CN112745253A - 一种以豆甾醇为原料制备维生素d3的工业化新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以豆甾醇为原料制备维生素D3的工业化新方法，豆甾醇依次经羟基乙酰化、侧链氧化、侧链接异戊烷还原、氢化制得胆固醇醋酸酯，然后再依次经氧化、腙化、脱腙、水解、光照等步骤即制得维生素D3。本发明开发了一种由豆甾醇制备维生素D3的新方法，反应条件温和、收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种以豆甾醇为原料制备维生素D3的工业化新方法，属于化学药物制备领域。
背景技术
维生素D3(vitamin D3)又名胆钙化醇，是一种具有抗佝偻活性的药物，其被广泛认为是一种重要的调节钙、磷代谢的物质。人体缺乏维生素D3时，会导致钙磷吸收不足，影响骨骼正常发育，使骨质变软，最终导致软骨病的形成，由此可见适量的维生素D3补充对人体健康至关重要。
维生素D3本身并不具有活性，它需经过人体代谢成其活性形式才能发挥作用。现己知的活性维生素D3衍生物主要有以下3种：1α-羟基维生素D3(1α-hydroxyvitamin D3)，25-羟基维生素D3(25-hydroxyvitamin D3)以及1a,25-二羟基维生素D3(1α,25-dihydroxyvitamin D3)。其中，1α,25-二羟基维生素D3被认为是活性最高的维生素D3衍生物。正常的人体可以将普通维生素D3转化成活性D3，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性维生素D3才能保障人体钙磷的正常代谢。
近些年来，关于维生素D3的研究受到了广泛关注。科研人员发现维生素D3及其衍生物除了已知的促进钙磷吸收、维持血钙和血磷的平衡作用外，还具有增加胰岛素分泌、诱导细胞分化、免疫以及治疗和预防癌症、肥胖、高血压等药理活性。这些新的研究发现必将继续推动科研人员对维生素D3及其衍生物的药理活性和合成方法进行进一步深入研究。
维生素D3的结构复杂，目前，工业上合成维生素D3的方法，是通过酰化、上溴、脱溴、水解、光照加热得到的，但是由于使用的试剂毒性较大，成本增高，不易控制，存在很多问题需要研究解决。有些方法虽然收率有所提高，但存在纯化步骤多、操作复杂、成本高、不利于工业生产等问题。因此工业上急需一种操作简便、产率高、成本低的维生素D3生产方法。
胆固醇是维生素D3生产的最关键原料，但胆固醇的来源方法较少，生物法报导中得到的胆固醇的产率太低，且发酵条件太难控制，并不能实现工业化生产；从动物组织中提取胆固醇，成本高昂，不环保，不适合可持续发展，因此非常有必要寻求新的生产维生素D3的方法。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种以豆甾醇为原料，生产维生素D3的工业化新方法。
本发明的技术方案是：
提供一种维生素D3的制备方法，依次包括以下9个步骤：(1)豆甾醇醋酸酯(IX)的制备，(2)侧链氧化物(VIII)的制备，(3)侧链异戊烷化还原物(VII)的制备，(4)氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)，(5)氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)，(6)腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，(7)脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)，(8)水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)，(9)光照合成维生素D3(Ⅰ)；路线如下：
在一实施方案中，所述步骤(1)包括：将原料豆甾醇(X)溶解于10～20倍重量的反应溶剂中，加入与豆甾醇等摩尔量的缚酸剂和豆甾醇1％-5％倍重量的催化剂；在溶剂回流温度下，分批添加豆甾醇1～2倍摩尔量的酯化试剂，继续回流至原料反应完全，过滤除去缚酸剂，回收溶剂至干，使用结晶溶剂进行重结晶得到针状结晶化合物IX；
所述反应溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚，优选正己烷；
所述缚酸剂选自碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸钠，优选碳酸钾；
所述催化剂选自吡啶、二甲基吡啶、DMAP、PPY、TMAJ，优选吡啶；
所述酯化试剂选自乙酰氯、醋酐，优选醋酐；
所述结晶溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚、甲醇、乙醇，优选乙醇。
