JP2001525847A - トリヨードベンゼン化合物の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、超低塩含量の三ヨウ素化芳香族化合物を高酸性の熱い三ヨウ素化反応媒体から直接的な態様で単離し得る方法を提供する。この方法は、ｐＨを水酸化ナトリウムを用いて５より大きくし、ナトリウムビスルファイト（重亜硫酸ナトリウム）および／又はナトリウムジチオナイト（亜二チオン酸ナトリウム）を添加し、種結晶を添加し、ゆっくり冷却し、そして集めた沈殿物を水で洗浄することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 トリヨードベンゼン化合物の製造 本発明は、例えばヨウ素化されたＸ線造影剤およびそのための重要中間体のよ うな三ヨウ素化ベンゼン環を含む化合物、殊に2,4,6−トリヨード−５−アミノ −ベンズアミド、殊に2,4,6−トリヨード−５−アミノ−N,N'−ビス（2,3−ジヒ ドロキシプロピル）−イソフタルアミドのような2,4,6−トリヨード−５−アミ ノ−イソフタルアミドの製造方法、およびこの三ヨウ素化反応中に生成される低 い塩含有量の生成物に関する。 Ｘ線画像形成、例えばＣＴ画像形成における造影剤としてのヨウ素化された化 合物の使用は十分確立されている。このような化合物は概して一つまたは二つの 三ヨウ素化ベンゼン環を含み、そしてこのような化合物の例としてイオヘキソー ル、イオペントール、イオジキサノール、イオパミドールおよびイオベルソール が含まれる。一つのヨウ素化ベンゼン環を含む化合物がモノマーと称されるのに 対して、二つのヨウ素化ベンゼン環を含む化合物は通常ダイマーと称される。 ヨウ素化された造影剤が水可溶性であるためには、ベンゼン環はさらに、可溶 化基、例えばカルボキシル基、ヒドロキシル化したＮもしくはＣで置換されたア ミド基、またはヒドロキシアルキル基により置換される。 このようなヨウ素化された薬剤は一般的には二つの段階で生成される；すなわ ち第一段階の最初の製造過程において、化学薬剤物質は多段階合成で生成される ；第二段階の第二の製造過程において、薬剤物質が配合されて薬剤生成物が生成 される。第一の製造過程において、個々の合成段階での生成物は一般的に、続く 合成段階の前に、および最終的には第二の製造過程の前に、十分に精製される。 あらゆる商業用薬剤の製剤におけるように、反応段階での収量を最適にし、不純 物の形成を減少させ、試薬、特に 高価な試薬の浪費を減少させ、そしてエネルギーおよび設備使用の効率を最適化 することが重要である。 ヨウ素化されたＸ線造影剤の製造において、ヨウ素化剤（通常NaICl₂またはKI Cl₂のようなヨウ素ハライド）は高価であり、そしてヨウ素化剤の浪費を減少さ せるために、芳香環のヨウ素化は通常多段階合成の比較的遅い段階でなされる。 このように多数の商業用Ｘ線造影剤（例えばイオパミドール、イオベルソール 、イオメプロール、イオペントール、イオジキサノールおよびイオヘキソール） の製造において、重要反応段階は、例えば５−アミノベンズアミド（“AB”）の ような2,4,6−非置換ベンゼン環含有化合物の2,4,6−三ヨウ素化反応である。イ オヘキソール、イオペントールおよびイオジキサノールの場合、５−アミノベン ズアミドは５−アミノ−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）イソフタル アミドであり、それはヨウ素化されて５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N'− ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（化合物Ａ）を生成す る。 ＡＢのヨウ素化は、水性反応媒質中で適度に低いｐＨでヨウ素ハライド（iodi ne halide）を用いて実施され、そして鉱酸の副生物を生じる。このようにヨウ 素化反応の終了時点で、反応混合物は多量の鉱酸を含む。