KR100539067B1 - Ｘ-선 조영제로서 아이오디사놀의 신규 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 X-선 조영제로서 아이오디사놀의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비이온성 X-선 혈관조영제로 사용되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 보다 경제적으로 제조할 수 있으며, 공정상의 효율 및 수율을 향상시키는 효과를 가지는 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

Ｘ-선 조영제로서 아이오디사놀의 신규 제조방법{New process for preparing Iodixanol as X-ray contrast media}

본 발명은 X-선 조영제로서 아이오디사놀의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비이온성 X-선 혈관조영제로 사용되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 보다 경제적으로 제조할 수 있으며, 공정상의 효율 및 수율을 향상시키는 효과를 가지는 신규 제조방법에 관한 것이다.

X-선 진단의 역사는 1895년 뢴트겐(Roentgen)에 의해 X-선 발견을 시발점으로 하고 있고, 다른 우수한 화상진단의 출현에도 불구하고 여전히 X-선 진단은 확립된 진단방법으로서 발전을 계속하고 있는데 이와 같은 발전배경에는 장치, 기기, 조영기술의 발전이 있으며, 이로써 조영제의 진보 및 개량에 크게 기여하고 있다.

조영제(contrast medium)는 그 성분 중에 함유하고 있는 요오드(Iodine) 또는 황산바륨(BaSO₄)의 성분이 인체 내의 어느 특정 장기나 조직의 X-선 음영 농도를 일시적으로 변화시킴으로써 인체조직과 X-선 흡수차를 이용하여 목적부위에 대조로 차이를 만들어 X-선 사진 상에 그 장기와 내부구조를 영상으로 나타내기 위하여 사용되어지는 물질을 일컫는다. 조영제는 사용 목적에 따라 사용되는 조영제의 종류와 투여부위 등이 다르다. 조영제의 발달 경위를 살펴보면 1) 무기요오드 조영제, 2) 모노 요오드 조영제 (제1세대), 3) 디 요오드 조영제 (제1세대), 4) 이온성 트리 요오드 조영제 (제2세대), 및 5) 비이온성 트리 요오드 조영제 (제3세대)의 5 단계로 구분할 수 있다. 이렇게 세대를 달리하며 조영제가 발전되어 온 가장 근본적인 이유는 조영제가 기지는 진단목적을 보다 효율적으로 달성하고 주요 부작용을 경감시키기 위한 노력의 결과이다.

이중 가장 진보된 비이온성 조영제는 스웨덴의 알멘(Almen) 교수의 이론 [조영제 비이온화 이론]을 근본으로 합성된 것으로, 기본구조는 트리요오드벤젠 유도체로 있지만 이온성 조영제가 가지고 있는 카르복실기 대신 3개의 치환기 측쇄부분에 수산기(-OH)가 다수(5∼6개) 도입된다. 이 수산기는 물과 친화력이 강하기 때문에 화합물이 수용성을 갖게 된다. 비이온성 조영제는 이온이 없기 때문에 수용액 중 또는 용액 중에도 해리되는 것이 없고 1분자로서 존재한다. 그 때문에 삼투압은 제2세대 보다 낮고(모노머 타입의 제제에 통상 사용농도 범위는 혈장 삼투압의 1∼3배), 삼투압성 부작용의 경감이 가능하게 되었다. 이는 조영제 부작용의 주요원인이 고 삼투압성에 있으므로 요오드 농도를 줄이지 않은 상태에서 저 삼투압화를 시도하기 위해서는 구조 자체를 비이온성 화합물로 하는 것으로 해결된다는 조영제 비이온화 이론을 근간으로 하고 있다. 또한 아이오헥솔(Iohexol, 옴니파큐)의 예를 보면 비이온성 조영제에는 치환기의 구조가 제2세대의 그것에 비해서 크고 그 부분의 중심에 있는 트리요오드벤젠 고리 부분이 마스킹되는 구조로 되어 있어 이점이 부작용의 경감에 관여하고 있다. 비이온성 조영제의 모노머 타입으로서 현재 시판되고 있는 것은 아이오헥솔(Iohexol, 옴니파큐)와 아이오파미돌(Iopamidol, 이오파미론) 또는 아이오베르솔(Ioversol, 옵티레이)가 있고 계속하여 수종이 개발 중에 있다.

수용성 조영제로서 3세대 조영제인 비이온성 조영제로는 아이오헥솔, 아이오프로마이드(Iopromide), 아이오트롤란(Iotrolan) 및 최근에 개발된 아이오디사놀 등이 있는데 수용성 3세대 조영제는 체내에서 이온화 현상을 일으키지 않기 때문에 부작용을 현저히 줄일 수 있는 장점이 있다.