在一实施方案中，所述步骤(2)包括：将化合物IX溶于40～60倍重量的反应溶剂中，冷槽冷至-70℃～-30℃，通入氧气和臭氧混合气体反应，TLC监控至原料反应结束，通入氮气，将反应体系升温至零度，取化合物IX 1～2倍摩尔量的硫脲，溶于化合物IX 5～15倍重量的混合溶剂中，加入至反应体系并升至室温，搅拌反应10～20小时；滤掉白色沉淀，沉淀再用适量混合溶剂洗涤，洗液并入滤液，滤液经减压浓缩并结晶得到化合物VIII；可选地，反应前向所述反应体系中加入化合物IX 0.5倍重量的200～300目硅胶，反应结束后同白色沉淀一起过滤除去；
所述反应溶剂选自乙醇或甲醇，优选乙醇；
所述混合溶剂选自重量百分含量为80％～95％的乙醇-水溶液，或重量百分含量为80％～95％的甲醇-水溶液，优选为乙醇-水溶液。
在一实施方案中，所述步骤(3)包括：将三苯基膦溶于10-20倍重量的无水溶剂中，将等摩尔量的1-溴代异戊烷用等体积的无水溶剂溶解；在氮气保护下，低温边搅拌边滴加入三苯基膦溶液中；升温搅拌至回流反应；反应完全后，降至室温，加入1～2倍摩尔量的强碱，持续搅拌；将化合物VIII溶于等重量无水溶剂中，滴加进入以上反应体系；再次回流反应，TLC监控至原料反应结束；冰水浴冷却后滴加酸水，调节pH值为中性；分液，有机层浓缩至干，结晶得到化合物VII；
所述无水溶剂选自甲苯、二甲苯、二丁醚，优选甲苯；
所述强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选叔丁醇钠；
所述酸水选自盐酸水溶液，磷酸水溶液，硫酸水溶液，硝酸水溶液，优选10％的磷酸水溶液。
在一实施方案中，所述步骤(4)包括：将化合物VII溶于40～60倍甲醇中，往溶液中加入化合物VII重量的5％的1％钯碳，加入化合物VII 3～5倍重量的甲酸铵和催化量的甲酸；氮气置换后，回流反应至反应完全；过滤除去钯碳，有机层浓缩结晶得到化合物Ⅵ(胆固醇醋酸酯)。
在一实施方案中，所述步骤(5)包括：将1重量份胆固醇醋酸酯(Ⅵ)溶于7-13重量份二氯乙烷或丙酮或乙腈中，加入0.5～1％重量份的催化剂，所述催化剂选自铜粉、氯化铜、氯化亚铜、三氧化铬、NHPI或过氧苯甲酰；再加入当量数为胆固醇醋酸酯(Ⅵ)2-4倍的相转移试剂，所述相转移试剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵；45～50℃下，边搅拌边加入1-2重量份叔丁基过氧化氢，恒温反应8小时；反应结束后减压浓缩，残余物加入冰水中，用正己烷萃取，有机相进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)。
在一实施方案中，所述步骤(6)包括：将1重量份7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)溶于7-10重量份甲醇中，加入当量数为7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)当量数1.2倍的对甲苯磺酰肼、0.01-0.025重量份的浓盐酸，回流反应3小时至反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)。
在一实施方案中，所述步骤(7)包括：将1重量份7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)溶于8-10重量份的用无水氯化钙干燥的甲苯中，加入0.06-0.08重量份氢化锂，120℃回流反应8小时至反应完全，过滤，滤液浓缩后用石油醚溶解，溶解液经硅胶柱过滤，滤液经浓缩后得固体，再经甲醇或乙醇或丁醇中重结晶得7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)。
在一实施方案中，所述步骤(8)包括：将1重量份7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)溶于3-5重量份甲醇中，加入与7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)相同当量数的氢氧化钾或氢氧化钠，50℃下反应；反应结束后用乙酸调pH至中性，析出固体，过滤得7-去氢胆固醇(Ⅱ)固体。
在一实施方案中，所述步骤(9)包括：将1重量份7-去氢胆固醇(Ⅱ)溶解于110-130重量份的环己烷-甲醇(体积比10:1)混合溶液中，溶解温度维持在30～35℃；用泵将反应原液泵入20KW高压汞灯光化反应设备中进行光化反应，流速15～20L/min；收集反应液，2-8℃、氮气保护下减压低温浓缩至原始体积的1/60-1/15，2-8℃下放置24小时，析出7-去氢胆固醇原料，过滤，滤出的7-去氢胆固醇原料可重复进行光化反应，滤液经减压浓缩即得维生素D3产品。
