PL190151B1

PL190151B1 - Sposób oczyszczania surowego 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu (joheksolu)

Info

Publication number: PL190151B1
Application number: PL97331706A
Authority: PL
Inventors: Dick Malthe-Sorenssen; Odd Einar Ingvoldstad; Espen Myrbraten
Original assignee: Amersham Health As
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 2005-11-30
Also published as: CA2265047A1; IL128715A0; NO990889D0; BG63663B1; CZ66999A3; HU229253B1; JP2000517312A; BG103289A; WO1998008804A1; NZ334817A; CZ295058B6; HUP9904325A3; NO990889L; DE69709127T2; PL331706A1; TR199900405T2; CN1228763A; KR20000035945A; HK1020722A1; JP3780002B2

Abstract

1. Sposób oczyszczania surowego 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)-acetamido]-N,N'- -bis(2,3-dihydroksypropvlo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu (joheksolu), znamienny tym, ze wydziela sie joheksol w postaci stalej z roztworu surowego joheksolu w pierwszym roz- puszczalniku i przemywa tak wydzielony staly joheksol nastepnym rozpuszczalnikiem, otrzymujac joheksol o poprawionej czystosci, przy czym jako pierwszy rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik zawierajacy izopropanol i 2-metoksyetanol w proporcji objeto- sciowej od 93:7 do 85:15, a jako nastepny rozpuszczalnik stosuje sie izopropanol. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze rozpuszczalnikiem reakcyjnym jest 2-metoksyetanol. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania surowego 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamido] -N,N' -bis(2,3 -dihydroksypropylo)-2,4,6-trójj odoizoftalamidu (j oheksolu).

Joheksol jest niejonowym, zawierającym jod, środkiem kontrastowym stosowanym w badaniach rentgenografieznych. Środek ten, znany pod nazwą handlową OMNIPAQUE®, osiągnął znaczny sukces rynkowy.

Wytwarzanie niejonowych środków kontrastowych tego typu obejmuje produkcję substancji chemicznej będącej składnikiem aktywnym leku (w niniejszym opisie zwanej produkcją pierwotną) i wytwarzanie gotowego leku (zwane produkcją wtórną). Produkcja pierwotna zazwyczaj polega na wieloetapowej syntezie chemicznej i etapie oczyszczania. Dla leku znajdującego się w obrocie handlowym ważne jest, aby produkcja pierwotna była wydajna i opłacalna.

Końcowym etapem w produkcji joheksolu jest etap N-alkilowania, w którym 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizofitalamid (zwany w dalszej części opisu ^-acetamidem”) poddaje się reakcji w fazie ciekłej ze środkiem alkilującym, wprowadzając grupę 2,3-dihydroksypropylową przy azocie grupy 5-acetamidowej. Po tej reakcji joheksol izoluje się z mieszaniny reakcyjnej. Reakcja ta jest opisana np. w publikacji zgłoszenia patentowego szwedzkiego, sE-7706792-4. Według tego zgłoszenia, surowy joheksol otrzymuje się w reakcji 5-acetamidu z 1-ehloro-2,3-propanodiołem, prowadzonej w temperaturze otoczenia, w glikołu propylenowym, w obecności metanolami sodowego. Po wielokrotnie powtarzanym dodawaniu i odparowywaniu glikolu propylenowego stosowanego jako rozpuszczalnik, i po traktowaniu żywicami aniono- i kationo-wymiennymi, surowy produkt odparowuje się do suchej pozostałości i krystalizuje z drugiego rozpuszczalnika, butanolu. Następnie, produkt dwukrotnie rekrystalizuje się z butanolu.

