JP2000517312A - イオヘキソールの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−アセトアミド−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードフタルアミドを2,3−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることからなるイオヘキソールの製法において、方法を２−メトキシ−エタノールおよび場合によってはイソプロパノールからなる溶剤の存在下において行うことからなる改良方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 イオヘキソールの製法 本発明は、イオヘキソール、すなわち、５−〔Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピ ル)−アセトアミド〕−N,N'−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリ ヨードイソフタルアミドの製法に関するものである。 かなりな成功を達成している非イオン性のヨードＸ−線造影剤である。 このような非イオン性造影剤の製造は、化学的薬剤物質の製造（第一の製造と 称す）、次いで薬剤製品への処方（第二の製造と称す）からなる。第一の製造は 、普通、多数の工程からなる化学的合成および十分な精製工程からなる。明らか に、商業的な薬剤製品に対しては、第一の製造の工程が効率よく且つ経済的であ ることが重要である。 イオヘキソール製造の最終工程は、５−アセトアミド−N,N'−ビス（2,3−ジ ヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（以下、「５−ア セトアミド」と称す）を液相においてアルキル化剤と反応させて５−アセトアミ ド基の窒素に2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入させるＮ−アルキル化工程で ある。この反応後に、イオヘキソールを反応混合物から単離する。この反応は、 例えばSE−7706792−4に記載されている。この反応においては、プロピレングリ コール中そしてナトリウムメトキシドの存在下周囲温度における５−アセトアミ ドと１−クロロ−2,3−プロパンジオールとの反応から、粗製イオヘキソールが 得られる。反復したプロピレングリコール溶剤の添加および蒸発および陰イオン 性および陽イオン性交換樹脂による処理後、粗製生成物を蒸発乾固しそして第２ の溶剤ブタノールから結晶化する。次に、生成物をブタノールから２回再結晶す る。 このＮ−アルキル化工程は、０−アルキル化の結果としての副生成物形成 の不可能性のために問題であり、そしてＮ−アルキル化されたヨードＸ−線造影 剤を使用する場合、０−アルキル化副生成物を除去するために１回または２回以 上の結晶化がしばしば必要である。上述したイオヘキソール合成に関して、生成 物を第２の溶剤系から結晶する場合は、はじめに反応溶剤を、例えば蒸発乾固に よりまたは多大な共沸蒸留により除去しなければならない。しかしながら、前の 工程からの残留溶剤の小量でさえも、過飽和状態の変化のために、結晶化プロセ スを抑制しきれなくするということが結晶化理論および経験から知られているの で、反応溶剤の完全な除去が重要な工程である。しかしながら、溶剤の除去はエ ネルギーを消費する操作であり、そしてまた、この操作は、上昇した温度に長時 間さらすために生成物を分解する危険がある。 驚くべきことには、２−メトキシ−エタノールを、５−アセトアミド変換反応 および得られたイオヘキソールの次の結晶化の両方に対する溶剤として使用し、 それによって、粗製イオヘキソール生成物の結晶化による精製前に反応溶剤を徹 底的に除去する必要性を避けそしてまた多数回の結晶化の必要性を減少すること ができることが見出された。 すなわち、本発明の一見地においては、溶剤が２−メトキシ−エタノールおよ び場合によってはイソプロパノールからなることを特徴とする、溶剤（反応溶剤 ）の存在下において５−アセトアミド−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピ ル）−2,4,6−トリヨードフタルアミドを2,3−ジヒドロキシプロピル化剤と反応 させることからなるイオヘキソールの製法が提供される。 