了实施例4制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱。
图5示出了实施例5制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱。
图6示出了实施例6制备得到碘帕醇化合物的HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1，式V化合物的制备
在3L反应釜中，加入450g式II化合物(该化合物可根据CN103086915A专利中的方法制备得到)和2L纯化水，升温至70-80℃溶解，转入3L氢化釜中，加入9g 5％钯碳，控温60-70℃，保压0.6-1.4Mpa进行氢化反应，5-10h反应完成后过滤，得到滤液。
实施例2，碘帕醇中间体式III化合物的制备
在5L的反应釜中，加入500g水，氯化钠243g，碘374g，碘酸钾158g，CF3CO2Ag14g，降温至5-20℃滴加456g精制盐酸，加完后控温50-60℃开始缓慢滴加上述实施例1得到的滤液，保温反应17h。控温60℃以下，滴加50％氢氧化钠溶液，调pH5-6，缓慢降温至10-25℃，继续搅拌3小时后过滤，滤饼用800g水洗涤，减压干燥得到888g中间体式III化合物，收率99.9％，纯度96.7％，未检测到二碘取代的杂质1化合物。二碘取代的杂质1化合物的HPLC的定位谱图如附图1所示；该实施例制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱如附图2所示，其对应的谱图数据如下表3。
表3
实施例3，碘帕醇中间体式III化合物的制备
在5L的反应釜中，加入500g水，氯化钠243g，碘374g，碘酸钾158g，CF3CO2Ag5.6g，降温至5-20℃滴加456g精制盐酸，加完后控温50-60℃开始缓慢滴加上述实施例1得到的滤液，保温反应17h。控温60℃以下，滴加50％氢氧化钠溶液，调pH5-6，缓慢降温至10-25℃，继续搅拌3小时后过滤，滤饼用800g水洗涤，减压干燥得到826g中间体式III化合物，收率93％，纯度96.1％，未检测到二碘取代的杂质1化合物。该实施例制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱如附图3所示，其对应的谱图数据如下表4。
表4
实施例4，碘帕醇中间体式III化合物的制备
在5L的反应釜中，加入500g水，氯化钠243g，碘374g，碘酸钾158g，CF3SO3Ag16g，降温至5-20℃滴加456g精制盐酸，加完后控温50-60℃开始缓慢滴加上述实施例1得到的滤液，保温反应17h。控温60℃以下，滴加50％氢氧化钠溶液，调pH5-6，缓慢降温至10-25℃，继续搅拌3小时后过滤，滤饼用800g水洗涤，减压干燥得到790g中间体式III化合物，收率89％，纯度95.9％，未检测到二碘取代的杂质1化合物。该实施例制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱如附图4所示，其对应的谱图数据如下表5。
表5
实施例5，碘帕醇中间体式III化合物的制备
在5L的反应釜中，加入500g水，氯化钠243g，碘374g，碘酸钾158g，Hg(CF3COO)220g，降温至5-20℃滴加456g精制盐酸，加完后控温50-60℃开始缓慢滴加上述实施例1得到的滤液，保温反应17h。控温60℃以下，滴加50％氢氧化钠溶液，调pH5-6，缓慢降温至10-25℃，继续搅拌3小时后过滤，滤饼用800g水洗涤，减压干燥得到746g中间体式III化合物，收率84％，纯度95.4％，未检测到二碘取代的杂质1化合物。该实施例制备得到的式III化合物的HPLC检测图谱如附图5所示，其对应的谱图数据如下表6。
表6
对照例1，碘帕醇中间体式III化合物的制备
在5L的反应釜中，加入500g水，氯化钠243g，碘374g，碘酸钾158g，降温至5-20℃滴加456g精制盐酸，加完后控温50-60℃开始缓慢滴加上述实施例1得到的滤液，保温反应17h。控温60℃以下，滴加50％氢氧化钠溶液，调pH5-6，缓慢降温至10-25℃，继续搅拌3小时后过滤，滤饼用800g水洗涤，减压干燥得到650g中间体式III化合物，收率73％，纯度81.3％，检测到5.6％的二碘取代的杂质1化合物。
实施例6，碘帕醇中间体式III化合物制备碘帕醇(参照CN1478068A专利中的方法来制备)