Etap N-alkilowania jest kłopotliwy, gdyż istnieje możliwość powstawania produktu ubocznego w wyniku reakcji O-alkilowania. W celu usunięcia tych O-alkilowanych produktów ubocznych, często potrzebne są dwie lub nawet większa ilość krystalizacji takich N-al190 151 kilowanych, zawierających jod środków kontrastowych. Jeśli produkt ma być krystalizowany z drugiego układu rozpuszczalników, jak to ma miejsce w opisanej wyżej syntezie joheksolu, należy najpierw usunąć rozpuszczalnik stosowany do reakcji, np. przez odparowanie mieszaniny poreakcyjnej do suchej pozostałości lub przez wyczerpującą destylację azeotropową. Jednakże, jak wiadomo z teorii i praktyki procesu krystalizacji, nawet małe ilości rozpuszczalników z poprzednich etapów pozostające w produkcie mogą powodować zaburzenia w procesie krystalizacji z powodu zmian w warunkach przesycenia, dlatego też, dokładne usunięcie rozpuszczalnika reakcji jest etapem ważnym. Usunięcie rozpuszczalnika jest jednak operacją energochłonną, z jednoczesnym ryzykiem rozkładu produktu w wyniku długotrwałej ekspozycji na podwyższone temperatury.

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania surowego 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu (joheksolu), polegający na wydzieleniu joheksolu w postaci stałej z roztworu surowego joheksolu w pierwszym rozpuszczalniku (rozpuszczalniku krystalizacyjnym) i przemywaniu osadu joheksolu następnym rozpuszczalnikiem (rozpuszczalnikiem do przemywania), z wytworzeniem joheksolu o zwiększonej czystości, przy czym jako pierwszy rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik zawierający izopropanol i 2-metoksyetanol w proporcji objętościowej od 93:7 do 85:15 (korzystnie od 91:9 do 87:13 a jeszcze korzystniej od 90:10 do 88:12) a jako następny rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.

Sposób oczyszczania według wynalazku znajduje szczególnie korzystne zastosowanie do oczyszczania surowego joheksolu pochodzącego z reakcji 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu ze środkiem wprowadzającym grupę 2,3-dihydroksypropylową prowadzonej w 2-metoksyetanolu i ewentualnie izopropanolu jako rozpuszczalniku reakcyjnym. W takim przypadku jako roztwór surowego joheksolu stosuje się mieszaninę poreakcyjna pochodząca z takiej reakcji.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że 2-metoksyetanol może być użyty jako rozpuszczalnik zarówno do reakcji konwersji 5-acetamidu jak i do następnej krystalizacji powstałego joheksolu, przez co eliminuje się potrzebę wyczerpującego usuwania rozpuszczalnika stosowanego do reakcji przed etapem oczyszczania surowego joheksolu przez krystalizację. Zmniejsza się również potrzeba wielokrotnego krystalizowania.

Jak podano powyżej, w sposobie według wynalazku stosuje się rozpuszczalnik reakcyjny, rozpuszczalnik krystalizacyjny i rozpuszczalnik do przemywania. Poza wymienionymi alkoholami, rozpuszczalniki stosowane we wszystkich tych operacjach mogą ponadto zawierać ko-rozpuszczalniki. Obecność następnych ko-rozpuszczalników nie jest polecana, jeśli jednak one występują, korzystne jest aby stanowiły mniejszą frakcję całkowitej ilości rozpuszczalnika, to znaczy, poniżej 10% objętościowych, korzystnie poniżej 5% objętościowych, jeszcze korzystniej poniżej 2% objętościowych a najkorzystniej poniżej 1% objętościowego całkowitej ilości rozpuszczalnika. Jest to ważne szczególnie w odniesieniu do 3,5 rozpuszczalnika krystalizacyjnego; jeśli jako ko-rozpuszczalnik występuje metanol i/lub woda, korzystne jest aby jego zawartość była niższa od 2% objętościowych, korzystnie niższa od 1% objętościowego a jeszcze korzystniej, niższa, od 0,5% objętościowego.

Jako rozpuszczalnik reakcyjny, korzystnie stosuje się 2-metoksyetanol, jednakże można użyć mieszaninę 2-metoksyetanolu i izopropanolu, np. mieszaninę zawierającą do 95% objętościowych izopropanolu, dogodnie do 90% objętościowych izopropanolu, korzystnie do 80% objętościowych, jeszcze korzystniej do 50% objętościowych a najkorzystniej, mniej niż 10% objętościowych. Zawartość izopropanolu korzystnie powinna nie być tak wysoka aby wytrącanie joheksolu przebiegało w mieszaninie reakcyjnej w temperaturze reakcji.