X-선 혈관 조영제의 제조기술의 대부분은 쉐링(Schering AG), 아머샴나이코메드(Amersham Nycomed), 말린크로트(Mallinckrodt), 머크(Merck KgaA), 브라코(Bracco) 및 게르베(Guerbet) 등 국외 유수의 제약사가 관련 개발 제품의 독보적인 기술들을 보유하고 있다. 이와 같은 X-선 조영제는 요로 혈관, 소화관, 담낭 및 담관(당도), 뇌실척추, 기관지, 림프관, 자궁난관 등의 질병의 진단에 사용되는 조영제로서 목적하는 신체부위에 따라 사용되는 조영제의 종류와 투여부위가 다르다. 현재 국내외에서 주로 사용되는 X-선 혈관 조영제로서는 화합물의 특성에 따라 이온성 단량체 유도체 [예: 아세티조에이트(Acetizoate), 메트리존산(Metrizoic acid), 아이오메글라민산(Iomeglamic acid) 등], 이온성 이량체 유도체 [예: 아이오자글린산(Ioxaglic acid)], 비이온성 단량체 유도체 [예: 아이오파미돌(Iopamidol), 아이오헥솔(Iohexol), 아이오베르솔(Ioversol), 아이오프로마이드(Iopromide) 등] 및 비이온성 이량체 유도체 [예: 아이오트롤란(Iotrolan), 아이오타슬(Iotasul), 아이오디사놀(Iodixanol), 아이오스민(Iosmin) 등]으로 구분할 수 있다. 대부분의 X-선 혈관 조영제는 방향족 화합물로서 다수의 요오드가 치환되어 있으며, 또한 방향족 아마이드(Aromatic amide)의 측쇄에 다수의 히드록실기(-OH group)가 포함되는 구조적인 특성을 가진다. 이러한 다수의 유도체들은 사용 시 인체 내에서의 삼투압의 증가, 신장 독성 등의 문제로 사용하는 환자에 따라 1%의 사망확률을 가지는 단점들을 가지고 있다.

이러한 단점들을 보완하는 새로운 X-선 혈관조영제로서 현재 시장에 시판되고 있는 비이온성 이량체(dimer) 유도체로서 아이오디사놀(Iodixanol)은 심혈관, 동맥혈관, 뇌혈관, 복부혈관, 요로, 정맥 등의 조영에 탁월한 효과를 가지며, 이외에도 CT조영 증강 및 말초동맥 조영에도 매우 유용한 화합물로서 1983년 나이코메드(Nycomed, 유럽특허공개 제108,638호; 미국특허 제5,824,821호)사가 개발하였다. 아이오디사놀(Iodixanol)은 특히 심혈관계 조영에 매우 탁월한 효과를 보이고, 비이온성이며 수산기 9개가 최적의 위치에 분포되어 있는 고친수성 조영제로서 체내 생체분자와의 상호작용이 적어 이로 인한 부작용이 적게 나타나는 장점이 있다.

아이오디사놀(Iodixanol) 유도체 중에서도 특히 다음 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 즉 5,5'-[(2-하이드록시트리메틸렌)-비스(아세틸이미노)]-비스(2,3-다이하이드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드는 심혈관계 조영에 매우 탁월한 효과를 보인다.

아이오디사놀(Iodixanol) 유도체는 사용량에 있어서 다른 요오드 조영제와 유사하나 등장성 성질 때문에 타 조영제보다 낮은 요오드 농도로 충분한 진단 정보를 얻을 수 있다. 일반 조영제의 경우 고용량을 사용하게 되면 신장 독성의 문제점이 있으나, 아이오디사놀(Iodixanol)의 경우 사구체 여과율에 미치는 영향은 다른 조영제와 유사한 반면 신세뇨관에 미치는 영향은 아이오헥솔(Iohexol), 아이오프로마이드(Iopromide), 아이오파미돌(Iopamidol), 아이오자글레이트(Ioxaglate) 등 다른 조영제와 비교하여 동일한 사용량에 비하여 신장에 미치는 영향이 미미하므로 신 기능 저하가 우려되는 X-선 조영에 선택적으로 사용될 수 있다. 일반적으로 중증의 심질환, 알러지 기왕력자, 천식환자, 중증의 신질환 환자 등 고위험 상태의 환자들은 일반환자들 보다 조영제에 의한 부작용 발현율이 높은데 이와 같이 고위험 상태의 환자들에게 아이오디사놀(Iodixanol)은 가장 좋은 조영제로 선택될 수 있다.

아이오디사놀의 제조를 위한 주요 방법들이 공지되어 있는데 이들은 모두 5-니트로이소프탈산을 출발물질로 사용하는 공통점이 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)의 대표적 제조방법은 다음 반응식 1에 나타내었다. 다음 반응식 1의 제조방법은 1983년 Nyegaard & Co. A/S사에 의해 개발[유럽특허공개 제108,638호; 미국특허 제5,824,821호; 미국특허 제6,232,499호]되었다.

상기 반응식 1에 따른 아이오디사놀(Iodixanol)의 제조방법으로서, 유럽특허공개 제108,638호에 의하면 에피클로로히드린(epichloro hydrin)을 사용하여 이량화 반응(dimerization)을 하였으나, 이의 반응은 상기 화학식 B로 표시되는 화합물에 존재하는 여러 개의 히드록실기와 아미드기에 의하여 염기 조건하에서의 반응은 부산물의 생성을 억제할 수 없으며 이로 인하여 제조 수율이 20% 이하로 얻어지는 문제점을 갖고 있으며 생성물을 제조 크로마토그래피로 정제한다는 점이다. 상기 방법을 반복한 경우 아이오디사놀의 수율이 매우 낮은데 이는 화합물 B에서 아이오디사놀로의 불완전한 전환(이량체화) 때문인 것을 발견하였다. 따라서 아이오디사놀로의 전환률이 40∼60%로 낮기 때문에 통상적인 결정화 기술로는 필요한 함량의 생성물을 정제할 수 없고, 제조 액체크로마토그래피만이 순수한 생성물을 얻는 유일한 방법이다. 이 제조방법은 화합물에 대한 고비용의 정제방법(제조 크로마토그래피)과 낮은 수율로 인해 공업적 규모의 공정을 적용하는데 구조적인 단점이 있다. 프리브 등(Priebe et al., Acta Radiol. 36(1995), Suppl. 399, 21-31)의 방법에는 상기 방법의 복잡한 마지막 단계가 없는 다른 방법을 제시하였다. 그러나 상기 방법은 바람직하지 않은 5-니트로이소프탈산으로부터 여러 가지 반응단계를 수반하고 있으며, 특히 이 단계 중에는 염소화 반응을 통해 부식성이 큰 염화티오닐로의 전환을 포함하고 있다. 또한 반응순서 중 요오드가 초기 단계에 도입되는데 이는 요오드가 이 방법에서 가장 고가의 시약이므로 적합하지 않으며 더욱이 이 방법에 있어서 수율 및 최종 정제방법은 보고되지 않은 상태이다. 또한 미국특허 제6,232,499호의 경우 반응물의 용해성을 증가시키기 위하여 용매로서 2-메톡시에탄올을 사용하여 제조 수율을 30%까지 향상시켰으나, 그 제조 수율이 만족할만한 수준에 이르지 못한 이유가 앞서 언급한 바와 같이 화학식 B의 화합물에 존재하는 여러 개의 히드록실기에 의한 부반응의 생성으로 인한 것이므로 상기 방법 또한 공업적으로는 적합하지 않다.