(a)、在5L反应釜中加入800g N,N-二甲基乙酰胺，800g实施例2得到的式III化合物，8g DMAP，然后缓慢滴加512g乙酸酐，控温25-35℃反应16h，加入2200g乙醇过滤，滤饼用500g乙醇洗涤，减压干燥937.3g得到式IV化合物，收率95％。
(b)、在5L反应釜中加入800g上述步骤(a)得到的式IV化合物，800g N,N-二甲基乙酰胺，再缓慢滴加300g S-2-(乙酰氧基)丙酰氯，控温30℃以下反应18h，然后将反应混合物浓缩，加入2500g 50％甲醇，控温25-35℃，缓慢滴加540g 50％氢氧化钠溶液，水解完成之后，进行减压蒸馏浓缩，并使用树脂柱进行纯化，蒸发洗出液，干燥残余物并用乙醇洗涤，最后减压干燥，得到704.6g碘帕醇，收率99％，纯度99.8％。该实施例制备得到的碘帕醇化合物的HPLC检测图谱如附图6所示，其对应的谱图数据如下表7。
表7
实施例7，碘帕醇中间体式III化合物制备碘帕醇
(a)、在5L反应釜中加入800g N,N-二甲基乙酰胺，800g对照例1得到的式III化合物，8g DMAP，然后缓慢滴加512g乙酸酐，控温25-35℃反应16h，加入2200g乙醇过滤，滤饼用500g乙醇洗涤，减压干燥得到828.8g式IV化合物，收率84％。
(b)、在5L反应釜中加入800g上述步骤(a)得到的式IV化合物，800gN,N-二甲基乙酰胺，再缓慢滴加300g S-2-(乙酰氧基)丙酰氯，控温30℃以下反应18h，然后将反应混合物浓缩，加入2500g 50％甲醇，控温25-35℃，缓慢滴加540g 50％氢氧化钠溶液，水解完成之后，进行减压蒸馏浓缩，并使用树脂柱进行纯化，蒸发洗出液，干燥残余物并用乙醇洗涤，最后减压干燥，得到564.8g碘帕醇，收率79％，纯度98.7％。
Claims (10)
1.一种制备碘帕醇中间体式(III)化合物的方法，其特征在于，在酸性条件下，以路易斯软酸为催化剂，将式(V)化合物与单质碘、碘含氧酸盐以及碱金属卤化物进行原位碘化反应得到碘帕醇中间体式(III)化合物，反应式如下式所示：
2.根据权利要求1所述工艺，所述路易斯软酸为CF3CO2Ag、CF3SO3Ag、Hg(OAc)2、Hg(CF3COO)2以及其中两种或两种以上的组合物，优选为CF3CO2Ag。
3.根据权利要求1所述工艺，所述碘含氧酸盐为碱金属的碘酸盐、碱金属的高碘酸盐以及其中两种或两种以上的组合物，优选为碘酸的钾盐、碘酸的钠盐以及其中两种或两种以上的组合物，更为优选为碘酸钾；所述酸性条件指的是在硫酸、磷酸、盐酸、硝酸、三氟乙酸、甲磺酸以及其中两种或两种以上的组合物存在下的条件，优选为在盐酸存在下的条件。
4.根据权利要求1所述工艺，所述碱金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾以及其中两种或两种以上的组合物，优选为氯化钠。
5.根据权利要求1所述工艺，所述路易斯软酸与式(V)化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1，优选为0.05：1。
6.据权利要求1所述工艺，所述单质碘与式(V)化合物的摩尔比为(1.0-1.4)：1，优选为1.2:1；所述单质碘与碘含氧酸盐的摩尔比为(1-3)：1，优选为2:1；所述单质碘：碘含氧酸盐：式(V)化合物的摩尔比为(1.0-1.4)：(0.3-0.9):1，优选为1.2：0.6：1。
7.根据权利要求1所述工艺，反应溶剂为质子溶剂，优选为水、C1-C4低级醇、二醇类化合物以及其中两种或两种以上的组合物，更为优选为水；反应温度为20-80℃，优选为50-60℃。
8.根据权利要求1所述工艺，进一步的包括通过式(II)化合物的还原反应来获得所述的式(V)起始化合物，反应式如下式所示：
9.根据权利要求8所述工艺，其中通过式(II)化合物的还原反应来获得式(V)起始化合物，其反应完成后无需分离出式(V)化合物，可直接由得到的滤液进行后续碘化反应得到式(III)化合物。
10.根据权利要求8所述工艺，所述的还原反应选用负载于碳上的钯、铂或者阮内镍作为催化剂，优选为钯/碳；所述还原反应的温度控制在15-70℃，优选为60-70℃；所述还原反应的压强控制在0.1-2.0Mpa，优选为0.6-1.4Mpa；所述还原反应的溶剂为水、C1-C6低级醇以及其中两种或两种以上的组合物，优选为水。
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