本发明所述DMAP为对二甲基氨基吡啶的缩写，所述PPY为2-苯基吡啶的缩写，所述TMAJ为1,1,7,7-四甲基-9-氮杂唑烷的缩写。
本发明提供的维生素D3的工业化生产新方法具有以下优点：
(1)以豆甾醇为原料，而豆甾醇广泛存在于多种植物中，因此比传统的胆固醇原料更容易获得，为维生素D3的工业化生产提供了一条新路线；
(2)各步反应条件温和、操作简便、收率高，工业化可操作性强，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡按照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1豆甾醇醋酸酯(IX)的制备
10Kg豆甾醇加入至1000L搪瓷反应釜中，加入200g吡啶和3.2Kg粉末状碳酸钾。关闭搪瓷釜，真空吸入200L正己烷。开启搅拌，夹套加热至内温60℃。保持该温度下滴加2.96Kg醋酐。滴加完成后保持该温度继续反应3小时。通过薄层色谱判断反应完全后。趁热使用不锈钢板框过滤，滤饼用40L新鲜正己烷淋洗，合并正己烷液真空浓缩至干得到白色固体。白色固体加入100L乙醇，80℃回流溶解清澈，放冷结晶，析出白色针状产品化合物IX10.8Kg，收率98％。
实施例2侧链氧化物(VIII)的制备
10Kg化合物IX加入至500L乙醇中，使用冷槽机降温至-50℃，搅拌条件下通入氧气(内含1％臭氧，臭氧由臭氧机新鲜制得)氧化；薄层跟踪至氧化完成；氧化完成后用氮气置换掉氧气；让体系缓缓升温至0℃；
2000g硫脲加入至20L 90％的乙醇水中，溶解清澈后，缓慢加入至氧化反应体系中；缓慢升至室温搅拌16小时；反应完全后，过滤除去沉淀物；沉淀用2000ml 90％的乙醇水洗涤；合并滤液，60℃浓缩直体积50L时，放冷结晶；过滤得到白色固体化合物VIII 6.4Kg，收率78％。
若反应前向反应体系中额外加入5Kg硅胶(200～300目)，其它条件不变，可制得化合物VIII 7.6Kg，收率93％。
实施例3侧链异戊烷化还原物(VII)的制备
将5.85Kg三苯基膦加入至120L甲苯中溶解清澈；将3.39Kg的1-溴代异戊烷用4.5L甲苯溶解；在氮气保护下，室温边搅拌边将1-溴代异戊烷滴加入三苯基膦溶液中；升温搅拌至回流反应；反应完全后，降至室温；加入2.85Kg叔丁醇钠，持续搅拌；
将5.58Kg的化合物VIII溶于6L的甲苯中，滴加进入以上反应体系；再次回流反应，TLC监控至原料反应结束；冰水浴冷却，冷却后滴加10％的磷酸水，调节pH值为中性；分液，甲苯层浓缩至干，用75L甲醇回流溶解，自然放冷结晶得到化合物VII 5.61Kg，收率88％。
实施例4氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)
在100L反应釜中加入5.0Kg化合物VII和150L的甲醇，直接加入250g钯碳(钯碳含量1％)，搅拌均匀，加入2.83Kg的甲酸铵，25ml甲酸；体系用氮气保护，回流反应至反应完全；过滤除去钯碳，钯碳用2.5L甲醇淋洗，甲醇液合并浓缩至25L时，放冷结晶；析出白色针状化合物VI 5.0Kg，收率99.6％。
实施例5氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)
将实施例4制得的5Kg胆固醇醋酸酯(Ⅵ)溶于50L二氯乙烷或丙酮或乙腈中(重量39～62Kg)，加入催化剂铜粉或氯化铜或三氧化铬38g；再加入相转移试剂四丁基溴化铵11Kg，45～50℃下，边搅拌边加入6.75L(约6.1Kg)叔丁基过氧化氢，恒温反应8小时；反应结束后减压浓缩，残余物加入25L冰水中，再加入25L正己烷，过滤，分出滤液中的有几层，水层再用正己烷12.5L×2反萃，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液8L×2洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压浓缩，得7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)4.58公斤，收率88.7％。
实施例6腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)
将2.5Kg 7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)溶于25L(约19.8Kg)甲醇中，加入当量数为7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)当量数1.2倍的对甲苯磺酰肼，再加入50mL(约59g)浓盐酸，65℃下回流反应3小时至反应完全，溶液由透明转至膏状；过滤，滤饼用甲醇洗涤，烘干至无水分和溶剂，得到2.8Kg 7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，收率81％。
实施例7脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)
将实施例6制得的2.8Kg 7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)溶于28L(24.25Kg)用无水氯化钙干燥的甲苯中，取200g氢化锂分散于干燥的甲苯中，加入至反应体系，120℃回流反应8小时至完全；过滤除去氯化钙等盐分，滤饼用甲苯洗净，合并甲苯液，减压浓缩得到油状物，油状物用石油醚溶解，泵入硅胶柱过滤，滤液经浓缩后得淡黄色固体2.0Kg，将其回流溶解于15L甲醇或乙醇或丁醇后，减压浓缩至10L，冷却，析出析出白色-微黄色晶体7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)1.7Kg，收率87％。
实施例8水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)
将实施例7制得的1.7Kg(3.991eq)7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)溶解于8L(约6.3Kg)甲醇中，加入3.991eq的氢氧化钾或氢氧化钠，50℃下反应；反应结束后用乙酸调pH至中性，析出固体，过滤得7-去氢胆固醇(Ⅱ)固体1.4Kg，收率91％。
实施例9光照合成维生素D3(Ⅰ)
将1.0Kg 7-去氢胆固醇(Ⅱ)溶解于150L(约117Kg)环己烷-甲醇(体积比10:1)混合溶液中，确保溶解温度30～35℃；用泵将反应原液泵入20KW高压汞灯光化反应设备进行，流速15～20L/min；收集反应液，2-8℃、氮气保护下减压低温浓缩至50～200L，2-8℃下放置24小时，析出7-去氢胆固醇原料，2-8℃下过滤，滤出的7-去氢胆固醇原料可重复进行光化反应，滤液经减压浓缩即得维生素D3油0.3Kg。
Claims (10)
1.一种维生素D3的制备方法，其特征在于依次包括以下9个步骤：(1)豆甾醇醋酸酯(IX)的制备，(2)侧链氧化物(VIII)的制备，(3)侧链异戊烷化还原物(VII)的制备，(4)氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)，(5)氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)，(6)腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，(7)脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)，(8)水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)，(9)光照合成维生素D3(Ⅰ)；路线如下：
2.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：将豆甾醇(X)溶解于10～20倍重量的反应溶剂中，加入与豆甾醇等摩尔量的缚酸剂和豆甾醇1％-5％倍重量的催化剂；在溶剂回流温度下，分批添加豆甾醇1～2倍摩尔量的酯化试剂，继续回流至原料反应完全，过滤除去缚酸剂，回收溶剂至干，使用结晶溶剂进行重结晶得到针状结晶化合物IX；
所述反应溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚，优选正己烷；
所述缚酸剂选自碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸钠，优选碳酸钾；
所述催化剂选自吡啶、二甲基吡啶、DMAP、PPY、TMAJ，优选吡啶；
所述酯化试剂选自乙酰氯、醋酐，优选醋酐；
所述结晶溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚、甲醇、乙醇，优选乙醇。
3.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：将化合物IX溶于40～60倍重量的反应溶剂中，冷槽冷至-70℃～-30℃，通入氧气和臭氧混合气体反应，TLC监控至原料反应结束，通入氮气，将反应体系升温至零度，取化合物IX 1～2倍摩尔量的硫脲，溶于化合物IX 5～15倍重量的混合溶剂中，加入至反应体系并升至室温，搅拌反应10～20小时；滤掉白色沉淀，沉淀再用适量混合溶剂洗涤，洗液并入滤液，滤液经减压浓缩并结晶得到化合物VIII；可选地，反应前向所述反应体系中加入化合物IX 0.5倍重量的200～300目硅胶，反应结束后同白色沉淀一起过滤除去；
