NO328115B1 - Fremstilling av trijodbenzen-forbindelser - Google Patents

Description

FREMSTILLING AV TRIJODBENZEN- FORBINDELSER

Oppfinnelsen vedrører en prosess for fremstilling av forbindelser som omfatter 2,4,6-trijod-5-amino-isoftalamider, f.eks. joderte røntgenkontrastmidler og viktige mellomstadier til disse, særlig 2,4,6-trijod-5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid; samt varianter med lavt saltinnhold av produktene som er fremstilt i trijoderingsreaksjonene.

Bruk i røntgenavbilding, f.eks. datatomografi, av joderte forbindelser som kontrastmidler er velkjent. Slike forbindelser inneholder generelt en eller to trijoderte benzenringer, og eksempler på slike forbindelser omfatter iohexol, iopentol, iodixanol, iopamidol og ioversol. Forbindelser som inneholder én enkelt jodert benzenring blir ofte omtalt som monomerer, mens forbindelser som inneholder to joderte benzenringer blir betegnet som dimerer.

For at de joderte kontrastmidlene skal være løselige i vann, blir benzenringen videre substituert med solubiliserende grupper, f.eks. karboksylgrupper, hydroksylerte N- eller C-substituterte amidgrupper eller hydroksyalkylgrupper.

Slike joderte kontrastmidler blir generelt fremstilt i to trinn: i det første trinnet (primærproduksjonen) fremstilles en legemiddelsubstans gjennom flertrinns syntese; og i det andre trinnet (sekundærproduksjonen) blir legemiddelsubstansen formulert til et legemiddelprodukt. Ved primærproduksjonen blir produktene av de enkeltstående syntesetrinnene generelt grundig renset før ytterligere syntesetrinn, og avslutningsvis før sekundærproduksjonen. Som ved fremstillingen av ethvert kommersielt legemiddel er det viktig å optimere utbyttet av reaksjonstrinnene, redusere dannelsen av urenheter, unngå sløsing med reagenser, særlig kostbare reagenser, og optimere utnyttelsen av energi og av utstyret.

I fremstillingen av joderte røntgenkontrastmidler er joderingsmidlene (vanligvis jodhalogenider som NaICl2 eller KICI2) kostbare, og jodering av den aromatiske ringen blir derfor vanligvis utført på et relativt sent tidspunkt i den flertrinns syntesen for å redusere forbruket av joderingsmiddelet.

I fremstillingen av mange kommersielle røntgenkontrastmidler (f.eks. iopamidol, ioversol, iomeprol, iopentol, iodixanol og iohexol) er et viktig reaksjonstrinn 2,4,6-trijodering av en forbindelse som inneholder en 2,4,6-usubstituert benzenring, f.eks. et 5-amino-benzamid (et "AB"). Når det gjelder iohexol, iopentol og iodixanol er 5-amino-benzamidet et 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid som blir jodert for å frembringe 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (forbindelse A).

Joderingen av AB blir utført i et vandig reaksjonsmedium ved moderat lav pH-verdi ved hjelp av et jodhalogenid og genererer mineralsyre-biprodukter. Ved avslutningen av joderingsreaksjonen inneholder derfor reaksjonsblandingen store mengder mineralsyre. Ettersom trijod-ABer vanligvis inneholder sidekjeder som er følsomme overfor syrer/baser og er syreløse anilinderivater, blir reaksjonsmediet vanligvis nøytralisert med en base som natriumhydroksid før isolering av trijod-AB-produktet. Salter som dannes ved nøytraliseringen utfelles med det organiske produktet og kan stå for flere prosent av produktets vekt.

Eksempler på trijoderingsreaksjonen ved bruk av jodhalogenider finnes i SE7706792-4, US-A-3145197, WO89/09766, WO91/01286 samt i artikkelen av Haavaldsen et al. i Acta Pharc. Suec. 20: 219-232 (1983).

Fremstilling av et produkt som i hovedsak er saltfritt krever videre behandling, f.eks. rekrystallisering fra vann eller et passende hydroksylert løsemiddel (f.eks. en lavere alkanol). Dette øker antallet prosesstrinn i den totale syntesen, skaper ytterligere avfallsprodukter, reduserer det totale utbyttet, øker kravet til utstyr, forlenger prosessens varighet og er dermed med på å øke kostnadene ved produksjonen av legemiddelsubstansen.