トリヨード−ＡＢは通 常、酸／アルカリ感受性側鎖を含み、そして酸溶解性アニリン誘導体であるので 、反応媒質は通常、トリヨード−ＡＢ生成物の分離の前に、水酸化ナトリウムの ような塩基を用いて中和される。中和により形成された塩は有機生成物と共に沈 殿し、生成物の重量の数パーセントにもなり得る。 ヨウ素ハライドを用いた三ヨウ素化反応の例は、SE 7706792-4、US-A-3145197 、WO 89／09766、WO 91／01286、およびHaavaldsen他によ るActa Pharm．Suec．20：219-232頁（1983年）中の文献内に見られる。 実質的に塩を含まない生成物の製造には、例えば水または適切なヒドロキシル 化された溶媒（例えば低級アルカノール）からの再結晶のような、さらなる処理 を必要とする。これは全体的な合成における処理段階の数を増加させ、さらなる 廃棄物を発生させ、全体的な収量を減少させ、さらなる設備を必要とし、全体的 な工程時間を延ばし、そしてこのようにして薬剤物質生成の費用を増加させる。 このような再結晶技法を用いても、精製されたトリヨード−ＡＢは一般にまだ 0.1〜1％w／wの残留塩含量（通常塩化ナトリウム）を有する。 本発明者らは今般、トリヨード−ＡＢは新たな沈殿手順により実質的に塩を含 まない形状で沈殿させることができ、それにより必要な仕事量を減少させそして 続く反応段階の効率を改善することを見出した。 このように一態様から見て、本発明は、2,4,6−三ヨウ素化ベンゼン環含有化 合物の製造方法を提供するものであり、この方法は、2,4,6−非置換ベンゼン環 含有化合物をヨウ素ハライドヨウ素化剤を用いて水性反応媒質中でpH４未満でヨ ウ素化し、そして三ヨウ素化反応生成物を沈殿させることを含み、この三ヨウ素 化反応生成物の沈殿を以下によって行うこと、すなわち70〜95℃の範囲内の温度 で、水性塩基（例えば水酸化ナトリウム）を反応媒体に添加し、それにより反応 媒体のｐＨを５より大きくし；反応媒体を撹拌しながら還元剤（例えばナトリウ ムビサルファイト（重亜硫酸ナトリウム）またはナトリウムジチオナイト(亜二 チオン酸ナトリウム)）を反応媒質に添加し；三ヨウ素化反応生成物の種結晶を 反応媒体に添加し；反応媒体を35℃未満の温度、例えば15〜35℃の範囲内、好ま しくは約30℃に、10〜30時間にわたって、その間に沈殿が起きる1.5〜５℃／時 間の冷却速度で冷却し、；反応媒体を濾過して沈殿した三ヨウ素化反応生 成物を集め；そして沈殿した三ヨウ素化反応生成物を、沈殿した三ヨウ素化反応 生成物の重量に対して70〜200重量％の水で洗浄し、それにより0.1重量％未満、 好ましくは0.05重量％未満の塩（例えばナトリウムハライド）含量を有する生成 物を得ることを特徴とする。 三ヨウ素化のための2,4,6−非置換出発反応剤は好ましくは５−アミノ−ベン ズアミド、殊にアミド窒素が好ましくはC_1-6の直鎖または分岐鎖アルキル基によ りアルキル化された５−アミノ−ベンズアミドであり、このC_1-6直鎖または分岐 鎖アルキル基は、殊にヒドロキシル化アルキル基、例えば６個までのヒドロキシ ル基を含む基、殊に２、３または４個のヒドロキシル基を含む基、例えば2,3− ジヒドロキシプロピル、1,3,4−トリヒドロキシ−ブト−２−イル、1,3−ジヒド ロキシプロプ−２−イル、1,3−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロプ −２−イル、2,3,4−トリヒドロキシ−ブチル、または２−ヒドロキシ−エチル 基である。殊に好ましくは５−アミノ−ベンズアミドは５−アミノ−イソフタル アミドであり、そして特に好ましくは両アミド窒素がベンズアミドのアミド窒素 について記載したように置換されたものである。或いは、５−アミノ−ベンズア ミドは、５−アミノ−Ｎ−アルキル−イソフタルアミド酸又はその塩若しくはエ ステルであり、好ましくはＮ−アルキル基が５−アミノ−ベンズアミドについて 記載した通りである化合物である。 