他の見地においては、本発明は、最初の溶剤（結晶化溶剤）が93：７〜85：15 （好ましくは91：９〜87：13そしてより好ましくは90：10〜88：12）の容量化に おけるイソプロパノールおよび２−メトキシ−エタノールからなりそしてその後 の溶剤（洗浄溶剤）がイソプロパノールからなることを特徴 とする、最初の溶剤（結晶化溶剤）中の粗製イオヘキソールの溶液を得、イオヘ キソールを該溶剤から固体の形態で析出させそして固体のイオヘキソールをその 後の溶剤（洗浄溶剤）で洗浄し、それによって改善された純度のイオヘキソール を得ることからなるイオヘキソールの製法を提供する。 本発明の方法の特に好ましい実施化においては、本発明の方法によって製造さ れたイオヘキソールは、次に本発明の方法によって精製される。 上述したように、本発明の方法は、反応溶剤、結晶化溶剤および洗浄溶剤の使 用からなる。すべてのこれらの場合において、使用される溶剤は、さらに上述し たアルコール以外の補助溶剤を含有することができる。このような他の補助溶剤 の存在は好ましいものではなく、そして存在する場合は、これらは好ましくは全 溶剤のより少ないフラクション、例えば10容量％未満、好ましくは５容量％未満 、より好ましくは２容量％未満そして特に好ましくは１容量％未満を形成する。 特に結晶化溶剤において、メタノールおよび（または）水が補助溶剤として存在 する場合は、これは好ましくは２容量％以下、好ましくは１容量％以下そして特 に0.5容量％以下である。 好ましくは、反応溶剤は２−メトキシ−エタノールである。しかしながら、２ −メトキシ−エタノールおよびイソプロパノールの混合物を使用することもでき る。 例えば95容量％までのイソプロパノール、有利には90容量％までのイソプロパ ノール、好ましくは80容量％まで、より好ましくは50容量％までそしてもっとも 好ましくは10容量％未満のイソプロパノールを使用することができる。イソプロ パノールの割合は、好ましくはイオヘキソールの沈殿が反応温度で反応混合物中 において起こるほど高くあってはならない。 結晶化溶剤または懸濁液においては、２−メトキシ−エタノール含有量に対す る下限は、粗製イオヘキソールの容易な溶解を確保するのに重要である。 上限は、イオヘキソールが無定形の固体を形成するよりむしろ晶出することを確 保するのに重要である。 本発明の方法は、好ましくは塩基、有利には反応溶剤に可溶性である有機また は無機塩基の存在下において行われる。アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ トリウムのような無機塩基が好ましい。塩基は、有利には５−アセトアミド１モ ル当り1.0〜2.0モル、好ましくは1.0〜1.5モルの濃度で使用することができる。 塩基を方法に使用する場合は、反応は酸でクエンチすることによって終了する。 無機または有機酸を使用することができる。しかしながら、HClのような無機酸 が好ましい。 反応は、クエンチングを行わなければならない適当な段階を決定するために、 例えばHPLCによって監視することができる。一般に、反応はクエンチング前数時 間、例えば12〜48時間、特に18〜30時間進行させる。 方法に使用されるアルキル化剤は、アセトアミド基の窒素に2,3−ジヒドロキ シプロピル基を導入することのできる何れの剤であってもよい。１−ハロ−2,3 −プロパンジオール、例えば１−クロロ−2,3−プロパンジオールおよびグリシ ドールが特に好ましいアルキル化剤である。 本発明の方法は、有利には上昇した温度、例えば25〜45℃、好ましくは30〜40 ℃そしてもっとも好ましくは約35℃で行われる。 反応の終了後、イオヘキソール反応生成物は、例えば冷却、溶剤蒸発および（ または）イオヘキソールがより可溶性でないイソプロパノールのような溶剤の添 加によって溶剤から分離することができる。それから、場合によっては例えばイ ソプロパノールで洗浄した後に得られた粗製イオヘキソールを、好ましくは再結 晶によって精製することができる。 本発明の方法においては、一般的に97.5％以下の純度(HPLC面積％による)の粗 製のイオヘキソール出発物質を、はじめに結晶化溶剤に溶解する。一つ の特に好ましい実施化においては、使用される溶液は、単に、場合によっては溶 剤のイソプロパノール／２−メトキシ−エタノール含有量を必要に応じて例えば イソプロパノールの添加によって上述した比に属するように調節した塩含有量の 調節後の、本発明の方法からの反応混合物であってよい。これをなす場合は、イ オヘキソールの１回の結晶化が必要であるすべてであり、装置、エネルギーおよ び原料の節約が得られる。 それから、結晶化溶剤を、例えば上昇した温度および（または）減圧下におい て部分的に除去しそして得られたイオヘキソール懸濁液を濾過しそしてイオヘキ ソールを洗浄溶剤、好ましくは熱イソプロパノールで洗浄し、その後、好ましく は上昇した温度（例えば50℃）および減圧下で乾燥する。 必要に応じて、さらに１回または２回以上の結晶化溶剤からの再結晶を行うこ とができる。