W rozpuszczalniku krystalizacyjnym albo zawiesinie, dla zapewnienia łatwego rozpuszczenia surowego joheksolu ważna jest dolna granica zawartości 2-metoksyetanolu. Górna granica zawartości tego rozpuszczalnika jest istotna dla zapewnienia strącania joheksolu w formie kryształów a nie w formie osadu amorficznego.

Wytwarzanie surowego joheksolu prowadzi się korzystnie wobec zasady, dogodnie zasady organicznej albo nieorganicznej, rozpuszczającej się w rozpuszczalniku stosowanym do reakcji. Korzystne są zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu. Zasadę można stosować dogodnie w stężeniach od 1,0 do 2,0, korzystnie

190 151 od 1,0 do 1,5 moli na mol 5-acetamidu. Jeśli w procesie stosuje się zasadę, wówczas reakcję kończy się przez gaszenie kwasem. Do tego celu można stosować kwasy organiczne lub nieorganiczne, jednak bardziej korzystne są kwasy nieorganiczne, takie jak HCl.

Przebieg reakcji wytwarzania joheksolu można śledzić, np. metodą HPLC, w dla uchwycenia czasu odpowiedniego do zgaszenia reakcji. W zasadzie, reakcję prowadzi się przez wiele godzin, np. 12 do 48 godzin, zwłaszcza 18 do 30 godzin i nastanie gasi się mieszaninę reakcyjną.

W wytwarzaniu joheksolu jako środek alkilujący stosuje się dowolny związek nadający się do wprowadzenia grupy 2,3-dihydroksypropylowej do azotu w grupie acetamidowej. Korzystnymi środkami alkilującymi są 1-chlorowco-2,3-propanodiole, np. 1-chloro-2,3-propanodiol oraz glicydol.

Proces według wynalazku dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, to znaczy, w zakresie od 25°C do 45°C, korzystnie od 30°C do 40°C a najkorzystniej w temperaturze około 35°C.

Po zakończeniu reakcji, joheksol będący produktem reakcji można wydzielić z rozpuszczalnika, np. przez schłodzenie, odparowanie rozpuszczalnika i/lub dodanie rozpuszczalnika, takiego jak izopropanol, w którym joheksol jest słabiej rozpuszczalny. Otrzymany surowy joheksol, ewentualnie po przemyciu, np. izopropanolem, moża następnie oczyszczać, korzystnie przez rekrystalizację.

W sposobie oczyszczania według wynalazku, surowy wyjściowy joheksol o czystości na ogół poniżej 97,5% (oznaczonej przez pomiar powierzchni piku w HPLC) rozpuszcza się najpierw w rozpuszczalniku krystalizacyjnym. W jednym, szczególnie korzystnym rozwiązaniu wynalazku, stosowany roztwór może być po prostu mieszaniną reakcyjną z procesu według wynalazku, ewentualnie po skorygowaniu w niej zawartości soli, jak również po odpowiednim dobraniu zawartości izopropanolu i 2-metoksyetanolu w rozpuszczalniku, np. przez dodanie izopropanolu, tak aby jego zawartość mieściła się w granicach podanych powyżej. Przy takim postępowaniu, może być wystarczająca jedna krystalizacja joheksolu, co daje oszczędności aparaturowe, energetyczne i materiałowe.

Rozpuszczalnik krystalizacyjny można następnie częściowo usunąć, np. w podwyższonej temperaturze i/lub pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie uzyskaną zawiesinę joheksolu filtruje się, joheksol przemywa się rozpuszczalnikiem do przemywania, korzystnie gorącym izopropanolem, następnie suszy się go, korzystnie w podwyższonej temperaturze (np. w 50°C), pod zmniejszonym ciśnieniem.

