NO328115B1 - Fremstilling av trijodbenzen-forbindelser - Google Patents
Fremstilling av trijodbenzen-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO328115B1 NO328115B1 NO19995677A NO995677A NO328115B1 NO 328115 B1 NO328115 B1 NO 328115B1 NO 19995677 A NO19995677 A NO 19995677A NO 995677 A NO995677 A NO 995677A NO 328115 B1 NO328115 B1 NO 328115B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction medium
- amino
- triiodinated
- reaction
- product
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 23
- -1 iodine halide Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 21
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 14
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 11
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical group ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(N)=O)=C1 UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 18
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 4
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 description 3
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GNBBCFFLJFKAHB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide;hydrochloride Chemical class Cl.NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 GNBBCFFLJFKAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBUPGCQLNMNZPA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(N)=O)=C1I GBUPGCQLNMNZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
Description
FREMSTILLING AV TRIJODBENZEN- FORBINDELSER
Oppfinnelsen vedrører en prosess for fremstilling av forbindelser som omfatter 2,4,6-trijod-5-amino-isoftalamider, f.eks. joderte røntgenkontrastmidler og viktige mellomstadier til disse, særlig 2,4,6-trijod-5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid; samt varianter med lavt saltinnhold av produktene som er fremstilt i trijoderingsreaksjonene.
Bruk i røntgenavbilding, f.eks. datatomografi, av joderte forbindelser som kontrastmidler er velkjent. Slike forbindelser inneholder generelt en eller to trijoderte benzenringer, og eksempler på slike forbindelser omfatter iohexol, iopentol, iodixanol, iopamidol og ioversol. Forbindelser som inneholder én enkelt jodert benzenring blir ofte omtalt som monomerer, mens forbindelser som inneholder to joderte benzenringer blir betegnet som dimerer.
For at de joderte kontrastmidlene skal være løselige i vann, blir benzenringen videre substituert med solubiliserende grupper, f.eks. karboksylgrupper, hydroksylerte N- eller C-substituterte amidgrupper eller hydroksyalkylgrupper.
Slike joderte kontrastmidler blir generelt fremstilt i to trinn: i det første trinnet (primærproduksjonen) fremstilles en legemiddelsubstans gjennom flertrinns syntese; og i det andre trinnet (sekundærproduksjonen) blir legemiddelsubstansen formulert til et legemiddelprodukt. Ved primærproduksjonen blir produktene av de enkeltstående syntesetrinnene generelt grundig renset før ytterligere syntesetrinn, og avslutningsvis før sekundærproduksjonen. Som ved fremstillingen av ethvert kommersielt legemiddel er det viktig å optimere utbyttet av reaksjonstrinnene, redusere dannelsen av urenheter, unngå sløsing med reagenser, særlig kostbare reagenser, og optimere utnyttelsen av energi og av utstyret.
I fremstillingen av joderte røntgenkontrastmidler er joderingsmidlene (vanligvis jodhalogenider som NaICl2 eller KICI2) kostbare, og jodering av den aromatiske ringen blir derfor vanligvis utført på et relativt sent tidspunkt i den flertrinns syntesen for å redusere forbruket av joderingsmiddelet.
I fremstillingen av mange kommersielle røntgenkontrastmidler (f.eks. iopamidol, ioversol, iomeprol, iopentol, iodixanol og iohexol) er et viktig reaksjonstrinn 2,4,6-trijodering av en forbindelse som inneholder en 2,4,6-usubstituert benzenring, f.eks. et 5-amino-benzamid (et "AB"). Når det gjelder iohexol, iopentol og iodixanol er 5-amino-benzamidet et 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid som blir jodert for å frembringe 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (forbindelse A).
Joderingen av AB blir utført i et vandig reaksjonsmedium ved moderat lav pH-verdi ved hjelp av et jodhalogenid og genererer mineralsyre-biprodukter. Ved avslutningen av joderingsreaksjonen inneholder derfor reaksjonsblandingen store mengder mineralsyre. Ettersom trijod-ABer vanligvis inneholder sidekjeder som er følsomme overfor syrer/baser og er syreløse anilinderivater, blir reaksjonsmediet vanligvis nøytralisert med en base som natriumhydroksid før isolering av trijod-AB-produktet. Salter som dannes ved nøytraliseringen utfelles med det organiske produktet og kan stå for flere prosent av produktets vekt.
