CN1120148C - 碘海醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种碘海醇(式(I))的制备方法，包括将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺与2，3-二羟基丙基化试剂反应，其改进包括在包含2-甲氧基乙醇和任选包含异丙醇的溶剂存在下进行所述方法。
Description
本发明涉及一种碘海醇，即5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的生产方法。
碘海醇是一种已获得显著市场成功的商品名为OMNIPAQUE的非离子碘化X-射线造影剂。
该非离子造影剂的制备包括化学药品的制备(称为初级生产)，接着配制成药品产品(称为二级生产)。初级生产通常包括多步化学合成和一个彻底纯化阶段。显然对于商业药品，初级生产阶段有效且经济是非常重要的。
碘海醇制备的最后步骤为N-烷基化步骤，其中在液相中，将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(下文称为“5-Acetamide”)与烷基化试剂反应以在5-乙酰氨基基团的氮上引入2，3-二羟基丙基基团。此反应后，从反应混合物中分离碘海醇。该反应描述在例如SE-7706792-4中，其中粗碘海醇由5-Acetamide与1-氯-2，3-丙二醇室温下，在存在甲醇钠时，在丙二醇中反应而得到。在反复加入并蒸发丙二醇溶剂以及用阴离子和阳离子交换树脂处理后，将粗产物蒸发至干燥并从第二溶剂丁醇中结晶。接着从丁醇中将产品重结晶两次。
由于O-烷基化的结果可能形成副产物，因此，N-烷基化步骤存在问题，并且对于N-烷基化的碘化X-射线造影剂，通常需要两次或更多次的结晶以除去O-烷基化的副产物。对于上面提到的碘海醇的合成，如果从第二溶剂体系中结晶产物，则必须首先通过如蒸发至干燥或通过彻底的共沸蒸馏除去反应溶剂。然而，从结晶理论和实践所知的，由于过饱和条件的改变，甚至于少量的来自前面步骤的残留溶剂也可能导致结晶过程失控，因此彻底除去反应溶剂是一个重要的步骤。然而，溶剂的除去是一个耗能过程，其由于长时间暴露于升高的温度下还具有降解产物的危险。
现已惊奇地发现2-甲氧基乙醇可被用作5-Acetamide转化反应和后面产生的碘海醇结晶的溶剂，从而避免了需要在结晶纯化粗碘海醇产物之前完全除去反应溶剂且还减少了对多次结晶的需要。
因此，一方面，本发明提供一种制备碘海醇的方法，该方法包括在溶剂(反应溶剂)存在下，将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺与2，3-二羟基丙基化试剂反应，特征在于所述溶剂包含2-甲氧基乙醇和任选包含异丙醇。
从另一个方面来看，本发明提供一种纯化碘海醇的方法，包括在第一溶剂(结晶溶剂)中获得粗碘海醇溶液，使碘海醇以固体形式从所述溶剂中分离，并用另一种溶剂(洗涤溶剂)洗涤固体碘海醇以产生提高纯度的碘海醇，其特征在于所述第一溶剂包含体积比为93∶7-85∶15(优选91∶9-87∶13，较优选90∶10-88∶12)的异丙醇和2-甲氧基乙醇以及所述另一种溶剂包含异丙醇。
在本发明方法的一个特别优选的具体实施方案中，由本发明方法制备的碘海醇被随后用本发明的方法进行纯化。
如上所述，本发明的步骤和方法包括使用反应溶剂、结晶溶剂和洗涤溶剂。在所有这些情况下，使用的溶剂可进一步包含除所述醇之外的共溶剂。这些其它的共溶剂的存在不是优选的，如果存在，它们优选形成全部溶剂的小部分，例如小于整个溶剂的10％(体积)，优选小于5％(体积)，更优选小于全部溶剂的2％(体积)，尤其优选小于全部溶剂的1％(体积)。在结晶溶剂中，尤其是如果甲醇和/或水以共溶剂的形式存在，则优选小于2％(体积)，优选小于1％(体积)和尤其小于0.5％(体积)。
反应溶剂优选为2-甲氧基乙醇；然而，可使用2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合物，例如可使用高达95％(体积)，常规高达90％(体积)，优选高达80％(体积)，较优选高达50％(体积)和最优选小于10％(体积)的异丙醇。异丙醇的比例应优选不是太高，这样在反应温度下在反应混合物中产生碘海醇沉淀。
在结晶溶剂或悬浮液中，2-甲氧基乙醇含量的下限对于确保粗碘海醇易于溶解非常重要。其上限对于确保碘海醇结晶而不形成非晶形固体非常重要。
优选在碱，通常为可溶于反应溶剂中的有机或无机碱存在下完成本发明的方法。优选无机碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠。碱可通常以1.0-2.0，优选1.0-1.5摩尔/摩尔5-Acetamide的浓度使用。当在该方法中使用碱时，可通过用酸猝灭来终止反应。可使用无机或有机酸；然而优选无机酸，如HCl。
可用如HPLC监测反应以确定应发生猝灭的适宜阶段。通常，在猝灭之前让反应进行数小时，如12-48小时，尤其是18-30小时。
用于本方法的烷基化试剂可为能在乙酰氨基基团的氮上引入2，3-二羟基丙基基团的任何试剂。1-卤-2，3-丙二醇，如1-氯-2，3-丙二醇和缩水甘油为特别优选的烷基化试剂。