W razie potrzeby można przeprowadzić jedną lub większą ilość dalszych krystalizacji z rozpuszczalnika krystalizacyjnego. W praktyce jednak nie było to potrzebne. Po pierwszej krystalizacji otrzymywano joheksol o czystości powyżej 98,5% a nawet powyżej 99%. Produkt nadawał się do użycia do produkcji gotowego leku (do celów wytwarzania gotowego leku, zawartość ubocznych produktów O-alkilowania w joheksolu powinna korzystnie wynosić mniej niż 1% a szczególnie korzystnie mniej niż 0,6%, według oznaczenia metodą HPLC; zawartość wyrażona w procentach powierzchni piku).

Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami, nieograniczającymi jego zakresu.

Przykład 1

Do reaktora szklanego z płaszczem załadowano 278 ml 2-metoksyetanolu i 18 g wodorotlenku sodowego, mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C, dodano 283 g 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu i kontynuowano mieszanie przez dobę w temperaturze 45°C. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury 30°C, do roztworu dodano 45 g 1-chloro-2,3-propanodiolu, po 90 minutach ustawiono temperaturę na 35°C, po 2 godzinach dodano 3 g 1-chloro-2,3-propanodiolu i prowadzono reakcję przez 24 godziny. Po tym czasie reakcję zakończono przez dodanie do mieszaniny 1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną analizowano metodą HPLC w układzie: woda-acetonitryl, na kolumnie o długości 10 cm. Uzyskano następujące wyniki.

190 151

Joheksol	97,9%
5-Acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamid	1,03%
Substancje O-alkilowane	0,56%
Inne zanieczyszczenia	0,56%

P rzykład 2

Do mieszaniny 43 ml 2-metoksyetanolu i 325 ml izopropanolu w 1-litrowym reaktorze z płaszczem, wyposażonym w mieszadło mechaniczne i chłodnicę, załadowano 75 g surowego joheksolu o zawartości 0,16% wagowych wody. Zawiesinę ogrzewano podczas mieszania (400 obrotów/minutę), utrzymując następujący gradient temperatur:

20°C przez 30 minut,

20°C - 70°C przez 60 minut,

70°C przez 90 minut,

70°C - 93°C przez 60 minut.

Po doprowadzeniu mieszaniny do stanu wrzenia w temperaturze 93°C, utrzymywano stałą temperaturę przez 20 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury 75°C podczas 60 minut. Zawiesinę o barwie białej przefiltrowano na gorącej nuczy próżniowej, kryształy przemyto na filtrze gorącym izopropanolem (5x15 ml) i osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 50°C przez dobę. Przed i po krystalizacji przeprowadzono analizy metodą HPLC w układzie: woda-acetonitryl, na kolumnie o długości 25 cm. Wyniki są przedstawione w poniższej tabeli I.

Tabela 1

Wyniki analizy HPLC (procent powierzchni):

Piki	Przed krystalizacją	Po krystalizacji
Joheksol	97,3	99,1
5-Acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6- -trójjodoizoftalamid	0,99	0,28
Substancje O-alkilowane	0,68	0,51
Inne pokrewne zanieczyszczenia	0,99	0,15

190 151

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób oczyszczania surowego 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyło)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu (joheksolu), znamienny tym, że wydziela się joheksoł w postaci stałej z roztworu surowego joheksolu w pierwszym rozpuszczalniku i przemywa tak wydzielony stały joheksol następnym rozpuszczalnikiem, otrzymując joheksol o poprawionej czystości, przy czym jako pierwszy rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik zawierający izopropanol i 2-metoksyetanol w proporcji objętościowej od 93:7 do 85:15, a jako następny rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako roztwór surowego joheksolu stosuje się mieszaninę poreakcyjną pochodzącą z reakcji 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyło)-2,4,6-trójjodoizoftałamidu ze środkiem wprowadzającym grupę 2,3-dihydroksypropylową prowadzonej w 2-metoksyetanolu i ewentualnie izopropanolu jako rozpuszczalniku reakcyjnym, i ewentualnie koryguje się w nim zawartość soli i/lub zawartość izopropanolu i 2-metoksyetanolu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem reakcyjnym jest 2-metoksyetanol.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę poreakcyjną z reakcji w której środkiem wprowadzającym grupę 2,3-dihydroksypropylową jest 1-chlorowco-2,3-propanodiol albo glicydol.