상기 반응식 1에 따른 일반적 제조방법에서는 필수적인 중간체로서 상기 화학식 A와 B로 표시되는 화합물을 합성 경유하게 된다. 특히, 상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 현재 일반적으로 사용되고 있는 비이온성 X-선 조영제인 아이오헥솔[Iohexol; 미국특허 제4,250,113호, 미국특허 제5,948,940호, 미국특허 제6,153,796호, 미국특허 제4,396,598호], 아이오베르솔[Ioversol; 미국특허 제4,396,598호, 미국특허 제5,648,536호, 미국특허 제5,489,708호]의 핵심 중간체이기도 하다. 또 다른 아이오디사놀 제조 방법은 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산[WO 96/37458]에 있어서 그의 디클로라이드[WO 96/37459]의 합성 후, 화합물 B로의 전환 및 최종적으로 에피클로로히드린을 사용하는 방법과 같은 이량체화를 포함한다. 따라서 이 방법은 고비용의 정제과정을 필요로 하는 것과 낮은 수율과 같은 단점이 있고, 바람직하지 않은 산 염소화 단계도 사용한다.

중간체로서 상기 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조와 관련한 공지방법은 다음과 같다. 미국특허 제4,250,113호에서는 제조방법상 저가의 원료물질인 5-니트로-1,3-디메틸이소프탈레이트를 출발물질로 하여 1-아미노-2,3-프로판디올과 메탄올 등의 유기용매 상에서 가열 환류한 후 10% PdO/C과 수소 하에서 니트로기를 환원하고, 공지의 방법(Journal of American Chemical Society, 1956, 78, 3210)에 의한 요오드화 반응으로서 KICl₂ 또는 NaICl₂를 사용하여 상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 제조하였다. 하지만 미국특허 제4,250,113호의 방법은 비록 저가의 출발물질을 사용하였으나 반응상 수소화 반응을 위한 특수 장비의 설비 등에 의한 제조 원가가 높아지며, 공업적으로 대량생산에는 여러 가지로 제약이 많은 단점을 가지고 있다. 이와 다른 제조방법으로서 미국특허 제4,396,598호에서는 고가의 원료인 1-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산을 출발물질로 사용하고, 이를 독성물질인 티오닐클로라이드(SOCl₂)와 반응한 후 1-아미노-2,3-프로판디올을 디메틸포름아미드(DMF) 등의 유기용매 하에서 포타시움카보네이트(K₂CO₃) 또는 소디움카보네이트(Na₂CO₃) 등을 염기로 사용하여 반응함으로써 상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 얻었다. 하지만 고가의 원료물질의 사용과 티오닐클로라이드(SOCl₂) 등과 같은 독성물질의 사용으로 인한 대기 및 환경공해의 유발 및 전체적인 제조 수율이 매우 낮아 제조 원가가 매우 비싼 단점을 가지므로 공업적으로는 적합하지 않다. 또 다른 공지의 방법으로서 미국특허 제5,824,821호에서는 보다 저렴한 제조 방법과 분리의 용이성을 증가시키기 위하여, 디메틸-5-니트로이소프탈레이트를 출발물질로 하여 기존의 1-아미노-2,3-프로판디올 대신 알릴아민(Allylamine)을 사용한 후 알릴(Allyl)기를 산화제인 메타클로로퍼벤젠산(mCPBA) 또는 과산화수소를 사용함으로써 에폭사이드(epoxide)로 만들고, 초산 수용액에서 반응한 후 니트로기를 환원함으로써 상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 얻었다. 하지만 제조 공정이 길고 대량 반응 시 폭발의 위험성을 가지며 고가의 산화제인 메타클로로퍼벤젠산(mCPBA) 등을 사용하므로 공업적으로는 적합하지 않다.

또 다른 중간체로서 상기 화학식 B로 표시되는 화합물의 제조와 관련한 공지방법으로서, 미국특허 제5,648,536호에서는 아세틱 안하이드라이드(Acetic anhydride)를 N,N'-디메틸아세트아미드(DMAc) 등을 염기로 하여 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 촉매량 사용하고, 1,1,2-트리클로로에탄 등의 용매 하에서 반응하여 80 내지 83%의 수율로 얻었다. 이 방법은 끓는점(b.p.)이 높은 DMAc의 과량 사용과 고가의 용매 등을 사용하므로 대량 생산 시 제조원가가 비싸지며 또한 공정 상에서 과량의 DMAc의 제거가 매우 어려움으로 인한 문제를 가지고 있으므로 공업적으로는 적합하지 않다.

