CN118063341A - 一种匹妥布替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种匹妥布替尼中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。所述匹妥布替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：1)将(R)‑1,1,1‑三氟丙烷‑2‑醇和卤化剂进行卤代反应得到式a化合物，其中，X表示氟、氯、溴或碘；2)将步骤1)得到的式a化合物和水合肼进行反应制备得到匹妥布替尼中间体(1S)‑2,2,2‑三氟‑1‑甲基乙基]盐酸肼。本发明首次提出以(R)‑1,1,1‑三氟丙烷‑2‑醇为起始原料进行制备匹妥布替尼中间体。本发明所述合成方法简单安全，无需提供高压反应环境，无需添加金属催化剂，也无需氢气参与反应，制备得到的匹妥布替尼中间体收率高、纯度高，整体危险性低、成本低，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种匹妥布替尼中间体的合成方法。
背景技术
匹妥布替尼(Pirtobrutinib)，化学名：(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，是第三代BTK抑制剂，以非共价结合BTK，不与C481位点结合，耐药性问题有望得到解决。简单来说，通过不断迭代，三代BTK抑制剂一代更比一代强。匹妥布替尼对BTK具有高选择性，比其他BTK抑制剂高300倍左右。高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率，使得匹妥布替尼具有更好的安全性。本品由礼来研发，2023年1月27日首次在美国批准上市，用于三线及以上治疗(包括接受其他BTK抑制剂的治疗)成人复发难治性套细胞淋巴瘤，其结构式如下：
已公开的匹妥布替尼的合成方法中，大都经过中间体(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼(化合物1)或者其消旋体来合成匹妥布替尼。
CN108473481B报道以苯甲酰肼和1,1,1-三氟丙酮为原料成腙，腙经还原，然后脱苯甲酸基得消旋体2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼，以消旋的中间体往后参加反应，后续柱层析和重结晶去除异构体难度很大。
上述合成方法还存在以下问题：
1)原料1,1,1-三氟丙酮沸点为22℃，闪点为-30.6℃，反应需要110℃反应10～18h，需要密闭高压反应，危险系数高，工业化生产中需要专用的高压反应设备，不利于工业化大生产；
2)合成路线中的腙还原后会产生异构体；3)脱苯甲酸基用硼烷的四氢呋喃溶液得到的是消旋体，不能通过层析和精制得到S构型产品，产品杂质多。
Organic Letters,2016,vol.18,#11,p.2676–2679，Chen,Zhang-Pei；Hu,Shu-Bo；Chen,Mu-Wang；Zhou,Yong-Gui报道了一种钯催化合成手性氟化肼的不对称氢化，以苯甲酰肼和1,1,1-三氟丙酮为原料成腙，腙经三氟乙酸钯和手性催化剂还原，精制得到手性中间体(>99％ee)，然后脱苯甲酸基得手性中间体(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼(化合物2)。
但是，上述合成方法存在以下问题：
1)腙用三氟乙酸钯催化时，在有机膦配体存在下进行氢气高温高压反应，通过不对称氢化得手性中间体，需使用高温高压催化氢化设备，氢气压力高达1200psi，危险性较高；
2)有机膦配体和三氟乙酸钯价格昂贵，不适合大规模工业化生产。
综上，研究开发一种简单、安全、成本低、适用于工业化生产的匹妥布替尼中间体的合成方法具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种匹妥布替尼中间体的合成方法。所述合成方法简单、安全、高效，适合大规模工业化生产。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种匹妥布替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)将(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和卤化剂进行卤代反应得到式a化合物；
其中，X表示氟、氯、溴或碘；
2)将步骤1)得到的式a化合物和水合肼进行反应制备得到匹妥布替尼中间体(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼。
本发明首次提出以(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇为起始原料进行制备匹妥布替尼中间体。
上述合成方法中的步骤1)以手性醇(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇为起始物料，通过和卤化剂进行卤代反应，避免了现有技术中高温高压氢化设备和危险化合物1,1,1-三氟丙酮以及价格昂贵的金属催化剂的使用，进而降低了工艺对设备的要求，极大地简化了工艺过程，降低了生产成本。
上述制备方法通过(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇引入手性中心，避免了异构体的产生，解决了后续精制难以除去异构体的问题，提高了所述匹妥布替尼中间体的收率和纯度。
所述合成方法无需提供高压反应环境，无需添加金属催化剂，也无需氢气参与反应，整体危险性低，生产成本低，适合大规模工业化生产。
本发明优选的，所述步骤1)中的(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和卤化剂的摩尔比为1：(1～1.2)；更优选为1.1：1或1:1。
本发明优选的，所述步骤1)中的卤化剂选自溴化剂、氯化剂、氟化剂、碘化剂中的一种或多种；更优选的，所述步骤1)中的卤化剂选自溴化剂。
所述溴化剂包括但不限于三溴化磷、四溴化碳、二溴三苯基膦、液溴等。
在本发明的一些具体实施例中，所述卤化剂优选为三溴化磷或二溴三苯基膦。
本发明优选的，所述步骤1)中反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种；更优选为二氯甲烷或甲苯。
本发明优选的，所述步骤1)中的(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和溶剂的比为1g：(3～10)mL；更优选为1g：5mL。
本发明优选的，所述步骤2)中式a化合物和水合肼的摩尔比为1：(3～8)；更优选为1：7或1：5。
所述水合肼优选为70％～85％水合肼溶液；更优选为80％水合肼溶液，即水合肼的浓度为80mol/L，表示一升水中含有80摩尔的水合肼。
本发明优选的，所述步骤2)中反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种；更优选为N,N-二甲基甲酰胺或乙醇。
本发明优选的，所述步骤2)中式a化合物和溶剂的比为1g：(3～10)mL；更优选为1g：5mL。