Ved bruk av slike rekrystalliseringsteknikker har renset trijod-AB generelt fortsatt et restinnhold av salt (vanligvis natriumklorid) på 0,1-1 % w/w.

Vi har nå funnet at trijod-AB kan utfelles i en form som i all hovedsak er saltfri gjennom en ny utfellingsprosedyre som reduserer behovet for behandling og gir bedre resultat i de senere reaksjonstrinnene.

Sett fra ett aspekt beskriver oppfinnelsen således en prosess for fremstilling av en forbindelse som inneholder et 2,4,6-trijodert 5-amino-isoftalamid der amidnitrogenene kan være substituert med Ci-Cg-alkyl som eventuelt er hydroksylert, der den nevnte fremgangsmåten omfatter å jodere en forbindelse som inneholder en 2,4,6-usubstitutert benzenring med et jodhalogenid-joderingsmiddel i et vandig reaksjonsmedium ved en pH-verdi under 4, og å utfelle det trijoderte reaksjonsproduktet, karakterisert ved at utfellingen av det trijoderte reaksjonsproduktet utføres ved å: tilsette en vandig base (f.eks. natriumhydroksid) til reaksjonsmediet mens dette har en temperatur i området 70-95 °C, for på denne måten å bringe pH-verdien i reaksjonsmediet over 5; tilsette et reduksjonsmiddel (f.eks. natriumbisulfitt eller natriumditionitt) til reaksjonsmediet mens reaksjonsmediet omrøres; tilsette krystallkimer av det trijoderte reaksjonsproduktet til reaksjonsmediet; kjøle ned reaksjonsmediet til en temperatur under 35 °C, f.eks. i området 15-35 °C, fortrinnsvis omkring 30 °C, over et tidsrom på 10-30 timer, med en nedkjølingshastighet på 1,5-5 °C/time i løpet av perioden der utfellingen foregår; filtrere reaksjonsmediet for å samle opp det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet; og vaske det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet med fra 70 til 200 vektprosent vann i forhold til vekten av det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet, noe som gir et produkt som har et saltinnhold (f.eks. natriumhalogenid) på under 0,1 vektprosent, fortrinnsvis under 0,05 vektprosent.

Den 2,4,6-usubstituterte startreagensen for trijoderingen er fortrinnsvis et 5-amino-benzamid, særlig et 5-amino-benzamid som er alkylert ved amidnitrogenet, fortrinnsvis ved en Ci-6 rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, særlig en hydroksylert alkylgruppe, f.eks. en gruppe som inneholder opptil 6 hydroksylgrupper, særlig en gruppe som inneholder 2, 3 eller 4 hydroksylgrupper, f.eks. en 2,3-dihydroksypropyl-, 1,3,4-trihydroksybut-2-yl-, 1,3-dihydroksyprop-2-yl-, 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-prop-2-yl-, 2,3,4-trihydroksybutyl- eller 2-hydroksyetyl-gruppe. Særlig fordelaktig kan 5-amino-benzamidet være et 5-amino-isoftalamid, og ganske særlig fordelaktig kan begge amidnitrogenene substitueres som beskrevet ovenfor for benzamidamid-nitrogen. Alternativt kan 5-amino-benzamidet som benyttes være en 5-amino-N-alkyl-isoftalsyre eller et salt eller en ester av denne, fortrinnsvis en forbindelse der N-alkylgruppen er som beskrevet ovenfor når det gjelder 5-amino-benzamidene.

Særlig fordelaktig kan 5-amino-benzamidet være 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid, et viktig mellomstadium i produksjonen av iohexol slik den er beskrevet i SE 7706792-4 (Nyegaard).

5-amino-benzamidet brukes fortrinnsvis i en innledende konsentrasjon på 20-30 % w/w, særlig 21-27 % w/w.