Eksempler på trijoderingsreaksjonen ved bruk av jodhalogenider finnes i SE7706792-4, US-A-3145197, WO89/09766, WO91/01286 samt i artikkelen av Haavaldsen et al. i Acta Pharc. Suec. 20: 219-232 (1983).
Fremstilling av et produkt som i hovedsak er saltfritt krever videre behandling, f.eks. rekrystallisering fra vann eller et passende hydroksylert løsemiddel (f.eks. en lavere alkanol). Dette øker antallet prosesstrinn i den totale syntesen, skaper ytterligere avfallsprodukter, reduserer det totale utbyttet, øker kravet til utstyr, forlenger prosessens varighet og er dermed med på å øke kostnadene ved produksjonen av legemiddelsubstansen.
Ved bruk av slike rekrystalliseringsteknikker har renset trijod-AB generelt fortsatt et restinnhold av salt (vanligvis natriumklorid) på 0,1-1 % w/w.
Vi har nå funnet at trijod-AB kan utfelles i en form som i all hovedsak er saltfri gjennom en ny utfellingsprosedyre som reduserer behovet for behandling og gir bedre resultat i de senere reaksjonstrinnene.
Sett fra ett aspekt beskriver oppfinnelsen således en prosess for fremstilling av en forbindelse som inneholder et 2,4,6-trijodert 5-amino-isoftalamid der amidnitrogenene kan være substituert med Ci-Cg-alkyl som eventuelt er hydroksylert, der den nevnte fremgangsmåten omfatter å jodere en forbindelse som inneholder en 2,4,6-usubstitutert benzenring med et jodhalogenid-joderingsmiddel i et vandig reaksjonsmedium ved en pH-verdi under 4, og å utfelle det trijoderte reaksjonsproduktet, karakterisert ved at utfellingen av det trijoderte reaksjonsproduktet utføres ved å: tilsette en vandig base (f.eks. natriumhydroksid) til reaksjonsmediet mens dette har en temperatur i området 70-95 °C, for på denne måten å bringe pH-verdien i reaksjonsmediet over 5; tilsette et reduksjonsmiddel (f.eks. natriumbisulfitt eller natriumditionitt) til reaksjonsmediet mens reaksjonsmediet omrøres; tilsette krystallkimer av det trijoderte reaksjonsproduktet til reaksjonsmediet; kjøle ned reaksjonsmediet til en temperatur under 35 °C, f.eks. i området 15-35 °C, fortrinnsvis omkring 30 °C, over et tidsrom på 10-30 timer, med en nedkjølingshastighet på 1,5-5 °C/time i løpet av perioden der utfellingen foregår; filtrere reaksjonsmediet for å samle opp det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet; og vaske det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet med fra 70 til 200 vektprosent vann i forhold til vekten av det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet, noe som gir et produkt som har et saltinnhold (f.eks. natriumhalogenid) på under 0,1 vektprosent, fortrinnsvis under 0,05 vektprosent.
Den 2,4,6-usubstituterte startreagensen for trijoderingen er fortrinnsvis et 5-amino-benzamid, særlig et 5-amino-benzamid som er alkylert ved amidnitrogenet, fortrinnsvis ved en Ci-6 rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, særlig en hydroksylert alkylgruppe, f.eks. en gruppe som inneholder opptil 6 hydroksylgrupper, særlig en gruppe som inneholder 2, 3 eller 4 hydroksylgrupper, f.eks. en 2,3-dihydroksypropyl-, 1,3,4-trihydroksybut-2-yl-, 1,3-dihydroksyprop-2-yl-, 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-prop-2-yl-, 2,3,4-trihydroksybutyl- eller 2-hydroksyetyl-gruppe. Særlig fordelaktig kan 5-amino-benzamidet være et 5-amino-isoftalamid, og ganske særlig fordelaktig kan begge amidnitrogenene substitueres som beskrevet ovenfor for benzamidamid-nitrogen. Alternativt kan 5-amino-benzamidet som benyttes være en 5-amino-N-alkyl-isoftalsyre eller et salt eller en ester av denne, fortrinnsvis en forbindelse der N-alkylgruppen er som beskrevet ovenfor når det gjelder 5-amino-benzamidene.