本发明方法适宜于在升高的温度，如25-45℃，优选30-40℃，最优选约35℃下进行。
在反应结束后，可通过如冷却、溶剂蒸发和/或加入在其中碘海醇为较不可溶的溶剂，如异丙醇，从溶剂中分离碘海醇反应产物。接着可优选通过重结晶纯化任选在用如异丙醇洗涤后得到的粗碘海醇。
在本发明方法中，首先将通常小于97.5％纯度(通过HPLC面积百分数)的粗碘海醇起始物溶解在结晶溶剂中。在一个特别优选的具体实施方案中，使用的溶液可简单地为任选在调节盐含量之后，来自本发明方法的反应混合物，如果需要通过如加入异丙醇调节，溶剂的异丙醇/2-甲氧基乙醇含量至上面指定的比例内。如果这样做，一次结晶碘海醇可能是全部所需要的，从而节省了设备、能源和材料。
具体地说，根据本发明的方法，其中将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺与2，3-二羟基丙基化试剂反应制得所述的粗碘海醇，所述的反应在基本组成为2-甲氧基乙醇或2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合物的反应溶剂下进行，并且任选地调节盐的含量和/或异丙醇/2-甲氧基乙醇的含量。
接着，可例如在升高的温度和/或减压下部分除去结晶溶剂，过滤产生的碘海醇悬浮液，干燥前，优选在升高的温度(50℃)和减压下，用洗涤溶剂，优选用热异丙醇洗涤碘海醇。
如果需要，可从结晶溶剂中进行一次或多次进一步的重结晶。然而，实践中发现这些对于纯度大于98.5％，尤其是大于99％并适宜于用在二级生产中的第一次结晶产生的碘海醇并非是必需的。(对于二级生产，碘海醇应优选具有含量小于1％，尤其优选小于0.6％(HPLC面积百分数)的O-烷基化副产品)。
通过下面非限制性实施例将进一步说明本发明。
实施例1
20℃下，将2-甲氧基乙醇(278ml)和氢氧化钠(18g)加入到套层玻璃反应器中并搅拌2小时。将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(283g)加入到反应器中，并在其被冷却至30℃之前，45℃下，将混合物搅拌过夜。将1-氯-2，3-丙二醇(45g)加入到溶液中，90分钟后，将温度设置在35℃，两小时后，加入1-氯-2，3-二丙醇(3g)，在用浓盐酸(1ml)猝灭之前，让反应进行24小时。然后，通过HPLC(水/乙晴，10cm柱)分析反应混合物，得到下面结果：
碘海醇 97.9％
5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基
丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺 1.03％
O-烷基化的物质 0.56％
其它杂质 0.56％
实施例2
在安装有机械搅拌器和冷却器的1L套层反应器中，将含0.16w/w％水的粗碘海醇(75g)加入2-甲氧基乙醇(43ml)和异丙醇(325ml)的混合物中。搅拌下(400rpm)，用下面的温度梯度加热悬浮液：
20℃， 30分钟
20-70℃， 60分钟
70℃， 90分钟
70-93℃， 60分钟
在93℃回流完成后，在60分钟冷却至75℃之前，将温度保持恒定20小时。接着用热上下真空滤器过滤白色悬浮液，在50℃减压干燥过夜之前，在滤器上用热异丙醇(5×15ml)洗涤晶体。
在结晶之前和之后进行HPLC分析(水/乙晴，25cm柱)。结果示于下表I中。
表I.HPLC结果(面积％)
| 峰 | 结晶前 | 结晶后 |
| 碘海醇 | 97.3 | 99.1 |
| 5-乙酰氨基-N，N′双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺 | 0.99 | 0.28 |
| O-烷基化的物质 | 0.68 | 0.51 |
| 其它相关物质 | 0.99 | 0.15 |
Claims (6)
1.一种纯化粗碘海醇的方法，包括使碘海醇以固体形式从第一溶剂中分离，并用另一种溶剂洗涤固体碘海醇，从而产生纯度提高的碘海醇，所述第一溶剂的基本组成为体积比为93∶7-85∶15的异丙醇和2-甲氧基乙醇以及所述另一种溶剂基本组成为异丙醇。
2.权利要求1的方法，其中将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺与2，3-二羟基丙基化试剂反应制得所述的粗碘海醇，所述的反应在基本组成为2-甲氧基乙醇或2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合物的反应溶剂下进行，并且任选地调节盐的含量和/或异丙醇/2-甲氧基乙醇的含量。
3.权利要求2所述的方法，其中所述反应溶剂为2-甲氧基乙醇。
4.权利要求2或3所述的方法，其中所述2，3-二羟基丙基化试剂为1-卤-2，3-丙二醇或缩水甘油。
5.权利要求2-3之一所述的方法，其中所述粗碘海醇溶液为任选在调节其盐含量和/或异丙醇/2-甲氧基乙醇含量后，通过起始反应形成碘海醇而得到的。
6.权利要求4所述的方法，其中所述粗碘海醇溶液为任选在调节其盐含量和/或异丙醇/2-甲氧基乙醇含量后，通过起始反应形成碘海醇而得到的。
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