최근에 공개된 나이코메드 이메이징 에이에스(Nycomed Imaging AS)사의 특허[대한민국 공개특허 특2001-0102005호, WO 2000/47549]에 의하면 아이오디사놀의 제조방법 과정 중 이량체화 배치 중에서 반응되지 않은 상기 화학식 B를 매우 단순한 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있고 후속 배치에서 재사용 할 수 있어서 공업적인 연속배치로부터 전체 수율을 현저히 증가시킨다고 보고하였다. 본 특허는 이량체화 단계 후 반응하지 않은 화합물 B를 반응혼합물로부터 침전시키고 재사용을 위해 회수하는 것을 특징으로 하고 있다. 그러나 이 반응은 화합물 B를 2-메톡시에탄올 또는 메탄올과 같은 비수성 용매 중의 수산화나트륨 용액에 용해시키는 것을 근간으로 하는 방법으로써 비록 화합물 B를 회수하더라도 아이오디사놀로 전환되는 비율이 매우 낮고(5.1%) 공업적인 연속배치를 통해 화합물 B로부터 아이오디사놀로 전환되는 비율이 40∼60%를 넘지 못하는 등 제조 수율을 높이는데는 한계가 있으며 또한 부산물 생성을 억제할 수 없는 단점이 있다.

따라서 현재까지 보고된 아이오디사놀(Iodixanol)의 제조기술에서는 아이오디사놀(Iodixanol)의 이량화반응(dimerization) 과정 및 합성된 화합물의 분리 정제과정을 개선하는데 주력하였다. 즉, 이량화반응(dimerization) 시 낮은 제조 수율과 복잡한 분리 정제로 인하여 화합물의 수율 및 순도에 상당한 영향을 미치며, 이에 따른 제조공정의 복잡성을 유발함으로써 제품의 가격 상승을 유발하는 요인이 되었다. 특히 화합물의 분리 정제 시 X-선 혈관조영제의 특징적인 분자 내 요오드의 해리(free iodide)가 치명적 생명위협의 중요 요인이 되므로 이에 따른 보다 효과적이고, 요오드의 해리(free iodide) 발현을 최소화하는 분리 정제의 기술이 매우 중요하다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 보고되어 있는 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)의 제조방법은 저 수율, 고가의 원료 사용 및 심각한 환경오염 폐수 발생 등의 문제점에 대한 해결책이 요구되었다. 즉, 보다 경제성 있는 제조방법의 개발과 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 시 발생되는 부산물을 억제시키기 위한 새로운 제조기술 개발에 의한 수율의 향상 및 이에 따른 저렴한 제조원가의 제조기술 개발이 절실히 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 저가의 원료를 사용하며, 제조공정이 간단하고, 수율이 높으면서도 환경오염 폐수발생의 문제점을 개선한 고수율 및 고순도의 아이오디사놀(Iodixanol)의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)의 신규 제조방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이,

(a) 다음 화학식 2로 표시되는 5-아미노이소프탈산을 아실화 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

(b) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 다음 화학식 4로 표시되는 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

(c) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세틸화 반응한 후에, 2,2-디메톡시프로판으로 보호 반응하여 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 ; 및

(e) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 3-디클로로-2-프로판올 화합물을 반응하고, 아세토나이드(acetonide) 보호기를 탈보호 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 얻는 단계가 포함되는 것을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 반응식 2에 나타낸 일련의 제조방법을 그 특징으로 하고 있으며, 특히 본 발명에 따른 제조방법은 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 중간체로 합성 경유하는데 기술구성상의 중요한 특징을 갖는다. 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 양쪽 말단의 하이드록시기가 보호된 구조로서 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 고리가 도입되어 있으므로써 결정화가 용이하여 분리 정제가 용이한 효과를 얻을 수 있었고, 그리고 다음으로 수행되는 이량화반응(dimerization) 반응에서의 부반응을 억제하여 제조수율을 향상시키는 효과를 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법을 각 단계별로 구분하여 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

(a) 먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 5-아미노이소프탈산을 티오닐클로리드(SOCl₂)와 가열환류 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조한다.

상기한 티오닐클로리드와의 아실화 반응에서는 에틸아세테이트, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등으로 이루어진 군에서 선택되는 단독 또는 혼합 유기용매를 사용하며, 바람직하기로는 반응용매로서 에틸아세테이트를 선택 사용하는 것이다. 또한 유기용매를 사용하지 않고 과량의 티오닐클로리드(SOCl₂)를 사용할 수도 있는데, 이 경우 촉매량의 디메틸포름아미드(N,N-Dimethyl formamide)를 가하여 줌으로써 반응의 진행을 빠르게 할 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 2로 표시되는 5-아미노이소프탈산 1.0 당량과 티오닐클로리드 4 내지 20 당량을 사용하고, 유기용매를 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 10 내지 20의 부피비로 사용하여 80 ℃ 내지 90 ℃의 온도범위에서 14 내지 20시간 동안 반응시키게 되면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 95 ∼ 98%의 수율로 얻을 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1.0 당량과 티오닐클로리드 4.0 당량을 사용하고, 에틸아세테이트 용매를 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 10배의 부피비로 사용하여 80 ℃ 내지 90 ℃의 온도범위에서 16시간 동안 반응시키게 되면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 95%의 수율로 얻을 수 있다. 또한, 유기용매를 사용하지 않는 경우 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1.0 당량과 티오닐클로리드 10 내지 20 당량을 사용하고, 5 ∼ 10 mol%의 디메틸포름아미드를 첨가한 후 80 ℃ 내지 90 ℃의 온도범위에서 16시간 동안 반응시키게 되면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 95%의 수율로 얻을 수 있다. 상기한 티오닐클로리드와의 아실화 반응이 완결되면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 수용액 중에서 결정으로 생성되므로 촉매량으로 사용된 디메틸포름아미드는 수용액으로 세척하여 제거할 수 있다. 다음 반응을 위하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 진공(60 ℃/750 mmHg) 하에서 완전히 건조한다.