Særlig fordelaktig kan 5-amino-benzamidet være 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid, et viktig mellomstadium i produksjonen av iohexol slik den er beskrevet i SE 7706792-4 (Nyegaard).
5-amino-benzamidet brukes fortrinnsvis i en innledende konsentrasjon på 20-30 % w/w, særlig 21-27 % w/w.
Jodhalogenid-joderingsmiddelet som benyttes i trijoderingsprosessen er jodklorid eller et annet jodhalogenid. Dette kan fremstilles ved å tilsette molekylært jod og et annet molekylært halogen til en alkalimetall-halogenidløsning, f.eks. ved å tilsette I2 og CI2 til en NaCl- eller KCl-løsning. Fremstilling av KICI2 og NaICl2 på denne måten er velkjent. I den følgende beskrivelsen refereres det i hovedsak til jodklorid, ettersom dette, eller mer spesifikt NaICl2, er det foretrukne jodhalogenidet. Andre jodhalogenider kan imidlertid også benyttes, og beskrivelsen er like gyldig for slike andre jodhalogenider.
I trijoderingsprosessen blir jodkloridet fortrinnsvis tilsatt i porsjoner til et vandig reaksjonsmedium som inneholder den 2,4,6-usubstituterte startreagensen og som befinner seg ved eller blir brakt til en temperatur i området 40-95 °C, fortrinnsvis 50-90 °C. Porsjonene av jodklorid er fortrinnsvis vandige løsninger med 30-60 % w/w, særlig fordelaktig 45-52 % w/w, spesielt omkring 50 % w/w, der prosenttallene refererer til innholdet av ICI. Porsjonene kan ha forskjellige konsentrasjoner, men mest hensiktsmessig har alle porsjonene i hovedsak den samme IC1-konsentrasjonen, særlig omkring 50 % w/w.
Porsjonene skal være tilstrekkelig store til å øke den totale mengden av jodklorid som tilsettes til 3,05-3,20 ekvivalenter. Med én ekvivalent menes et molforhold på 1:3 av jodklorid til joderingssteder som det finnes tre av (posisjonene 2, 4 og 6) på 5-amino-benzamidet.
Porsjonene tilsettes generelt over et tidsrom på fra 3 til 10 minutter, avhengig av hvor mye som tilsettes.
Ved tilsettingen av den innledende porsjonen blir pH-verdien i reaksjonsblandingen som den tilsettes til fortrinnsvis justert til 2,0-3,5, særlig fordelaktig omkring 3,0, f.eks. ved å tilsette natriumhydroksid. Ved senere porsjoner blir pH-verdien fortrinnsvis redusert til 1,5-2,5 ved tilsetting av base, fortrinnsvis omkring 2. Under reaksjonen kommer pH-verdien til å variere, f.eks. fra 3 til 0 eller endatil -1 fra begynnelsen til sluttpunktet etter tilsettingen av hver porsjon.
Etter at den siste porsjonen jodklorid er tilsatt, tillates reaksjonen å fortsette inntil det gjenværende innholdet av jodklorid i reaksjonsmediet befinner seg i området 0,20-0,90 % w/w. Den totale reaksjonstiden er generelt i området 6-20 timer, fortrinnsvis omkring 8-14 timer.
Reaksjonen stanses så, og det trijoderte produktet blir utfelt i henhold til oppfinnelsen. Det utfelte 2, 4,6-trijoderte produktet blir deretter eventuelt tørket og lagret eller brukt videre, f.eks. i N-alkylerings- og N-acyleringsreaksjoner som innfører eventuelt hydroksylerte Ci_6-alkylgrupper eller eventuelt hydroksylerte Ci-6-alkyl-karbonylgrupper på 5-amino-nitrogenet, eller en koplingsreaksjon som frembringer et dimerisk produkt. Prosesser som tar utgangspunkt i det 2,4,6-trijoderte produktet av joderingen, og utsetter dette for ytterligere reaksjon, f.eks. for å frembringe et kjemisk legemiddel, er dekket av omfanget av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Bearbeiding og videre reaksjon som beskrevet ovenfor kan utføres på konvensjonell måte kjent for kyndige fagfolk.