特に好ましくは５−アミノ−ベンズアミドは５−アミノ−N,N'−ビス（2,3− ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド、即ちSE 7706792−4（Nyegaard） に記述されているようにイオヘキソールの製造における重要中間体である。 ５−アミノ−ベンズアミドは、好ましくは初期濃度が20〜30％w／w、特に21〜 27％w／wである。 三ヨウ素化法で使用されるヨウ素ハライドヨウ素化剤は塩化ヨウ素（iodine c hloride）または別のヨウ素ハライドである。これは、ヨウ素分子および別のハ ロゲン分子をアルカリ金属ハライド溶液に、例えばI₂およびCl₂をNaClまたはKCl 溶液に添加することにより生成され得る。この方法でのKICl₂およびNaICl₂の製 造はよく確立された手順である。以下の記述において、殊にNaICl₂が好ましいヨ ウ素ハライドであるので、一般的に塩化ヨウ素についてのものとして触れられて いる。しかしながら他のヨウ素ハライドも使用でき、そしてこの記述は同様にこ のような他のヨウ素ハライドにも適用できる。 三ヨウ素化法において、塩化ヨウ素は水性反応媒体に好ましくはいくつかの部 分に分けて添加され、この媒体は2,4,6−非置換出発試薬を含み、そして40〜95 ℃、好ましくは50〜90℃の範囲内の温度であるかまたはその温度にされる。塩化 ヨウ素のいくつかの部分は好ましくは30〜60％w／w、特に好ましくは45〜52％w ／w、特に約50％w／w水溶液であり、ここで％はICl含量に関してのものである。 このいくつかの部分は異なる濃度であっても良いが、便利には全部が実質的に同 じICl濃度、好ましくは約50％w／wである。 このいくつかの部分は添加した塩化ヨウ素の全体量を3.05〜3.20当量に増加さ せるのに十分であるべきである。１当量とは、塩化ヨウ素と５−アミノ−ベンズ アミドにある３個のヨウ素化部位（２、４および６位）との１：３のモル比を意 味する。 このいくつかの部分はそれぞれ、一般に３〜10分間にわたって添加され、その 時間は添加される量に依存する。 最初の部分の添加については、それが添加される反応混合物のｐＨは好ましく は2.0〜3.5、特に好ましくは約3.0に、例えば水酸化ナトリウムを 添加することにより調整される。続く部分については、ｐＨは好ましくは塩基の 添加により1.5〜2.5、好ましくは約２に調整される。反応の間ｐＨは、開始から 各部分を添加した後の終了時点にかけて、例えば３〜０または−１にさえ変化す るであろう。 塩化ヨウ素の最後の部分が添加された後、反応媒体の残留する塩化ヨウ素含量 が0.20〜0.90％w／wの範囲内になるまで、反応は続けられる。全体的な反応時間 は一般に６〜20時間、好ましくは約８〜14時間の範囲内であろう。 この反応はそれからクエンチされ、そして三ヨウ素化生成物は本発明の方法を 用いて沈殿させられる。沈殿した2,4,6−三ヨウ素化生成物はそれから任意に乾 燥されそして蓄えられるか、または、例えばＮ−アルキル化およびＮ−アシル化 反応に更に使用されて、必要によってヒドロキシル化されたC_1-6−アルキルおよ び必要によってヒドロキシル化されたC_1-6−アルキル−カルボニル基を５−アミ ノ窒素に導入するか、またはカップリング反応に使用されて二量体生成物が生成 される。ヨウ素化による2,4,6−三ヨウ素化生成物およびこれらをさらに反応さ せ、例えば化学薬剤物質を生成させる方法は、本発明の方法の範囲内にあるとみ なされる。 処理および上述のようなさらなる反応は、当業者にはよく知られた従来の方法 で行い得る。 ヨウ素化反応の間、ｐＨ、温度、ヨウ素ハライド含量、および反応混合物の一 、二および三ヨウ素化生成物の含量は、好ましくは、例えば公知の分光法もしく はクロマトグラフィー技法を用いて、継続的にまたは繰り返しサンプリングに基 づき監視するべきである。ｐＨまたは温度の変化は、酸または塩基の添加および 加熱または冷却により補償され得る。ヨウ素ハライドの変化は、上述のように、 ヨウ素ハライド部分の添加のタイミング および反応の終了を決定するであろう。 