(b) 그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 상기 화학식 4로 표시되는 3-아미노-1,2-프로판디올(3-Amino-1,2-propanediol)과 무기염기 및 유기용매 하에서 반응하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조한다.

상기 반응용매로서는 디메틸포름아미드(N,N-Dimethyl formamide)가 적당하고, 무기염기로서는 소디움카보네이트(Na₂CO₃)가 적당하다. 예컨대 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1.0 당량을 2.0 내지 4.0 당량의 3-아미노-1,2-프로판디올(3-Amino-1,2-propanediol)과 2.0 내지 3.0 당량의 소디움카보네이트(Na₂CO₃) 또는 포타시움카보네이트(K₂CO₃) 등의 무기염기와 2 내지 5 부피비의 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide) 또는 디메틸아세트아미드(N,N-Dimetylacetamide) 등의 유기용매 하에서 10 ℃ ∼ 60 ℃의 반응온도에서 10 내지 24시간 동안 반응하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 정량적으로 얻는다. 바람직하게는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1.0 당량을 2.0 당량의 3-아미노-1,2-프로판디올(3-Amino-1,2-propanediol)과 2.4 당량의 소디움카보네이트(Na₂CO₃)의 무기염기와 5 부피비의 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)의 유기용매 하에서 10 ℃ ∼ 30 ℃의 반응온도에서 24시간 동안 반응하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 정량적으로 얻는 것이다. 상기 반응이 완결되면 사용된 무기염기를 여과하여 제거한다. 다음 반응을 위하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 진공 하에서 완전히 건조할 수도 있으나, 이러한 정제 및 건조 없이 직접 다음 반응에 이용하여도 좋다.

(c) 그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세틸화 반응한 후에, 2,2-디메톡시프로판으로 보호하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다.

상기 반응용매로서는 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)가 적당하다. 예컨대, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 포함된 반응물의 온도를 5 ℃ ∼ 10 ℃로 냉각한 후 2.0 내지 5.0 당량의 아세틸클로리드(Acetyl chloride)를 투입한 후 상온(구체적으로는 10 ℃ ∼ 30 ℃의 반응온도)에서 24시간 동안 반응한다. 그리고, 유기용매는 감압증류하여 제거하고, 남겨진 반응물에 에틸아세테이트(EtOAc)를 투입하여 교반하면 흰색의 고체가 생성되는데 이를 여과한다. 여과된 고체는 2 내지 5 부피비의 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide) 등의 유기용매에 녹이고, 반응물의 산성도(pH)가 1 내지 3이 될 때까지 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)를 투입한 후 3.0 내지 5.0 당량의 2,2-디메톡시프로판(2,2-Dimethoxypropane)과 상온(구체적으로는 10 ℃ ∼ 30 ℃의 반응온도)에서 24시간 동안 반응하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 90 ∼ 93%의 수율로 얻는 것이다. 바람직하게는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 포함된 반응물의 온도를 5 ℃ ∼ 10 ℃로 냉각한 후 2.5 당량의 아세틸클로리드(Acetyl chloride)를 투입한 후 10 ℃ ∼ 25 ℃의 반응온도에서 24시간 동안 반응한다. 그리고, 유기용매는 감압증류하여 제거하고, 남겨진 반응물에 에틸아세테이트(EtOAc)를 투입하여 교반하면 흰색의 고체가 생성되는데 이를 여과한다. 여과된 고체는 5 부피비의 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)에 녹이고, 반응물의 산성도(pH)가 1 내지 3이 될 때까지 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)를 투입한 후 5.0 당량의 2,2-디메톡시프로판(2,2-Dimethoxypropane)과 10 ℃ ∼ 25 ℃의 반응온도에서 24시간 동안 반응하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 90%의 수율로 얻는 것이다.

(d) 그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 가성소다 수용액과 촉매량의 알코올을 사용하는 조건에서 3-디클로로-2-프로판올 화합물과 반응한 후에, 보호기로 결합된 아세토니드기를 탈보호하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 제조한다.

예컨대, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 1.0 당량을 2.0 내지 3.0 당량의 1N-가성소다(NaOH) 수용액에 현탁하고, 5 mol%의 메탄올 또는 에탄올을 가하여 반응물을 녹인 다음, 반응물에 2.0 내지 4.0 당량의 1.3-디클로로-2-프로판올을 가하고 10 ℃ ∼ 25 ℃의 반응온도에서 48시간 동안 교반한다. 반응의 종결 후 1.0 ∼ 5.0%의 염산 수용액으로 중화한 후 반응 용매를 감압농축하여 제거한다. 남겨진 잉여물에 5 내지 10 부피비의 메탄올 또는 에탄올을 가하고, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 대하여 50% 정도 무게량(g%)의 강산성의 DOWEX-50 이온교환수지를 섞고, 20 ℃ ∼ 45 ℃의 온도에서 3 내지 5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 이온교환수지와 녹지 않는 불용물을 제거한 후 여액에 5.0%의 무게비의 활성탄을 투입하여 상온에서 3 내지 5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 활성탄을 제거하고, 감압농축하여 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 70 ∼ 75%의 수율로 얻을 수 있다.