Under joderingsreaksjonen bør pH-verdien, temperaturen, innholdet av jodhalogenid og innholdet av mono-, di- og trijoderte produkter av reaksjonsblandingen fortrinnsvis overvåkes, enten kontinuerlig eller ved gjentatte prøver, f.eks. ved bruk av kjente spektroskop- eller kromatografi-teknikker. Variasjoner i pH-verdien eller temperaturen kan kompenseres ved å tilsette syre eller base, eller ved oppvarming eller nedkjøling. Variasjoner i innholdet av jodhalogenid er avgjørende for tidspunktet for tilsetting av jodhalogenid-porsjonen og avbrytelsen av reaksjonen, som beskrevet ovenfor.
I utfellingsprosessen er den vandige basen (f.eks. natriumhydroksid) fortrinnsvis i en konsentrasjon på 15-50 % og har en temperatur som i hovedsak er den samme som i reaksjonsmediet, fortrinnsvis 75-85 °C, særlig fordelaktig 80 °C. Det blir tilsatt tilstrekkelig base til å bringe pH-verdien inn i området 3-7, særlig 3-5. Basen kan tilsettes i én eller flere porsjoner, f.eks. over en periode på fra 15 minutter til 2 timer.
Reduksjonsmediet (f.eks. natriumbisulfitt og/eller natriumditionitt) tilsettes fortrinnsvis til den vandige løsningen i mengder på 0,10-0,50 mol per mol av det trijoderte produktet, igjen i enten én eller flere porsjoner, fortrinnsvis over et tidsrom på 15-50 minutter. Løsningene som tilsettes har fortrinnsvis samme temperatur som reaksjonsmediet.
Under tilsettingen av reduksjonsmediet blir reaksjonsmediet omrørt, f.eks. med roterende røreverk eller en magnetisk omrøringsstang.
Etter tilsetting av reduksjonsmediet, og før utfellingen av det trijoderte produktet begynner, blir krystallkimer, f.eks. 0,001-0,05 g/g av den innledende 2,4,6-usubstituerte reaktansen, tilsatt for å fremme utfellingen. Krystallkimene er krystaller av det 2,4,6-trijoderte produktet, f.eks. innledningsvis fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter for utfelling, vasking og rekrystallisering, men senere fortrinnsvis krystaller fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Når det gjelder 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid er dette hovedsakelig krystaller av den gule polymorfen som blir dannet når den utfelles fra en vandig løsning ved nedkjøling ved en hastighet på under 7 °C/time.
Reaksjonsblandingen kjøles deretter relativt langsomt fra en temperatur i området 70-95 °C, fortrinnsvis 75-85 °C, særlig fordelaktig omkring 80 °C, til en temperatur under 35 °C, særlig omkring 30 °C. Kjølingen finner sted over et tidsrom på 10-30 timer, fortrinnsvis 15-25 timer, med en hastighet på 1,5-5 °C/time, i det minste i tidsrommet der utfellingen skjer, men fortrinnsvis gjennom hele kjøleperioden. På dette stadiet blir reaksjonsblandingen generelt overført til filtreringsapparater. Reaksjonsmassen filtreres, og kaken med trijodert reaksjonsprodukt glattes og behandles (dvs. for å fjerne sprekker).
Kaken blir deretter vasket med vann, fortrinnsvis vann med saltinnhold under 1 ppm, f.eks. avionisert vann, og kaken glattes og behandles igjen under vasketrinnet. Vasking foretas fortrinnsvis 3-7 ganger, særlig 4-6 ganger, med nye porsjoner friskt vann. Størrelsen på vannporsjonene er fortrinnsvis 15-40 %, mer fordelaktig 20-35 %, av massen til reaksjonsproduktet (f.eks. tørrvekten av det utfelte produktet). Vannet har fortrinnsvis en temperatur på 10-30 °C, særlig omkring 20 °C. Produktet kan deretter tørkes, f.eks. ved 60 °C, før det lagres eller benyttes i ytterligere reaksjonstrinn som beskrevet ovenfor. Typisk ligger saltinnholdet (f.eks. NaCl-innholdet) av det trijoderte produktet som fremstilles på denne måten i området 100-300 ppm (dvs. 0,01-0,03 % w/w).