Jodhalogenid-joderingsmiddelet som benyttes i trijoderingsprosessen er jodklorid eller et annet jodhalogenid. Dette kan fremstilles ved å tilsette molekylært jod og et annet molekylært halogen til en alkalimetall-halogenidløsning, f.eks. ved å tilsette I2 og CI2 til en NaCl- eller KCl-løsning. Fremstilling av KICI2 og NaICl2 på denne måten er velkjent. I den følgende beskrivelsen refereres det i hovedsak til jodklorid, ettersom dette, eller mer spesifikt NaICl2, er det foretrukne jodhalogenidet. Andre jodhalogenider kan imidlertid også benyttes, og beskrivelsen er like gyldig for slike andre jodhalogenider.

I trijoderingsprosessen blir jodkloridet fortrinnsvis tilsatt i porsjoner til et vandig reaksjonsmedium som inneholder den 2,4,6-usubstituterte startreagensen og som befinner seg ved eller blir brakt til en temperatur i området 40-95 °C, fortrinnsvis 50-90 °C. Porsjonene av jodklorid er fortrinnsvis vandige løsninger med 30-60 % w/w, særlig fordelaktig 45-52 % w/w, spesielt omkring 50 % w/w, der prosenttallene refererer til innholdet av ICI. Porsjonene kan ha forskjellige konsentrasjoner, men mest hensiktsmessig har alle porsjonene i hovedsak den samme IC1-konsentrasjonen, særlig omkring 50 % w/w.

Porsjonene skal være tilstrekkelig store til å øke den totale mengden av jodklorid som tilsettes til 3,05-3,20 ekvivalenter. Med én ekvivalent menes et molforhold på 1:3 av jodklorid til joderingssteder som det finnes tre av (posisjonene 2, 4 og 6) på 5-amino-benzamidet.

Porsjonene tilsettes generelt over et tidsrom på fra 3 til 10 minutter, avhengig av hvor mye som tilsettes.

Ved tilsettingen av den innledende porsjonen blir pH-verdien i reaksjonsblandingen som den tilsettes til fortrinnsvis justert til 2,0-3,5, særlig fordelaktig omkring 3,0, f.eks. ved å tilsette natriumhydroksid. Ved senere porsjoner blir pH-verdien fortrinnsvis redusert til 1,5-2,5 ved tilsetting av base, fortrinnsvis omkring 2. Under reaksjonen kommer pH-verdien til å variere, f.eks. fra 3 til 0 eller endatil -1 fra begynnelsen til sluttpunktet etter tilsettingen av hver porsjon.

Etter at den siste porsjonen jodklorid er tilsatt, tillates reaksjonen å fortsette inntil det gjenværende innholdet av jodklorid i reaksjonsmediet befinner seg i området 0,20-0,90 % w/w. Den totale reaksjonstiden er generelt i området 6-20 timer, fortrinnsvis omkring 8-14 timer.

Reaksjonen stanses så, og det trijoderte produktet blir utfelt i henhold til oppfinnelsen. Det utfelte 2, 4,6-trijoderte produktet blir deretter eventuelt tørket og lagret eller brukt videre, f.eks. i N-alkylerings- og N-acyleringsreaksjoner som innfører eventuelt hydroksylerte Ci_6-alkylgrupper eller eventuelt hydroksylerte Ci-6-alkyl-karbonylgrupper på 5-amino-nitrogenet, eller en koplingsreaksjon som frembringer et dimerisk produkt. Prosesser som tar utgangspunkt i det 2,4,6-trijoderte produktet av joderingen, og utsetter dette for ytterligere reaksjon, f.eks. for å frembringe et kjemisk legemiddel, er dekket av omfanget av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Bearbeiding og videre reaksjon som beskrevet ovenfor kan utføres på konvensjonell måte kjent for kyndige fagfolk.

Under joderingsreaksjonen bør pH-verdien, temperaturen, innholdet av jodhalogenid og innholdet av mono-, di- og trijoderte produkter av reaksjonsblandingen fortrinnsvis overvåkes, enten kontinuerlig eller ved gjentatte prøver, f.eks. ved bruk av kjente spektroskop- eller kromatografi-teknikker. Variasjoner i pH-verdien eller temperaturen kan kompenseres ved å tilsette syre eller base, eller ved oppvarming eller nedkjøling. Variasjoner i innholdet av jodhalogenid er avgjørende for tidspunktet for tilsetting av jodhalogenid-porsjonen og avbrytelsen av reaksjonen, som beskrevet ovenfor.