바람직하게는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 1.0 당량을 2.4 당량의 1N-가성소다(NaOH) 수용액에 현탁하고, 5 mol%의 메탄올을 가하여 반응물을 녹인 다음, 반응물에 4.0 당량의 1.3-디클로로-2-프로판올을 가하고 25 ℃의 반응온도에서 48시간 동안 교반한다. 반응의 종결 후 3.0%의 염산 수용액으로 반응물을 중화(pH = 7.0)한 후 반응 용매를 감압농축하여 제거한다. 남겨진 잉여물에 5 부피비의 메탄올을 가하고, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 대하여 50% 정도 무게량(g%)의 강산성의 DOWEX-50 이온교환수지를 섞고, 40 ℃의 온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 이온교환수지와 녹지 않는 불용물을 제거한 후 여액에 5.0%의 무게비의 활성탄을 투입하여 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하여 활성탄을 제거하고, 감압농축하여 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 73%의 수율로 얻을 수 있다.

본 발명은 상기와 같은 제조방법으로 얻어진 아이오디사놀(Iodixanol) 조생성물의 정제방법에도 그 특징이 있는 바, 정제방법을 간단히 요약하면 다음과 같다: (i) 용매에 아이오디사놀 조생성물을 녹인 후 상온에서 Amberlite IR 120 이온교환수지와 DOWEX 음이온교환수지를 사용하여 정제하고, (ⅱ) 상기 이온교환수지에 의해 정제한 용액을 염산 수용액으로 pH를 4.9 내지 5.1로 조절한 후 수용액을 감압농축하고, (ⅲ) 상기 농축액을 n-부탄올에 녹여 여과하고, 여과 회수된 고체를 물에 녹인 후 활성탄으로 처리하여 고순도의 아이오디사놀을 얻는다.

아이오디사놀(Iodixanol) 조생성물의 정제방법을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다: 아이오디사놀 조생성물에, 5 내지 10 부피비의 용매 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 부탄올, t-부탄올 및 물 등으로 이루어진 군에서 선택된 용매를 첨가하고 0.8 내지 0.9 무게비의 Amberlite IR 120 이온교환수지와 0.9 내지 1.5 무게비의 Dowex 음이온교환수지를 가한 다음 상온에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후 여과하여 이온교환수지를 제거하고, 5 내지 10%의 염산 수용액으로 반응물의 pH를 4.9 내지 5.1로 조절한다. 수용액을 감압농축하여 제거하고, 20 내지 30 부피비의 n-부탄올을 첨가하여 고체 화합물을 깬 후 -5 ℃ 내지 -15 ℃의 온도에서 밤새 방치한다. 생성된 고체 화합물을 여과하고, 여과된 고체 화합물을 5 내지 8 부피비의 물에 녹인 후 0.05 내지 0.1 무게비의 활성탄으로 처리하고, 감압농축하여 고 순도의 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀을 85 내지 88%의 수율로 얻을 수 있다.

아이오디사놀(Iodixanol) 조생성물의 정제방법을 보다 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다: 아이오디사놀 조생성물에 5 부피비의 물과 0.8 무게비의 Amberlite IR 120 이온교환수지 및 0.9 무게비의 DOWEX 음이온교환수지를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하여 이온교환수지를 제거하고, 10%의 염산 수용액으로 반응물의 pH를 4.9로 조절한다. 수용액을 감압농축하여 제거하고, 20 부피비의 n-부탄올을 첨가하여 고체의 화합물을 깬 후 -10 ℃의 온도에서 밤새 방치한다. 생성된 고체 화합물을 여과하고, 여과된 고체 화합물을 5 부피비의 물에 녹인 후 0.05 무게비의 활성탄으로 처리하여 감압농축하여 상기 화학식 1로 표시되는 고 순도의 아이오디사놀을 88%의 수율로 얻을 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 5-아미노-이소프탈산클로리드(화학식 3)의 제조

5-아미노이소프탈산 55.8 g을 에틸아세테이트 500 mL에 현탁하고, 용액에 티오닐클로리드(SOCl₂) 116 g을 가한 후 15시간 동안 가열환류 하였다. 반응 혼합물을 감압농축하여 과량의 티오닐클로리드(SOCl₂)를 제거한 후 200 mL의 에틸아세테이트를 추가로 투입하여 감압농축함으로써 잔량의 티오닐클로리드(SOCl₂)를 완전히 제거하였다. 반응물을 얼음 중탕 하에서 냉각 후 물 100 mL를 가하고, 상온에서 20분간 교반하여 생성된 고체를 여과한 후 감압건조(50 ℃/760 mmHg)하여 흰색의 고체로서 56.5 g(95% 수율)의 상기 표제 화합물을 얻었다.