Med tanke på det høye innledende saltinnholdet i reaksjonsmediet etter tilsetting av vandig base (f.eks. natriumhydroksid) er det svært overraskende at det er mulig å oppnå et så lavt saltinnhold med så lite vasking og uten rekrystallisering.
Dette lave saltinnholdet betyr at senere reaksjonsprodukter kan fremstilles med lavere nivå av urenheter enn vanlig.
Slike trijod-AB-produkter med lavt saltinnhold har ikke tidligere blitt fremstilt. Sett fra dette aspektet beskrives et 5-amino-2,4,6-trijod-N-alkyl-isoftalamid, mer særskilt 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksy-propyl)isoftalamid, med et innhold av alkalimetall-halogenidsalter på under 0,05 % w/w, særlig 0,005-0,04 % w/w, ganske særlig 0,01-0,03 % w/w.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet med henvisning til det følgende eksempelet:
EKSEMPEL 1
En råløsning av 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (A) ble fremstilt av 90 g 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid HC1-salt (fremstilt som beskrevet av Haavaldsen et al. i Acta. Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983)). 3,15 ekvivalenter jodklorid til isoftalamidet ble tilsatt til reaksjonsblandingen i 4 trinn og holdt ved 60-85 °C. pH-verdien ble holdt mellom 3 og 0,5 gjennom syntesedelen av reaksjonen. For å avslutte reaksjonen ble 2,3-4,5 g natriummetabisulfitt tilsatt til råløsningen av (A) ved 70-80 °C og blandingen gjort basisk til en pH-verdi på 3-5 med 50 % kaustisk løsning. Deretter ble 1,0-2,5 g natriumditionitt tilsatt, og partiet behandlet med 0, 9 g krystallkimer ved 78-82 °C og holdt ved 80 °C i 2-3 timer for å krystallisere seg. Partiet ble kjølt ned med 5 °C i timen til det hadde nådd 15-30 °C, og ble deretter nedkjølt ytterligere og filtrert.
Filterkaken ble vasket med opptil 50 ml vann og deretter skylt med 10 ml skylling, filtrert og vasket 4 ganger med 50 ml vann og to ganger med isopropanol.
Produktene ble vakuumtørret for å gi et utbytte på 169 g av produkt (A). Saltkonsentrasjonen i sluttproduktet var 0,015 % w/w.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse inneholdende et 2,4,6-trijodert 5-amino-isoftalamid der amidnitrogenene kan være substituert med Ci-C6-alkyl som eventuelt er hydroksylert der fremgangsmåten omfatter å jodere en forbindelse som inneholder en 2,4,6-usubstitutert benzenring med et jodhalogenid-joderingsmiddel i et vandig reaksjonsmedium ved en pH-verdi under 4 og å utfelle det trijoderte reaksjonsproduktet, karakterisert ved at utfellingen av det trijoderte reaksjonsproduktet utføres ved: (i) å tilsette en vandig base til reaksjonsmediet mens dette har en temperatur i området 70 til 95°C, for derved å bringe pH i reaksjonsmediet til en verdi mellom 3 og 7; (ii) tilsette et reduksjonsmiddel til reaksjonsmediet mens reaksjonsmediet omrøres; (iii) tilsette krystallkimer av det trijoderte reaksjonsproduktet til reaksjonsmediet; (iv) kjøle reaksjonsmediet ned til en temperatur under 35°C over et tidsrom på 10-30 timer, med en nedkjølingshastighet på 1,5-5 °C/time i løpet av perioden der utfellingen foregår; (v) filtrere reaksjonsmediet for å samle opp det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet; og (vi) vaske det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet med fra 70 til 200 vektprosent vann i forhold til vekten av det utfelte trijoderte reaksjonsproduktet,
noe som gir et produkt med et saltinnhold på under 0,1 vektprosent.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at den nevnte 2,4,6-usubstituterte forbindelsen er et 5-amino-benzamid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 karakterisert ved at det nevnte 5-amino-benzamidet er et 5-amino-N,N'-bisalkyl-isoftalamid.