しかしながら、実際には、最初の結晶化が98.5％より大なるそして 特に99％より大なる純度のそして第二の製造に使用するのに適したイオヘキソー ルを与えるので、これらは必要であるとは思われない（第二の製造において、イ オヘキソールは、好ましくは０−アルキル化副生成物の１％未満、特に好ましく は0.6％未満（HPLC面積％）の含有量を有していなければならない）。 更に本発明を、以下の限定するものではない実施例によって説明する。 実施例 １ ２−メトキシ−エタノール（278ml）および水酸化ナトリウム（18ｇ）を、ジ ャケット付のガラス反応器に加えそして20℃で２時間撹拌した。５−アセトアミ ド−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタル アミド（283ｇ）を反応器に加えそして混合物を45℃で一夜撹拌し、その後30℃ に冷却した。１−クロロ−2,3−プロパンジオール（45ｇ）を溶液に加え、温度 を90分後に35℃にセットし、１−クロロ−2,3−プロパ ンジオール（３ｇ）を２時間後に加えそして反応を24時間進行させ、その後濃酸 塩（１ml）でクエンチした。それから、反応混合物をHPLC（水／アセトニトリル 、10cmカラム）により分析して、次の結果を得た。 イオヘキソール 97.9％ ５−アセトアミド−N,N'−ビス（2,3− ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリ ヨードイソフタルアミド 1.03％ Ｏ−アルキル化物質 0.56％ 他の不純物 0.56％ 実施例 ２ 水0.16w/w％を含有する粗製のイオヘキソール（75ｇ）を、機械的撹拌機およ び冷却器を装着した１ｌのジャケット付反応器中の２−メトキシ−エタノール（ 43ml）およびイソプロパノール（325ml）の混合物に加えた。懸濁液を、次の温 度勾配を使用して撹拌（400rpm）下で加熱した。 30分 20℃ 60分の間 20〜70℃ 90分 70℃ 60分の間 70〜93℃ 93℃における還流に達した後、温度を20時間一定に保持し、その後60分の間75 ℃に冷却する。それから、白色の懸濁液を熱真空ヌッツェを通して濾過しそして 結晶を濾過器上で熱イソプロパノール（５×15ml）で洗浄し、その後、減圧下50 ℃で一夜乾燥した。 結晶化の前後にHPLC分析（水／アセトニトリル、25cmカラム）を行った。結果 は、以下の表Ｉに示される通りである。 表Ｉ ＨＰＬＣ結果（面積％） ピーク 結晶化前 結晶化後 イオヘキソール 97.3 99.1 ５−アセトアミド−N,N'−ビス−(2,3 −ジヒドロキシプロピル)−2,4,6− トリヨードイソフタルアミド 0.99 0.28 Ｏ−アルキル化物質 0.68 0.51 他の関連した物質 0.99 0.15

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミュアブローテン，エスペン ノールウエー国エン―0401 オスロ．ニユ コヴエイエン １―２．ニユコメド・イメ ージング・アクシエセルカペト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５−アセトアミド−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−ト リヨードフタルアミドを2,3−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることから なるイオヘキソールの製法において、方法を２−メトキシ−エタノールおよび場 合によってはイソプロパノールからなる溶剤の存在下において行うことからなる 改良。 ２．溶剤が２−メトキシ−エタノールおよびイソプロパノールからなる請求項１ 記載の方法。 ３．溶剤が２−メトキシ−エタノールおよびそれに比べて０〜95容量％のイソプ ロパノールからなる請求項１記載の方法。 ４．2,3−ジヒドロキシプロピル化剤が１−ハロ−2,3−プロパンジオールまたは グリシドールである請求項１記載の方法。 ５．最初の溶剤が93：７〜85：15の容量比のイソプロパノールおよび２−メトキ シ−エタノールからなりそしてその後の溶剤がイソプロパノールからなることを 特徴とする最初の溶剤中における粗製イオヘキソールの溶液を得、イオヘキソー ルを該溶剤から固体の形態で析出させそして固体のイオヘキソールをその後の溶 剤で洗浄し、それによって改善された純度のイオヘキソールを得ることからなる イオヘキソールの精製法。 ６．粗製イオヘキソールの溶液が、場合によってはその塩含有量および（または ）イソプロパノール／２−メトキシ−エタノール含有量の調節後に請求項１記載 の方法によって得られた溶液である請求項５記載の方法。