m.p. 140∼145 ℃ ; Mass(EI, m/e) 596(M⁺+1), 525(M⁺), 509(M ⁺) ; IR(KBr) 3055, 2715, 1755 cm ^-1 ; HPLC Column μC₁₈ reverse phase, Eluent EtOAc/MeOH = 70/30, Flow rate 1.0 mL/min, Temp 25 ℃, Detector UV 254 nm, Retention time 5.40 min, Purity : 99.7 %; 원소분석 C₈H₂Cl₂I₃N₁O₂ 기준치 C, 16.13 ; H, 0.34 ; N, 2.35 ; O, 5.37 ; Cl, 11.90 ; I, 63.91, 측정치 C, 16.12 ; H, 0.34 ; N, 2.36 ; O, 5.38 ; Cl, 11.91 ; I, 63.95

실시예 2. 5-아미노-2,4,6-트리요오도- N,N' -비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드(화학식 5)의 제조

5-아미노이소프탈산클로리드 59.5 g을 디메틸포름아미드(DMF) 250 mL에 녹였다. 반응 혼합물에 분말상의 소디움카보네이트(Na₂CO₃) 25.2 g을 가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 18.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 25 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸아세테이트(EtOAc) 50 mL로 세척한 후 감압 건조(50 ℃/760 mmHg)하여 흰색의 고체로서 128.1 g(75% 수율)의 상기 표제 화합물을 얻었다.

m.p. 200 ℃(decompose) ; ¹H-NMR(DMSO-d ₆ ) δ2.87∼3.70(m, 14H), 8.20(bs, 1H), 8.48(bs, 2H) ; IR(KBr) 3375, 3263, 3034, 2900, 2885, 1723, 1621, 1540, 1372 cm ^-1 ; HPLC Column μC₁₈ reverse phase, Eluent H₂O/CH ₃CN = 60/40, Flow rate 1.0 mL/min, Temp 25 ℃, Detector UV 254 nm, Retention time 3.00 min, Purity 99.5%; 원소분석 C₁₄H₁₈I₃N₃O₆ 기준치 C, 23.85 ; H, 2.57 ; N, 5.96 ; I, 54.00 ; O, 13.62, 측정치 C, 24.08 ; H, 2.65 ; N, 6.04 ; I, 54.35 ; O, 13.88

실시예 3. 5-아세틸아미노-2,4,6-트리요오도- N,N' -비스(2',2'-디메틸-1,3- 디옥솔란-4-메칠)-이소프탈아미드(화학식 6)의 제조

5-아미노이소프탈산클로리드 59.5 g을 디메틸포름아미드(DMF) 250 mL에 녹였다. 반응 혼합물에 분말상의 소디움카보네이트(Na₂CO₃) 25.2 g을 가하고, 3-아미노-1,2-프로판디올 18.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 25 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반하여 분말상의 소디움카보네이트(Na₂CO₃)를 여과하여 제거하고, 여액을 얼음 중탕 하에서 아세틸클로리드(Acethyl chloride) 39.25 g을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24시간 교반하고, 감압농축하여 과량의 아세틸클로리드를 제거하였다. 반응물에 고체의 p-톨루엔설폰산을 용액의 pH가 2가 될 때까지 투입하고, 2,2-디메톡시프로판 41.66 g을 가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압농축하여 제거한 후 100 mL의 물과 200 mL의 에틸아세테이트(EtOAc)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 층분리를 하여 유기용매는 제거하고 수용액을 감압농축하였다. 얻어진 고체는 여과하고 물과 에틸아세테이트(EtOAc)를 차례로 세척한 후 감압 건조(50 ℃/760 mmHg)하여 흰색의 고체로서 77.6 g(94% 수율)의 상기 표제 화합물을 얻었다.

m.p. 271 ℃(decompose) ; ¹H-NMR(DMSO-d ₆ ) δ1.22(s, 6H), 1.32(s, 6H), 1.97 ( s, 3H), 3.09∼3.22 (m, 4H), 3.28∼3.40(m, 4H), 3.73∼3.80(m, 4H), 4.00∼4.04(m, 4H), 4.16∼4.23(m, 4H), 8.65∼8.76(m, 2H), 9.90(s, 1H); IR(KBr) 2953, 2890, 1713, 1651, 1540, 1341 cm ^-1 ; HPLC Column μC₁₈ reverse phase, Eluent H₂O/CH₃CN = 60/40, Flow rate 1.0 mL/min, Temp 25 ℃, Detector UV 254 nm, Retention time 2.80 min, Purity 99.8%; 원소분석 C₂₂H₂₈I₃N₃O₇ 기준치 C, 31.94 ; H, 3.41 ; N, 5.08 ; I, 46.03 ; O, 13.54; 측정치 C, 31.94 ; H, 3.41 ; N, 5.09 ; I, 46.05; O, 13.55

실시예 4. 5,5'-[(2-히드록시트리메틸렌)-비스(아세틸이미노)]-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(아이오디사놀, 화학식 1)의 제조

5-아세틸아미노-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2',2'-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메칠)-이소프탈아미드 82.6 g을 1N-가성소다 96 mL에 현탁하였다. 반응 혼합물에 메탄올 5 mL을 가하면 반응물이 완전히 녹였다. 반응물에 1,3-디클로로-2-프로판올 38.6 g을 가하였다. 상온에서 48시간 동안 교반하고, 반응의 종결 후 5.0%의 염산 수용액으로 중화한 후 반응 용매를 감압농축하여 제거하였다. 남겨진 잉여물에 400 mL의 메탄올을 가하고, 강산성의 DOWEX-50 이온교환수지 42 g을 섞고, 40 ℃의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 이온교환수지와 녹지 않는 불용물을 제거한 후 여액에 5 g의 활성탄을 투입하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 활성탄을 제거하고, 감압농축하여 아이오디사놀 조생성물 58 g(75% 수율)을 얻었다.