4. Fremgangsmåte ifølge i krav 3 karakterisert ved at det nevnte 5-amino-benzamidet er et 5-amino-N,N'-bis(2, 3-dihydroksypropyl)-isoftalamid.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 karakterisert ved at det nevnte jodhalogenidet er jodklorid.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene karakterisert ved at den vandige basen tilsettes i trinn (i) av utfellingen for å bringe pH i reaksjonsmediet til en verdi mellom 3 og 5.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene karakterisert ved at et produkt som har et saltinnhold på mindre enn 0.05 vektprosent blir fremstilt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9710728.8A GB9710728D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Method |
PCT/GB1998/001491 WO1998052909A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | Preparation of tri-iodo benzene compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995677L NO995677L (no) | 1999-11-19 |
NO995677D0 NO995677D0 (no) | 1999-11-19 |
NO328115B1 true NO328115B1 (no) | 2009-12-14 |
Family
ID=10812990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995677A NO328115B1 (no) | 1997-05-23 | 1999-11-19 | Fremstilling av trijodbenzen-forbindelser |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0983227B8 (no) |
JP (1) | JP4476365B2 (no) |
AT (1) | ATE338024T1 (no) |
AU (1) | AU7540698A (no) |
DE (1) | DE69835742T2 (no) |
ES (1) | ES2271995T3 (no) |
GB (1) | GB9710728D0 (no) |
NO (1) | NO328115B1 (no) |
PT (1) | PT983227E (no) |
WO (1) | WO1998052909A1 (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112479916B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-09-02 | 湖南丽臣奥威实业有限公司 | N-月桂酰甘氨酸或其盐的生产方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
US5013865A (en) * | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
ATE123018T1 (de) * | 1988-04-06 | 1995-06-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur herstellung von 2,4,6-triiodo-5- amino-n-alkyl-isophthalsäure. |
JP3985034B2 (ja) * | 1995-05-24 | 2007-10-03 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | ヨウ素化方法 |
-
1997
- 1997-05-23 GB GBGB9710728.8A patent/GB9710728D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-22 AU AU75406/98A patent/AU7540698A/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 JP JP55013998A patent/JP4476365B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 ES ES98922946T patent/ES2271995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 DE DE69835742T patent/DE69835742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 AT AT98922946T patent/ATE338024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 PT PT98922946T patent/PT983227E/pt unknown
- 1998-05-22 WO PCT/GB1998/001491 patent/WO1998052909A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-22 EP EP98922946A patent/EP0983227B8/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-19 NO NO19995677A patent/NO328115B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO995677L (no) | 1999-11-19 |
JP4476365B2 (ja) | 2010-06-09 |
ES2271995T3 (es) | 2007-04-16 |
ATE338024T1 (de) | 2006-09-15 |
PT983227E (pt) | 2006-12-29 |
EP0983227A1 (en) | 2000-03-08 |
JP2001525847A (ja) | 2001-12-11 |
DE69835742D1 (de) | 2006-10-12 |
AU7540698A (en) | 1998-12-11 |
DE69835742T2 (de) | 2007-09-13 |
NO995677D0 (no) | 1999-11-19 |
EP0983227B8 (en) | 2006-10-25 |
WO1998052909A1 (en) | 1998-11-26 |
EP0983227B1 (en) | 2006-08-30 |
GB9710728D0 (en) | 1997-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2007064220A1 (en) | Purification of iodixanol | |
EP1966110A1 (en) | Purification process of iodixanol | |
KR101887516B1 (ko) | 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법 | |
KR100544932B1 (ko) | 트리요오도 벤젠 화합물의 제법 | |
USRE38856E1 (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
JP3780002B2 (ja) | イオヘキソールの製法 | |
EP0983230B1 (en) | Yellow polymorph of 5-amino-2,4,6-triiodo-n,n'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide | |
NO328115B1 (no) | Fremstilling av trijodbenzen-forbindelser | |
EP0800520A1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
SU1159920A1 (ru) | Способ получени 2-(2-окси-5-метилфенил)- @ -бензтриазола | |
EP2483235A1 (en) | Alkylation of triiodo-substituted arylamides in an aqueous mixed solvent system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |