KR20000035945A - 요오헥솔의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드를 2,3-디히드록시프로필화제와 반응시키는 것을 포함하는 요오헥솔(화학식 1)의 제조 방법에 있어서, 상기 반응을 2-메톡시-에탄올 및 임의로는 이소프로판올을 포함하는 용매의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 요오헥솔의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

요오헥솔의 제조 방법{Process for Iohexol Manufacture}

본 발명은 요오헥솔, 즉 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

요오헥솔은 시장에서 상품명 OMNIPAQUE^R로 상당히 성공한 비이온계 요오드화 X선 조영제이다.

그러한 비이온계 조영제의 제조는 화학적 약물의 제조(1차 제조로서 언급함) 및 후속의 약물 제품으로의 제형(2차 제조로서 언급함)을 수반한다. 1차 제조는 통상적으로, 다단계 화학적 합성 및 충분한 정제 단계를 수반한다. 명백하게는, 시판중인 약물 제품의 경우, 1차 제조 단계가 효과적이고 경제적일 것은 중요하다.

요오헥솔 제조의 최종 단계는 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(이후의 본원에서, "5-아세트아미드")를 액상 중에서 알킬화제와 반응시켜 2,3-디히드록시프로필기를 5-아세트아미도기의 질소에 도입시키는 N-알킬화 단계이다. 상기 반응 후, 요오헥솔을 반응 혼합물로부터 단리시킨다. 상기 반응은 예를 들면, SE-7706792-4에 기술되어 있으며, 여기에서 조 요오헥솔은 나트륨 메톡사이드의 존재하에 5-아세트아미드와 1-클로로-2,3-프로판디올을 주위 온도에서 프로필렌 글리콜 중에서 반응시켜 수득한다. 프로필렌 글리콜 용매의 첨가 및 증발을 반복하고 음이온계 및 양이온계 교환 수지로 처리한 후, 조 생성물을 건고 증발시키고 제2용매 부탄올로부터 결정화시킨다. 이어서, 생성물을 부탄올로부터 2회 재결정화시킨다.

N-알킬화 단계는 O-알킬화의 결과로 인한 부산물이 형성될 수 있기 때문에 문제가 되며, N-알킬화된 요오드화 X선 조영제의 경우, O-알킬화된 부산물을 제거하기 위해서는 종종 2회 이상의 결정화가 필요하다. 상기에 언급한 요오헥솔 합성의 경우, 생성물이 제2용매계로부터 결정화될 때, 반응 용매는 우선 예를 들면, 건고 증발 또는 광범위한 공비증류에 의해 제거되어야 한다. 그러나, 이전 단계로부터 수득한 소량일지라도 잔류 용매가 결정화 공정을 초래하여 과포화 조건의 변화로 인해 조절되지 않을 수 있는 결정화 이론 및 경험으로부터 공지된 바와 같이, 반응 용매의 충분한 제거는 중요한 단계이다. 그러나, 용매 제거는 승온에서의 노출 시간이 연장되어 생성물이 또한, 분해될 위험도 있는 에너지 소모성 작업이다.

이제 놀랍게도, 2-메톡시-에탄올을 5-아세트아미드 전환 반응 및 생성된 요오헥솔의 후속의 결정화 둘다에 대한 용매로서 사용함으로써, 조 요오헥솔 생성물의 결정화에 의한 정제 전의 반응 용매의 소모적인 제거에 대한 수요를 제거할 수 있으며 또한, 다수회의 결정화에 대한 수요를 저하시킬 수도 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 한 국면은 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드를 용매(반응 용매)의 존재하에 2,3-디히드록시프로필화제와 반응시키는 것을 포함하는 요오헥솔의 제조 방법에 있어서, 상기 용매가 2-메톡시-에탄올 및 임의로는 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 요오헥솔의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 국면으로부터, 본 발명은 제1용매(결정화 용매) 중의 조 요오헥솔 용액을 수득하고, 요오헥솔을 상기 용매로부터 고체 형태로 분리하고, 고체 요오헥솔을 추가의 용매(세척 용매)로 세척함으로써 요오헥솔의 순도를 향상시키는 것을 포함하는 요오헥솔의 정제 방법에 있어서, 상기 제1용매가 이소프로판올 및 2-메톡시-에탄올을 93:7 내지 85:15(바람직하게는, 91:9 내지 87:13, 보다 바람직하게는 90:10 내지 88:12)의 용적비로 포함하며, 상기 추가의 용매가 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 요오헥솔의 정제 방법을 제공한다.

본 발명의 방법의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법으로 제조한 요오헥솔을 본 발명의 방법으로 연속하여 정제시킨다.

상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 공정 및 방법은 반응 용매, 결정화 용매 및 세척 용매의 사용을 수반한다. 이들 모든 경우에서 사용한 용매는 설명한 알콜에 더하여, 추가의 조용매를 함유할 수 있다. 그러한 추가의 조용매의 존재는 바람직하지 않지만, 이들 조용매가 존재하는 경우, 총 용매의 작은 부분, 예를 들면 총 10 용적% 미만, 바람직하게는 5 용적% 미만, 보다 바람직하게는 2 용적% 미만, 특히 바람직하게는 1 용적% 미만을 바람직하게 형성한다. 결정화 용매에서 특히, 메탄올 및(또는) 물이 조용매로서 존재하는 경우, 그는 바람직하게는 2 용적% 미만, 바람직하게는 1 용적% 미만, 특히 0.5 용적% 미만으로서 존재한다.

반응 용매는 바람직하게는, 2-메톡시-에탄올이지만; 2-메톡시-에탄올 및 이소프로판올의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 95 용적% 이하, 편리하게는 90 용적% 이하, 바람직하게는 80 용적% 이하, 보다 바람직하게는 50 용적% 이하, 가장 바람직하게는 10 용적% 미만의 이소프로판올을 사용할 수 있다. 이소프로판올의 비율은 바람직하게는, 요오헥솔이 반응 온도에서 반응 혼합물에서 침전할 만큼 크지 않아야 한다.

결정화 용매 또는 현탁액에서, 2-메톡시-에탄올 함량의 하한치는 용이한 조 요오헥솔 용해를 위해 중요하다. 상한치는 요오헥솔이 무정형 고체를 형성하기보다는 오히려 결정화되기 위해 중요하다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 염기, 편리하게는 반응 용매 중에 가용성인 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행한다. 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 무기 염기는 바람직하다. 염기는 편리하게는 5-아세트아미드 1몰당 1.0 내지 2.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 농도로 사용할 수 있다. 염기를 방법에서 사용하는 경우, 반응은 산을 사용하여 급냉시켜 종결시킬 수 있다. 무기 또는 유기 산을 사용할 수 있지만; HCl과 같은 무기 산은 바람직하다.

반응은 예를 들면, HPLC로 모니터링하여, 급냉이 발생해야 하는 적절한 단계를 결정할 수 있다. 통상, 반응을 수시간, 예를 들면 12 내지 48시간, 특히 18 내지 30시간 동안 진행한 후 급냉시킬 것이다.

방법에서 사용한 알킬화제는 2,3-디히드록시프로필기를 아세트아미드기의 질소에 도입시킬 수 있는 임의의 성분일 수 있다. 1-할로-2,3-프로판디올, 예를 들면 1-클로로-2,3-프로판디올, 및 글리시돌은 특히 바람직한 알킬화제이다.

본 발명의 방법은 편리하게는, 승온, 예를 들면 25 내지 45℃, 바람직하게는 30 내지 40℃, 가장 바람직하게는 약 35℃에서 수행한다.

반응을 종결시킨 후, 요오헥솔 반응 생성물을 예를 들면, 냉각, 용매 증발 및(또는) 요오헥솔이 덜 가용성인 이소프로판올과 같은 용매의 첨가로 용매로부터 분리할 수 있다. 이어서, 임의로는 예를 들어, 이소프로판올로 세척한 후 수득한 조 요오헥솔을 재결정화시켜 바람직하게 정제할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 순도가 전형적으로 97.5% 미만(HPLC 면적%)인 조 요오헥솔 출발 물질을 우선, 결정화 용매 중에서 용해시킨다. 특히 바람직한 한 양태에서, 사용한 용매는 단순히, 임의로 그의 염 함량을 조정한 후에 본 발명의 방법으로부터 수득한 반응 혼합물일 수 있으며, 용매의 이소프로판올/2-메톡시-에탄올 함량은 필요한 경우, 또한 예를 들면, 이소프로판올을 첨가하여 상기 기술한 비 내로 강하 조정한다. 상기를 수행한 경우, 요오헥솔의 1회 결정화는 필요한 모든 것이어서, 설비, 에너지 및 재료를 절약할 수 있다.

이어서, 결정화 용매를 예를 들면, 승온 및(또는) 감압에서 부분적으로 제거할 수 있으며, 생성된 요오헥솔 현탁액을 여과하고 요오헥솔을 세척 용매, 바람직하게는 온 이소프로판올로 세척한 후, 바람직하게는 승온(예를 들면, 50℃) 및 감압에서 건조시킨다.

필요한 경우, 결정화 용매로부터 1회 이상 추가로 재결정화시킬 수 있다. 그러나, 실제적으로는 이들이 필수적인 것으로 밝혀지지 않았으며, 제1결정화는 순도가 98.5%보다 크고, 특히 99%보다 크며, 2차 제조에서 사용하기에 적합한 요오헥솔을 수득하였다. (2차 제조의 경우, 요오헥솔은 O-알킬화 부산물 함량이 바람직하게는 1% 미만, 특히 바람직하게는 0.6%(HPLC 면적%) 미만이어야 한다).

본 발명은 하기의 비제한적 실시예로 추가로 설명한다.

<실시예 1>

2-메톡시-에탄올(278 ㎖) 및 수산화나트륨(18 g)을 재킷 유리 반응기에 첨가하였고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시-프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드(283 g)를 반응기에 첨가하였고, 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 후, 그것을 30℃가지 냉각시켰다. 1-클로로-2,3-프로판디올(45 g)을 용액에 첨가하였고, 온도를 90분 후에 35℃로 설정하였고, 1-클로로-2,3-프로판디올(3g)을 2시간 후에 첨가하였고, 반응을 24시간 동안 진행시킨 후, 진한 염산(1 ㎖)으로 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 HPLC(물/아세토니트릴, 10 ㎝ 컬럼)로 분석하여 하기 결과를 수득하였다:

요오헥솔	97.9%
5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드	1.03%
O-알킬화된 물질	0.56%
기타 불순물	0.56%

<실시예 2>

0.16 w/w%의 물을 함유하는 조 요오헥솔(75 g)을 기계적 교반기 및 냉각기가 구비된 1ℓ들이 재킷 반응기 내의 2-메톡시-에탄올(43 ㎖)과 이소프로판올(325 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 교반(400 rpm) 하에 하기 온도 구배로 가열하였다:

30분 동안 20℃

60분 동안 20 내지 70℃

90분 동안 70℃

60분 동안 70 내지 93℃

93℃에서 환류물을 수득한 후, 온도를 20시간 동안 일정하게 유지시킨 후 60분 동안 75℃까지 냉각시켰다. 이어서, 백색 현탁액을 온 진공 너치(nutch)를 통해 여과하였고, 결정을 온 이소프로판올(5 x 15 ㎖)을 갖는 필터 상에서 세척한 후 50℃에서 밤새 감압하에 건조시켰다.

결정화 전 및 그 후에 HPLC(물/아세토니트릴, 25 ㎝ 컬럼)로 분석하였다. 결과를 하기 표 I에 나타낸다.

HPLC 결과(면적%)
피크	결정화 전	결정화 후
요오헥솔	97.3	99.1
5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드	0.99	0.28
O-알킬화된 물질	0.68	0.51
기타 관련 물질	0.99	0.15

Claims (6)

1. 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도프탈아미드를 2,3-디히드록시프로필화제와 반응시키는 것을 포함하는 요오헥솔의 제조 방법에 있어서, 상기 반응을 2-메톡시-에탄올 및 임의로는 이소프로판올을 포함하는 용매의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 요오헥솔의 개선된 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 용매가 2-메톡시-에탄올 및 이소프로판올을 포함하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 용매가 2-메톡시-에탄올 및 그에 대한 0 내지 95 용적%의 이소프로판올을 포함하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 2,3-디히드록시프로필화제가 1-할로-2,3-프로판디올 또는 글리시돌인 방법.
5. 제1용매 중의 조 요오헥솔 용액을 수득하고, 요오헥솔을 상기 용매로부터 고체 형태로 분리하고, 고체 요오헥솔을 추가의 용매로 세척함으로써 요오헥솔의 순도를 향상시키는 것을 포함하는 요오헥솔의 정제 방법에 있어서, 상기 제1용매가 이소프로판올 및 2-메톡시-에탄올을 93:7 내지 85:15의 용적비로 포함하며, 상기 추가의 용매가 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 요오헥솔의 정제 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 조 요오헥솔 용액이 임의로는 그의 염 함량 및(또는) 이소프로판올/2-메톡시-에탄올 함량을 조정한 후 제1항의 방법으로 수득한 용액인 방법.