本发明优选的，所述步骤1)中反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为2～10h；更优选的，所述反应的温度为0℃～20℃，反应的时间为3～7h。
在本发明的一些具体实施例中，所述反应的温度优选为0℃～5℃，反应的时间优选为4h。
优选的，所述步骤2)中反应的温度为50℃～130℃，反应的时间为4～16h；更优选的，所述反应的温度为70℃～110℃，反应的时间为7～13h。
在本发明的一些具体实施例中，所述反应的温度优选为80℃～90℃，反应的时间优选为8h。
本发明进一步优选的，上述匹妥布替尼中间体的合成方法包括以下步骤：
1)将化合物Ⅰ(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和溶剂混合，降温至0～5℃，然后和溴化剂混合，进行反应，得到化合物II(R)-2-溴-1,1,1-三氟丙烷；
2)将步骤1)所得化合物II、溶剂、水合肼混合，保持50℃～130℃反应4～16小时，得到(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼即匹妥布替尼中间体化合物III。
优选的，所述步骤1)反应结束后，还包括纯化后处理。
所述纯化后处理包括淬灭。
所述淬灭具体为：将反应液缓慢倒入冰水中进行淬灭，分层后收集有机相即匹妥布替尼中间体化合物III。
优选的，所述步骤2)反应结束后还包括降温处理和蒸馏处理。
所述降温处理为降温至30℃～40℃。
所述蒸馏处理包括常压蒸馏和减压蒸馏。
所述常压蒸馏的温度为70℃～80℃。
所述减压蒸馏为在反应体系加入氯化氢的乙醇溶液进行减压蒸馏。
本发明所述的匹妥布替尼中间体的合成方法后处理简单、高效，便于纯化，使得所述匹妥布替尼中间体收率较高。
优选的，所述匹妥布替尼中间体的合成方法的反应方程式如下所示：
本发明还提供了一种匹妥布替尼，其特征在于，由上述的合成方法制备得到的匹妥布替尼中间体制备得到。与现有技术相比，本发明提供的匹妥布替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：1)将(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和卤化剂进行卤代反应得到式a化合物，其中，X表示氟、氯、溴或碘；2)将步骤1)得到的式a化合物和水合肼进行反应制备得到匹妥布替尼中间体(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼。本发明首次提出以(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇为起始原料进行制备匹妥布替尼中间体。本发明所述合成方法简单安全，无需提供高压反应环境，无需添加金属催化剂，也无需氢气参与反应，制备得到的匹妥布替尼中间体收率高、纯度高，整体危险性低、成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的匹妥布替尼中间体的合成方法进行详细描述。
实施例1
1)向反应瓶中依次加入10.0g的(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(0.0877mol)，50mL二氯甲烷，降温至0℃，搅拌下滴加26.1g(0.0965mol)三溴化磷，保持0℃～5℃保温反应4小时，取出反应液，滴加到冰水中，分层，收集有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，分层，收集有机相减压蒸干得13.9g的(R)-2-溴-1,1,1-三氟丙烷，收率89.6％。
2)向反应瓶中加入13.9g(0.0785mol)的(R)-2-溴-1,1,1-三氟丙烷、70mL乙醇，34.4g(0.5495mol)80％水合肼，密闭反应，控制在90℃～100℃反应14小时，反应结束，降温至40℃，打开反应釜，常压蒸馏收集70℃～80℃馏分，加入50mL的3mol/L的氯化氢乙醇溶液，减压蒸馏得到10.3g(0.0628mol)的(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼，收率80.0％。
实施例2
1)向反应瓶中依次加入10.0g的(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(0.0877mol)，50mL甲苯，降温至0℃，加入23.0g(0.0877mol)的三苯基膦，搅拌下滴加32.0g(0.0965mol)的四溴化碳，保持30℃～35℃保温反应5小时，取出反应液，滴加到冰水中，分层，收集有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，分层，收集有机相减压蒸干，加入200mL正己烷溶解蒸干品，过滤，滤液蒸干得12.8g(R)-2-溴-1,1,1-三氟丙烷，收率82.6％。
2)向反应瓶中加入12.8g(0.0723mol)的(R)-2-溴-1,1,1-三氟丙烷、64mL的N,N-二甲基甲酰胺和22.6g(0.3615mol)80％水合肼，密闭反应，控制在80℃～90℃反应8小时，反应结束，降温至40℃，打开反应釜，常压蒸馏收集70℃～80℃馏分，加入40mL的3mol/L的氯化氢乙醇溶液，减压蒸馏得到9.8g(0.0596mol)的(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼，收率82.4％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种匹妥布替尼中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和卤化剂进行卤代反应得到式a化合物；
其中，X表示氟、氯、溴或碘；
2)将步骤1)得到的式a化合物和水合肼进行反应制备得到匹妥布替尼中间体(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]盐酸肼。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和卤化剂的摩尔比为1：(1～1.2)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的卤化剂选自溴化剂、氯化剂、氟化剂、碘化剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇和溶剂的比为1g：(3～10)mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中式a化合物和水合肼的摩尔比为1：(3～8)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中式a化合物和溶剂的比为1g：(3～10)mL。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为2～10h；
所述步骤2)中反应的温度为50℃～130℃，反应的时间为4～16h。
10.一种匹妥布替尼，其特征在于，由权利要求1～9任一项所述的合成方法制备得到的匹妥布替尼中间体制备得到。
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