I utfellingsprosessen er den vandige basen (f.eks. natriumhydroksid) fortrinnsvis i en konsentrasjon på 15-50 % og har en temperatur som i hovedsak er den samme som i reaksjonsmediet, fortrinnsvis 75-85 °C, særlig fordelaktig 80 °C. Det blir tilsatt tilstrekkelig base til å bringe pH-verdien inn i området 3-7, særlig 3-5. Basen kan tilsettes i én eller flere porsjoner, f.eks. over en periode på fra 15 minutter til 2 timer.

Reduksjonsmediet (f.eks. natriumbisulfitt og/eller natriumditionitt) tilsettes fortrinnsvis til den vandige løsningen i mengder på 0,10-0,50 mol per mol av det trijoderte produktet, igjen i enten én eller flere porsjoner, fortrinnsvis over et tidsrom på 15-50 minutter. Løsningene som tilsettes har fortrinnsvis samme temperatur som reaksjonsmediet.

Under tilsettingen av reduksjonsmediet blir reaksjonsmediet omrørt, f.eks. med roterende røreverk eller en magnetisk omrøringsstang.

Etter tilsetting av reduksjonsmediet, og før utfellingen av det trijoderte produktet begynner, blir krystallkimer, f.eks. 0,001-0,05 g/g av den innledende 2,4,6-usubstituerte reaktansen, tilsatt for å fremme utfellingen. Krystallkimene er krystaller av det 2,4,6-trijoderte produktet, f.eks. innledningsvis fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter for utfelling, vasking og rekrystallisering, men senere fortrinnsvis krystaller fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Når det gjelder 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid er dette hovedsakelig krystaller av den gule polymorfen som blir dannet når den utfelles fra en vandig løsning ved nedkjøling ved en hastighet på under 7 °C/time.

Reaksjonsblandingen kjøles deretter relativt langsomt fra en temperatur i området 70-95 °C, fortrinnsvis 75-85 °C, særlig fordelaktig omkring 80 °C, til en temperatur under 35 °C, særlig omkring 30 °C. Kjølingen finner sted over et tidsrom på 10-30 timer, fortrinnsvis 15-25 timer, med en hastighet på 1,5-5 °C/time, i det minste i tidsrommet der utfellingen skjer, men fortrinnsvis gjennom hele kjøleperioden. På dette stadiet blir reaksjonsblandingen generelt overført til filtreringsapparater. Reaksjonsmassen filtreres, og kaken med trijodert reaksjonsprodukt glattes og behandles (dvs. for å fjerne sprekker).

Kaken blir deretter vasket med vann, fortrinnsvis vann med saltinnhold under 1 ppm, f.eks. avionisert vann, og kaken glattes og behandles igjen under vasketrinnet. Vasking foretas fortrinnsvis 3-7 ganger, særlig 4-6 ganger, med nye porsjoner friskt vann. Størrelsen på vannporsjonene er fortrinnsvis 15-40 %, mer fordelaktig 20-35 %, av massen til reaksjonsproduktet (f.eks. tørrvekten av det utfelte produktet). Vannet har fortrinnsvis en temperatur på 10-30 °C, særlig omkring 20 °C. Produktet kan deretter tørkes, f.eks. ved 60 °C, før det lagres eller benyttes i ytterligere reaksjonstrinn som beskrevet ovenfor. Typisk ligger saltinnholdet (f.eks. NaCl-innholdet) av det trijoderte produktet som fremstilles på denne måten i området 100-300 ppm (dvs. 0,01-0,03 % w/w).

Med tanke på det høye innledende saltinnholdet i reaksjonsmediet etter tilsetting av vandig base (f.eks. natriumhydroksid) er det svært overraskende at det er mulig å oppnå et så lavt saltinnhold med så lite vasking og uten rekrystallisering.

Dette lave saltinnholdet betyr at senere reaksjonsprodukter kan fremstilles med lavere nivå av urenheter enn vanlig.