아이오디사놀 조생성물을 정제하기 위하여 메탄올 200 mL에 18.0 g의 Amberlite IR 120 이온교환수지와 22 g의 DOWEX 음이온교환수지 1x4를 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 수지를 제거하고, 5% 염산 수용액으로 여액의 pH를 4.9로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-부탄올 200 mL에 여과된 고체를 현탁한 후 -10 ℃로 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 50 mL의 물에 녹인 후 5.8 g의 활성탄을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거한 후 감압농축하여 수용액을 제거하고, 감압건조(50 ℃/760 mmHg)하여 흰색의 고체로서 49.3 g(85% 수율)의 상기 표제 화합물을 얻었다.

m.p. 245∼247 ℃ ; ¹H-NMR(D₂O) δ1.78(s, 6H), 1.81(s, 4H, isomer), 3.27∼3.67(m, 20H & isomer proton 14H), 3.81∼3.92(bs, 4H) ; IR(KBr) 3377, 3260, 3072, 2926, 1776, 1649, 1555, 1402, 1259, 1110, 1041 cm ^-1 ; HPLC Column μC₁₈ reverse phase, Eluent gradient 5∼17% CH₃CN in H₂O, Flow rate 1.0 mL/min, Temp 25 ℃, Detector UV 254 nm, Retention time 22.34(5.1%), 24.50(72.2%), 25.40(20.7%), Purity 99.2% ; 원소분석 C₃₅H₄₄I₆N₆O₁₅ 기준치 C, 27.40 ; H, 3.03 ; N, 5.37 ; I, 48.40 ; O, 15.31, 측정치 C, 27.42 ; H, 3.05 ; N, 5.40 ; I, 48.44 ; O, 15.35

본 발명에 따른 제조방법은 공지의 방법보다 수율, 순도 및 제조 가격 면에서 훨씬 효과적이고, 경제적인 방법이며, 특히 중간체로서 합성되는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 신규 중간체 물질로서 수용액상에서의 용해도가 낮으므로 유기용매 상에서 결정화가 가능하여 분리 및 정제의 효율성을 극대화하였으며 이로 이한 제조 수율의 극대화와 더불어 제조가격이 낮아지는 효과가 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조시 일반적 제조방법(반응식 1)에서 제조비용 상승 및 부 반응물의 생성 원인이 되는 상기 화학식 A 또는 화학식 B로 표시되는 화합물을 합성 경유하지 않고 히드록실기가 보호된 상기 화학식 6으로 표시되는 신규 중간체를 합성 경유하고, 또한 이량화 반응에서는 에피클로로히드린(epichloro hydrin) 대신 1,3-디클로로-2-프로판올을 반응물로 사용함으로써 반응 중에 생성되는 각종 부산물의 생성을 최대한 억제하여 현재까지 발표된 어떠한 공지의 방법보다 높은 수율로 상기 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 얻을 수 있는 장점을 가지고 있다.

Claims (10)

1. (a) 다음 화학식 2로 표시되는 5-아미노이소프탈산을 아실화 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

   (b) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 3-아미노-1,2-프로판디올과 반응하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계;

   (c) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세틸화 반응한 후에, 2,2-디메톡시프로판으로 보호반응하여 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 ; 및

   (d) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 3-디클로로-2-프로판올 화합물을 반응하고, 아세토나이드(acetonide) 보호기를 탈보호 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)을 얻는 단계가

   포함되는 것을 특징으로 하는 아이오디사놀의 제조방법 :

   [화학식 1]
2. 제 1 항에 있어서, 상기 (a)아실화 반응은 10 내지 20 당량의 티오닐클로리드(SOCl₂)를 사용하여 유기용매 존재 하에서 가열환류 반응하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 (a)아실화 반응은 10 내지 20 당량의 티오닐클로리드(SOCl₂)를 사용하여 디메틸포름아미드 촉매 존재 하에서 가열환류 반응하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 (b)3-아미노-1,2-프로판디올과의 반응은 소디움카보네이트(Na₂CO₃) 및 포타시움카보네이트(K₂CO₃) 중에서 선택된 무기염기와, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 유기용매 하에서 10 ℃ ∼ 60 ℃의 반응온도로 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 (b)단계에서 생성된 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 정제 및 건조과정 없이 다음 반응에 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 (c)아세틸 반응은 5 내지 10 당량의 아세틸클로리드를 사용하여 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 (c)보호반응은 반응물의 산성도(pH)를 1 내지 3로 유지하여 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 (d)1,3-디클로로-2-프로판올과의 반응은 가성소다(NaOH)와 촉매량의 알코올 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 (d)탈보호 반응은 알코올 용매와 강산성의 DOWEX-50 이온교환수지를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 결과로 얻어진 화학식 1로 표시되는 아이오디사놀(Iodixanol)의 조생성물을

    (i) 메탄올, 에탄올, 부탄올, t-부탄올 및 물 중에서 선택된 용매에 녹인 후 상온에서 Amberlite IR 120 이온교환수지와 Dowex 음이온교환수지를 사용하여 정제하고,

    (ⅱ) 상기 이온교환수지에 의해 정제한 용액을 염산 수용액으로 pH를 4.9 내지 5.1로 조절한 후 수용액을 감압농축하고,

    (ⅲ) 상기 농축액을 n-부탄올에 녹여 여과하고, 여과 회수된 고체를 물에 녹인 후 활성탄으로 처리하여 고 순도의 아이오디사놀(Iodixanol)을 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.