沈殿工程において、水性塩基（例えば水酸化ナトリウム）は好ましくは15〜50 ％の濃度で、反応媒質と実質的に同じ温度であり、好ましくは75〜85℃、特に好 ましくは80℃である。ｐＨを３〜７の範囲内の値、特に３〜５にするのに十分な 塩基が添加される。塩基は一回でまたはいくつかの部分に分けて、例えば15分〜 ２時間に渡って添加され得る。 還元剤（例えばナトリウムビスルファイトおよび／またはナトリウムジチオナ イト）が、水溶液に三ヨウ素化生成物１モル当たり0.10〜0.50モルの量で、再び 一回にまたはいくつかの部分に分けて、好ましくは15〜50分間に渡って添加する のが好ましい。添加された溶液は、反応媒体と同じ温度であるのが好ましい。 還元剤を添加する間、反応媒質は撹拌され、例えば回転パドルまたは磁気撹拌 棒を用いて撹拌される。 還元剤の添加の後に、および三ヨウ素化生成物の沈殿が始まる前に、種結晶、 例えば0.001〜0.05ｇ／ｇの最初の2,4,6−非置換反応体が沈殿を促進するために 添加される。種結晶は、2,4,6−三ヨウ素化生成物の結晶であり、例えばはじめ の例で従来の沈殿、洗浄および再結晶化法により生成されたものであるが、次い で好ましくは本発明の方法により生成される結晶である。５−アミノ−2,4,6− トリヨード−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの場 合、これらは好ましくは黄色多形体の結晶であり、この多形体は水溶液から７℃ ／時未満の速度で冷却することにより沈殿されたときに形成される。 反応混合物はそれから、70〜95℃、好ましくは75〜85℃の範囲内の温度、特に 好ましくは約80℃から35℃未満、好ましくは約30℃に比較的ゆっくりと冷却され る。冷却は、10〜30時間、好ましくは15〜25時間にわたって、 少なくとも沈殿が起きている間、好ましくはこの冷却期間全体を通して、1.5〜 ５℃／時の速度で行われる。この段階で反応混合物は一般に濾過装置に送られる 。反応塊は濾過され、そして三ヨウ素化反応生成物のケーキは滑らかにされそし て改質（mende）される（すなわち、クラックが除去される）。 ケーキをそれから水で、好ましくは１ppm未満の塩分含量の水、例えば脱イオン 水で洗浄すると、ケーキは洗浄段階の間に再び滑らかにされそして改質される。 洗浄は好ましくは３〜７回、特に４〜６回、水の新たな部分を用いて実施される 。水部分サイズは反応生成物塊の好ましくは15〜40％、より好ましくは20〜35％ である（例えば沈殿した生成物の乾燥重量）。水は好ましくは10〜30℃、特に約 20℃の温度である。生成物はそれから、貯蔵する前に例えば60℃で乾燥されるか 、または上述のようにさらなる反応段階で使用される。典型的には、このように 生成された三ヨウ素化生成物の塩含量（例えばNaCl含量）は100〜300ppm（すな わち0.01〜0.03％w／w）の範囲内にある。 水性塩基（例えば水酸化ナトリウム）を添加した後の反応媒体の高い初期塩含 量を考慮すると、このように少ない洗浄でかつ再結晶を必要とせずにこのような 低い塩含量を達成できることは非常に驚くべきことである。 この低い塩含量は、引き続く反応生成物を従来の不純物の水準よりも低く生成 できることを意味する。 このような低い塩含量のトリヨード−ＡＢ生成物は以前に生成されたことはな く、そして本発明のさらなる一側面をなす。この側面から見ると、本発明は、５ −アミノ−2,4,6−トリヨードーベンズアミド、特に５−アミノ−2,4,6−トリヨ ード−Ｎ−アルキル−イソフタルアミド、さらに特に５−アミノ−2,4,6−トリ ヨード−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシ−プ ロピル）イソフタルアミドを、0.05％w／w未満、特に0.005〜0.04％w／w、特に0 .01〜0.03％w／wのアルカリ金属ハライド塩含量で提供する。 本発明を以下の例を参照して、さらに記述する。 