所述反应溶剂选自乙醇或甲醇，优选乙醇；
所述混合溶剂选自重量百分含量为80％～95％的乙醇-水溶液，或重量百分含量为80％～95％的甲醇-水溶液，优选为乙醇-水溶液。
4.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：将三苯基膦溶于10-20倍重量的无水溶剂中，将等摩尔量的1-溴代异戊烷用等体积的无水溶剂溶解；在氮气保护下，低温边搅拌边滴加入三苯基膦溶液中；升温搅拌至回流反应；反应完全后，降至室温，加入1～2倍摩尔量的强碱，持续搅拌；将化合物VIII溶于等重量无水溶剂中，滴加进入以上反应体系；再次回流反应，TLC监控至原料反应结束；冰水浴冷却后滴加酸水，调节pH值为中性；分液，有机层浓缩至干，结晶得到化合物VII；
所述无水溶剂选自甲苯、二甲苯、二丁醚，优选甲苯；
所述强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选叔丁醇钠；
所述酸水选自盐酸水溶液，磷酸水溶液，硫酸水溶液，硝酸水溶液，优选10％的磷酸水溶液。
5.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)包括：将化合物VII溶于40～60倍甲醇中，往溶液中加入化合物VII重量的5％的1％钯碳，加入化合物VII 3～5倍重量的甲酸铵和催化量的甲酸；氮气置换后，回流反应至反应完全；过滤除去钯碳，有机层浓缩结晶得到化合物VI(胆固醇醋酸酯)。
6.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)包括：将1重量份胆固醇醋酸酯(VI)溶于7-13重量份二氯乙烷或丙酮或乙腈中，加入0.5～1％重量份的催化剂，所述催化剂选自铜粉、氯化铜、氯化亚铜、三氧化铬、NHPI或过氧苯甲酰；再加入当量数为胆固醇醋酸酯(VI)2-4倍的相转移试剂，所述相转移试剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵；45～50℃下，边搅拌边加入1-2重量份叔丁基过氧化氢，恒温反应8小时；反应结束后减压浓缩，残余物加入冰水中，用正己烷萃取，有机相进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得7-酮基-胆固醇醋酸酯(V)。
7.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)包括：将1重量份7-酮基-胆固醇醋酸酯(V)溶于7-10重量份甲醇中，加入当量数为7-酮基-胆固醇醋酸酯(V)当量数1.2倍的对甲苯磺酰肼、0.01-0.025重量份的浓盐酸，回流反应3小时至反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(IV)。
8.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)包括：将1重量份7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(IV)溶于8-10重量份的用无水氯化钙干燥的甲苯中，加入0.06-0.08重量份氢化锂，120℃回流反应8小时至反应完全，过滤，滤液浓缩后用石油醚溶解，溶解液经硅胶柱过滤，滤液经浓缩后得固体，再经甲醇或乙醇或丁醇中重结晶得7-去氢胆固醇醋酸酯(III)。
9.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)包括：将1重量份7-去氢胆固醇醋酸酯(III)溶于3-5重量份甲醇中，加入与7-去氢胆固醇醋酸酯(III)相同当量数的氢氧化钾或氢氧化钠，50℃下反应；反应结束后用乙酸调pH至中性，析出固体，过滤得7-去氢胆固醇(II)固体。
10.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)包括：将1重量份7-去氢胆固醇(II)溶解于110-130重量份体积比10∶1的环己烷-甲醇混合溶液中，溶解温度维持在30～35℃；用泵将反应原液泵入20kw高压汞灯光化反应设备中进行光化反应，流速15～20L/min；收集反应液，2-8℃、氮气保护下减压低温浓缩至原始体积的1/60-1/15，2-8℃下放置24小时，析出7-去氢胆固醇原料，过滤，滤出的7-去氢胆固醇原料可重复进行光化反应，滤液经减压浓缩即得维生素D3产品。
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