Slike trijod-AB-produkter med lavt saltinnhold har ikke tidligere blitt fremstilt. Sett fra dette aspektet beskrives et 5-amino-2,4,6-trijod-N-alkyl-isoftalamid, mer særskilt 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksy-propyl)isoftalamid, med et innhold av alkalimetall-halogenidsalter på under 0,05 % w/w, særlig 0,005-0,04 % w/w, ganske særlig 0,01-0,03 % w/w.

Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet med henvisning til det følgende eksempelet:

EKSEMPEL 1

En råløsning av 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (A) ble fremstilt av 90 g 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid HC1-salt (fremstilt som beskrevet av Haavaldsen et al. i Acta. Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983)). 3,15 ekvivalenter jodklorid til isoftalamidet ble tilsatt til reaksjonsblandingen i 4 trinn og holdt ved 60-85 °C. pH-verdien ble holdt mellom 3 og 0,5 gjennom syntesedelen av reaksjonen. For å avslutte reaksjonen ble 2,3-4,5 g natriummetabisulfitt tilsatt til råløsningen av (A) ved 70-80 °C og blandingen gjort basisk til en pH-verdi på 3-5 med 50 % kaustisk løsning. Deretter ble 1,0-2,5 g natriumditionitt tilsatt, og partiet behandlet med 0, 9 g krystallkimer ved 78-82 °C og holdt ved 80 °C i 2-3 timer for å krystallisere seg. Partiet ble kjølt ned med 5 °C i timen til det hadde nådd 15-30 °C, og ble deretter nedkjølt ytterligere og filtrert.

Filterkaken ble vasket med opptil 50 ml vann og deretter skylt med 10 ml skylling, filtrert og vasket 4 ganger med 50 ml vann og to ganger med isopropanol.

Produktene ble vakuumtørret for å gi et utbytte på 169 g av produkt (A). Saltkonsentrasjonen i sluttproduktet var 0,015 % w/w.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse inneholdende et 2,4,6-trijodert 5-amino-isoftalamid der amidnitrogenene kan være substituert med Ci-C6-alkyl som eventuelt er hydroksylert der fremgangsmåten omfatter å jodere en forbindelse som inneholder en 2,4,6-usubstitutert benzenring med et jodhalogenid-joderingsmiddel i et vandig reaksjonsmedium ved en pH-verdi under 4 og å utfelle det trijoderte reaksjonsproduktet, karakterisert ved at utfellingen av det trijoderte reaksjonsproduktet utføres ved: (i) å tilsette en vandig base til reaksjonsmediet mens dette har en temperatur i området 70 til 95°C, for derved å bringe pH i reaksjonsmediet til en verdi mellom 3 og 7; (ii) tilsette et reduksjonsmiddel til reaksjonsmediet mens reaksjonsmediet omrøres; (iii) tilsette krystallkimer av det trijoderte reaksjonsproduktet til reaksjonsmediet; (iv) kjøle reaksjonsmediet ned til en temperatur under 35°C over et tidsrom på 10-30 timer, med en nedkjølingshastighet på 1,5-5 °C/time i løpet av perioden der utfellingen foregår; (v) filtrere reaksjonsmediet for å samle opp det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet; og (vi) vaske det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet med fra 70 til 200 vektprosent vann i forhold til vekten av det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet, noe som gir et produkt med et saltinnhold på under 0,1 vektprosent.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at den nevnte 2,4,6-usubstituterte forbindelsen er et 5-amino-benzamid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 karakterisert ved at det nevnte 5-amino-benzamidet er et 5-amino-N,N'-bisalkyl-isoftalamid.

4. Fremgangsmåte ifølge i krav 3 karakterisert ved at det nevnte 5-amino-benzamidet er et 5-amino-N,N'-bis(2, 3-dihydroksypropyl)-isoftalamid.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 karakterisert ved at det nevnte jodhalogenidet er jodklorid.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene karakterisert ved at den vandige basen tilsettes i trinn (i) av utfellingen for å bringe pH i reaksjonsmediet til en verdi mellom 3 og 5.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene karakterisert ved at et produkt som har et saltinnhold på mindre enn 0.05 vektprosent blir fremstilt.