実施例１ ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル） −イソフタルアミド(Ａ)の粗製溶液を、90ｇの５−アミノ−N,N'−ビス（2,3− ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドHCl塩から製造した（Haavaldsen他に よるActa．Pharm．Suec．20：219-232頁（1983年）の方法により製造した）。イ ソフタルアミドに対し3.15当量の塩化ヨウ素を４段階で反応混合物に添加し、そ して60〜85℃に保った。ｐＨは反応の合成部分の間中３〜0.5の間に保った。反 応を終結するために、2.3〜4.5ｇのナトリウムメタビサルファイトを70〜80℃で (Ａ)の粗製溶液に添加し、そして混合物を50％のか性アルカリ溶液を用いてｐＨ ３〜５に塩基化した。その後、1.0〜2.5gのナトリウムジチオナイトを添加し、 そしてバッチを0.9ｇの種を用いて78〜82℃で処理し、そして80℃で２〜３時間 保持して結晶化した。バッチを５℃／時で15〜30℃まで冷却し、それからさらに 冷却しそして濾過した。 フィルターケーキを50mlまでの水を用いて洗浄し、それから10mlのリンスと合 わせ、濾過し、そして50mlの水を用いて４回そしてイソプロパノールを用いて２ 回洗浄した。 生成物を真空乾燥して、169ｇの生成物(Ａ)を得た。最終生成物における塩濃 度は0.015％w／wであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 イングヴォルドスタード，エイナール・オ ド ノールウエー国エン―4510．スパンゲレイ ド．リンデスネスプラント．ニュコメド・ イメージング (72)発明者 グルブランドセン，トリグヴェ ノールウエー国エン―1352．コールサス. レーケンリア４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．2,4,6−非置換ベンゼン環含有化合物をヨウ素ハライドのヨウ素化剤を用い て水性反応媒体中でpH４未満でヨウ素化し、そして三ヨウ素化反応生成物を沈殿 させることを含む2,4,6−三ヨウ素化ベンゼン環含有化合物の製造方法であって 、この三ヨウ素化反応生成物の沈殿を70〜95℃の範囲内の温度で、水性塩基を反 応媒体に添加し、それによりこの反応媒体のｐＨを５より大きくし；この反応媒 体を撹拌しながら還元剤をこの反応媒質に添加し；この三ヨウ素化反応生成物の 種晶をこの反応媒体に添加し；この反応媒体を35℃未満の温度に10〜30時間にわ たってその間に沈殿が起きる1.5〜５℃／時間の冷却速度で冷却し；この反応媒 体を濾過して沈殿した三ヨウ素化反応生成物を集め；そして沈殿した該三ヨウ素 化反応生成物を、沈殿した三ヨウ素化反応生成物の重量に対して70〜200重量％ の水で洗浄し、それにより0.1重量％未満、好ましくは0.05重量％未満の塩含量 を有する生成物を得ることを特徴とする上記の製造方法。 ２．2,4,6−非置換化合物が５−アミノ−ベンズアミドである、請求項１に記載 の方法。 ３．５−アミノ−ベンズアミドが５−アミノ−N,N'−ビスアルキル−イソフタル アミドである、請求項２に記載の方法。 ４．５−アミノ−ベンズアミドが５−アミノ−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシ プロピル）−イソフタルアミドである、請求項３に記載の方法。 ５．ヨウ素ハライドが塩化ヨウ素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の 方法。 ６．0.05％w／w未満、特に0.005〜0.04％w／w、更に特に0.01〜0.03％w／wのア ルカリ金属ハライド塩含量を有する、５−アミノ−2,4,6−ト リヨード−ベンズアミド、特に５−アミノ−2,4,6−トリヨード−Ｎ−アルキル −イソフタルアミド、更に特に５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N'−ビス（2 ,3−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド。