SK26499A3 - Process for iohexol manufacture - Google Patents
Process for iohexol manufacture Download PDFInfo
- Publication number
- SK26499A3 SK26499A3 SK264-99A SK26499A SK26499A3 SK 26499 A3 SK26499 A3 SK 26499A3 SK 26499 A SK26499 A SK 26499A SK 26499 A3 SK26499 A3 SK 26499A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- iohexol
- solvent
- isopropanol
- reaction
- crude
- Prior art date
Links
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 40
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- NNIGNXCBAHWYLI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C(CC(O)CO)=C(I)C(C(N)=O)=C1I NNIGNXCBAHWYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGIJJAHTRAQISB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-1-n,2-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-1,3,5-triiodocyclohexa-3,5-diene-1,2-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)(C(=O)NCC(O)CO)C=C1I DGIJJAHTRAQISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 description 5
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OMPYBLOUBVXBBS-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodocyclohexa-3,5-diene-1,2-dicarboxamide Chemical compound IC1(C(C(=O)N)C(=CC(=C1)I)I)C(=O)N OMPYBLOUBVXBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNFVLJQCPHHJBO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(N)=O)=C1I LNFVLJQCPHHJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
Spôsob čistenia surového iohexolu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu výroby iohexolu, 5-[N-(2,3dihydroxypropyl)-acetamido]-N,N,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamidu.
Doterajší stav techniky lohexol je neiónové jodidované rôntgenové kontrastné činidlo, ktoré dosiahlo značný úspech na trhu pod obchodným názvom OMNIPAQUE®.
Súčasťou výroby takýchto neiónových kontrastných činidiel je produkcia chemickej látky s liečivými účinkami (uvádzaná ako primárna produkcia), po ktorej nasleduje produkcia samotného výrobku s liečivými účinkami (uvádzaná ako sekundárna produkcia). Primárna produkcia obyčajne zahŕňa viacstupňovú chemickú syntézu a štádium dôkladného čistenia. Pri výrobe komerčného liečiva je samozrejme dôležité, aby štádium primárnej produkcie bolo efektívne a ekonomické.
Konečným krokom výroby iohexolu je N-alkylácia, pri ktorej 5-acetamidoN,N,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamid (ďalej len “5-acetamid) reaguje v tekutej fáze s alkylačným činidlom za vzniku 2,3-dihydroxypropylovej skupiny na dusíku 5-acetamido skupiny. Po tejto reakcii sa iohexol izoluje z reakčnej zmesi. Táto reakcia je opísaná napríklad v SE-7706792-4, kde surový iohexol sa získava z reakcie medzi 5-acetamidom a 1-chlór-2,3-propándiolom pri teplote miestnosti v propylénglykole a za prítomnosti metoxidu sodného. Po opakovanom pridávaní a vyparovaní rozpúšťadla propylénglykolu a pôsobení aniónovo a katiónovo výmenných živíc sa surový produkt vyparí dosucha a kryštalizuje zo sekundárneho rozpúšťadla, butanolu. Produkt sa potom dvakrát rekryštalizuje z butanolu.
Krok N-alkylácie je problematický kvôli možnosti vytvárania vedľajšieho produktu ako výsledku O-alkylácie a pri N-alkylovaných jodidovaných rôntgenových kontrastných činidlách sa vyžadujú dve alebo viacero kryštalizácií za účelom
-2odstránenia vedľajších produktov. Ak sa má produkt vykryštalizovať z druhého systému rozpúšťadla, ako je tomu pri vyššie spomínanej iohexolovej syntéze, reakčné rozpúšťadlo sa musí najskôr odstrániť, napríklad odparením dosucha alebo intenzívnou azeotropickou destiláciou. Starostlivé odstránenie reakčného rozpúšťadla je však veľmi dôležitým krokom, pretože ako je známe z kryštalizačnej teórie a zo skúseností, aj malé množstvá zostatkových rozpúšťadiel z predchádzajúcich krokov môžu spôsobiť, že kryštalizačný proces sa vymkne spod kontroly kvôli zmenám supersaturačných podmienok. Odstránenie rozpúšťadla je však veľmi náročné na spotrebu energie, čím sa tiež riskuje degradácia produktu počas jeho predĺženého vystavenia zvýšeným teplotám.
Teraz sa na prekvapenie zistilo, že 2-metoxy-etanol môže byť použitý ako rozpúšťadlo pri konverzii 5-acetamidu aj pri následnej kryštalizácii výsledného iohexolu, čím sa dá vyhnúť potrebe náročného odstraňovania reakčného rozpúšťadla pred čistením surového iohexolu kryštalizáciou, pričom sa tiež zníži potreba viac krokových kryštalizácií.
Podstata vynálezu
Ako z uvedeného vyplýva, v prvom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby iohexolu, pri ktorom reaguje 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxy-propyl)-
2,4,6-trijódftalamid s 2,3-dihydroxypropylačným činidlom za prítomnosti rozpúšťadla (reakčného rozpúšťadla), pričom rozpúšťadlo obsahuje 2-metoxy-etanol, prípadne izopropanol.
V druhom uskutočnení poskytuje spôsob čistenia iohexolu zahrňujúci získanie roztoku surového iohexolu v prvom rozpúšťadle (kryštalizačnom rozpúšťadle), čím sa iohexol oddelí od daného rozpúšťadla v tuhom skupenstve a premytie tuhého iohexolu ďalším rozpúšťadlom (premývacím rozpúšťadlom), pričom sa získa čistejší iohexol, pričom prvé rozpúšťadlo obsahuje izopropanol a 2-metoxyetanol v pomere objemov od 93 : 7 do 85 : 15 (výhodne od 91 : 9 do 87 : 13, najlepšie od 90 : 10 do 88 : 12) a ďalšie rozpúšťadlo obsahuje izopropanol.
-3Pri najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu sa takto vyrobený iohexol následne čistí spôsobom podľa vynálezu.
Ako sme uviedli, spôsob výroby a spôsob čistenia podľa vynálezu zahrňujú použitie reakčného rozpúšťadla, kryštalizačného rozpúšťadla a premývacieho rozpúšťadla. Vo všetkých prípadoch použité rozpúšťadlá môžu obsahovať ďalšie spolu-rozpúšťadlá nad rámec špecifikovaných alkoholov. Prítomnosť takýchto ďalších spolu-rozpúšťadiel nie je výhodná a ak sú prítomné, mali by výhodne tvoriť minimálny podiel celkového rozpúšťadla, napríklad menej než 1 % celkového objemu. Špeciálne v prípade kryštalizačného rozpúšťadla by za prítomnosti metanolu a/alebo vody ako spolu-rozpúšťadiel nemal ich podiel presahovať 2 % objemu, výhodne by mal byť nižší než 1 % objemu a najlepšie je, ak je tento podiel nižší než 0,5 % objemu.
Reakčným rozpúšťadlom je výhodne 2-metoxy-etanol, avšak možno použiť aj zmes 2-metoxy-etanolu a izopropanolu, napríklad izopropanol možno použiť do 95 % objemu, prípadne do 90 % objemu, výhodne do 80 % objemu a najlepšie je, ak jeho podiel nepresiahne 10 % objemu. Podiel izopropanolu by výhodne nemal byť taký vysoký, že by došlo k zrážaniu iohexolu v reakčnej zmesi pri reakčnej teplote.
V kryštalizačnom rozpúšťadle alebo suspenzii je dôležitý nižší limit pre obsah
2-metoxy-etanolu, aby sa zabezpečilo ľahšie rozpúšťanie surového iohexolu. Uvedené horné ohraničenie je dôležité kvôli tomu, aby sa iohexol radšej vykryštalizoval, než aby sa z neho vytvorila amorfná tuhá hmota.
Spôsob výroby podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti zásady, najlepšie organickej alebo anorganickej, ktorá je rozpustná v reakčnom rozpúšťadle. Výhodné sú najmä anorganické bázy, ako hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný. Zásada sa výhodne používa pri koncentráciách od 1,0 do 2,0, najlepšie od 1,0 do 1,5 molov na jeden mól 5-acetamidu. Ak sa pri spôsobe výroby používa zásada, reakciu možno ukončiť prudkým ochladením kyselinou. Možno použiť organické aj anorganické kyseliny, avšak výhodnejšie sú anorganické, napríklad HCI.
Reakciu možno monitorovať, napríklad pomocou HPCL, za účelom určenia vhodného okamihu na prudké ochladenie. Vo všeobecnosti by sa mala reakcia pred
-4prudkým ochladením nechať prebiehať niekoľko hodín, napríklad 12 až 48, najlepšie 18 až 30.
Alkylačným činidlom použitým pri spôsobe výroby môže byť akékoľvek činidlo schopné zavedenia 2,3-dihydroxypropylovej skupiny pri dusíku acetamidovej skupiny. Najvýhodnejšími alkylačnými činidlami sú 1-halo-2,3-propanedioly, napríklad 1-chloro-2,3-propanediol a glycidol.
Spôsob výroby podľa vynálezu sa dobre uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad 25 °C až 45 °C, výhodne 30 °C až 40 °C a najlepšie pri 35 °C.
Po ukončení reakcie sa iohexol ako výsledný produkt reakcie môže oddeliť od rozpúšťadla, napríklad chladením, vyparovaním rozpúšťadla a/alebo pridaním rozpúšťadla ako izopropanolu, v ktorom je iohexol menej rozpustný. Surový iohexol, ktorý sa získa po premývaní napríklad izopropanolom, sa môže potom prečistiť, a to najlepšie rekryštalizáciou.
Pri čistení podľa vynálezu sa najprv surový iohexol ako počiatočný materiál s čistotou zvyčajne nižšou než 97,5 % (podľa hodnotenia PHCĽ) rozpustí v kryštalizačnom rozpúšťadle. Pri najvýhodnejšom uskutočnení môže byť týmto rozpúšťadlom jednoducho reakčná zmes zo spôsobu výroby podľa vynálezu, prípadne po upravení obsahu solí, pričom sa v prípade potreby tiež môže upraviť obsah izopropanolu/2-metoxy-etanolu, napríklad pridaním izopropanolu tak, aby bol v rozmedzí uvedených pomerov. Ak sa tak urobí, je už potrebná len jednoduchá kryštalizácia iohexolu, čím sa ušetrí vybavenie, energia aj materiál.
Kryštalizačné rozpúšťadlo sa môže potom čiastočne odstrániť, napríklad pri zvýšenej teplote a/alebo zníženom tlaku, výsledná suspenzia iohexolu sa prefiltruje, iohexol sa premyje premývacím rozpúšťadlom, najlepšie horúcim izopropanolom a nechá vysušiť pri zvýšenej teplote (napríklad 50 °C) a zníženom tlaku.
Ak je to žiadúce, možno uskutočniť jednu alebo viaceré ďalšie rekryštalizácie z kryštalizačného rozpúšťadla. Avšak v praxi nie sú potrebné, pretože výsledný iohexol pri prvej kryštalizácii má čistotu viac než 98,5 %, pri výhodnejších uskutočneniach viac než 99 %, pričom je vhodný na použitie v sekundárnej produkcii. (Pre účely sekundárnej produkcie by mal mať iohexol obsah O
-5alkylačných vedľajších produktov menší než 1 %, najlepšie menší než 0,6 % (podľa hodnotenia HPCL)).
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný na nasledovných príkladoch, ktoré by však nemali byť chápané ako jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-metoxy-etanol (278 ml) a hydroxid sodný (18 g) sa pridali do oplášťovanej reakčnej nádoby a premiešavali po dobu 2 hodín pri teplote 20 °C. 5-acetamidoNIN'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamid (283 g) sa pridal do reakčnej nádoby, zmes sa počas noci premiešavala pri teplote 45 °C a následne nechala ochladiť na 30 °C. Do roztoku sa pridal 1-chloro-2,3-propanediol (45 g), teplota sa po 90 minútach ustálila na 35 °C, po dvoch hodinách sa pridal 1-chloro-2,3propanediol (3 g), reakcia sa nechala prebiehať po dobu 24 hodín a následne prudko ochladila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1 ml). Reakčná zmes sa potom analyzovala podľa HPCL (voda/acetonitril, 10 cm stĺpec), pričom sa získali nasledovné výsledky:
iohexol 97,9 %
5-acetamido-N,N,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-
2,4,6-trijódizoftalamid 1,03 %
O-alkylované látky 0,56 % ostatné nečistoty 0,56 %
Príklad 2
Surový iohexol (75 g) s obsahom vody 0,16 % hmotnostných sa pridalo do zmesi 2-metoxy-etanolu (43 ml) a izopropanolu (325 ml) v 1 litrovej oplášťovanej
-6reakčnej nádobe s mechanickým miešačom a chladičom. Suspenzia sa zohriala miešaním (400 otáčok/min) s nasledovným teplotným gradientom:
°C po dobu 30 minút °C až 70 °C počas 60 minút °C po dobu 90 minút °C až 93 °C počas 60 minút
Po získaní spätného toku pri 93 °C sa teplota udržiavala na konštantnej hodnote po dobu 20 hodín a následne sa znížila na 75 °C počas 60 minút. Biela suspenzia sa potom prefiltrovala cez horúci vákuový nuč, kryštály sa premyli na filtri s horúcim izopropanolom (5 x 15 ml) a následne sa cez noc vysušili pri zníženom tlaku pri 50 °C.
HPCL analýza (voda/acetonitril, 25 cm stĺpec) sa uskutočnila pred a po kryštalizácii. Výsledky ukazuje tabuľka I.
Tabuľka I. Výsledky HPCL analýzy (v percentách)
| Vrcholy | Pred kryštalizáciou | Po kryštalizácii |
| iohexol | 97,3 | 99,1 |
| 5-acetamido-N, N'-bis(2,3dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamid | 0,99 | 0,28 |
| O-alkylované látky | 0,68 | 0,51 |
| ostatné príbuzné látky | 0,99 | 0,15 |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob čistenia surového iohexolu, vyznačujúci sa tým, že iohexol sa oddelí v tuhom skupenstve z prvého rozpúšťadla a tuhý iohexol sa premyje s ďalším rozpúšťadlom za vzniku iohexolu s vyššou čistotou, pričom prvé rozpúšťadlo obsahuje izopropanol a 2-metoxy-etanol v objemovom pomere od 93 : 7 do 85 : 15 a ďalšie rozpúšťadlo obsahuje izopropanol.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že surový iohexol sa získa reakciou 5-acetamido-N,N,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamídu s 2,3-dihroxypropylačným činidlom v 2-metoxy-etanole, prípadne izopropanole ako reakčnom rozpúšťadle a prípadne sa upraví obsah soli a/alebo obsah izopropanolu/2-metoxy-etanolu.
- 3. Spôsob výroby iohexolu, zahrňujúcom reakciu 5-acetamido-N,N'-bis(2,3dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamidu s 2,3-dihydroxypropylačným činidlom, v yznačujúci sa tým, že reakcia prebieha za prítomnosti reakčného rozpúšťadla obsahujúceho 2-metoxy-etanol a prípadne izopropanol za vzniku roztoku surového iohexolu; a následne sa surový iohexol čistí v rozpúšťadle obsahujúcom izopropanol a 2-metoxy-etanol pri objemovom pomere od 93 : 7 do 85 : 15, pričom sa iohexol oddelí v tuhom skupenstve a tuhý iohexol sa premyje ďalším rozpúšťadlom obsahujúcim izopropanol za vzniku iohexolu s vyššou čistotou.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že reakčným rozpúšťadlom je 2-metoxy-etanol.
- 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že 2,3dihydroxypropylačným činidlom je 1-halogén-2,3-propándiol alebo glycidol.
- 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúc i sa tým, že roztok surového iohexolu sa získa prvotnou reakciou za vzniku iohexolu, prípadne po upravení obsahu soli a/alebo obsahu izopropanolu/2-metoxy-etanolu.
- 7. Spôsob výroby iohexolu, zahrňujúcom reakciu 5-acetamido-N,N'-bis(2,3dihydroxypropyO-ŽAe-trijódizoftalamidu s 2,3-dihydroxypropylačným činidlom, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha v prítomnosti v 2-metoxy-etanole ako reakčnom rozpúšťadle a následne sa upraví obsah soli a/alebo obsahu 2metoxy-etanolu reakčnej zmesi za vzniku roztoku surového iohexolu; a následne sa surový iohexol čistí v rozpúšťadle, obsahujúcom izopropanol a 2-metoxy-etanol pri objemovom pomere od 93 : 7 do 85 : 15, pričom sa iohexol oddelí v tuhom skupenstve a tuhý iohexol sa premyje s izopropanolom za vzniku čistejšieho iohexolu.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že 2,3-dihydoxypropylačným činidlom je 1-halogén-2,3-propándiol alebo glycidol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9618056.7A GB9618056D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Process |
| PCT/GB1997/002332 WO1998008804A1 (en) | 1996-08-29 | 1997-08-29 | Process for iohexol manufacture |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK26499A3 true SK26499A3 (en) | 1999-08-06 |
Family
ID=10799120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK264-99A SK26499A3 (en) | 1996-08-29 | 1997-08-29 | Process for iohexol manufacture |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5948940A (sk) |
| EP (1) | EP0925275B1 (sk) |
| JP (1) | JP3780002B2 (sk) |
| KR (1) | KR100517588B1 (sk) |
| CN (1) | CN1120148C (sk) |
| AT (1) | ATE210631T1 (sk) |
| AU (1) | AU723184B2 (sk) |
| BG (1) | BG63663B1 (sk) |
| BR (1) | BR9711381A (sk) |
| CA (1) | CA2265047A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295058B6 (sk) |
| DE (1) | DE69709127T2 (sk) |
| EE (1) | EE9900082A (sk) |
| ES (1) | ES2173476T3 (sk) |
| GB (1) | GB9618056D0 (sk) |
| HK (1) | HK1020722A1 (sk) |
| HU (1) | HU229253B1 (sk) |
| IL (1) | IL128715A (sk) |
| IN (1) | IN186429B (sk) |
| NO (1) | NO322795B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ334817A (sk) |
| PL (1) | PL190151B1 (sk) |
| PT (1) | PT925275E (sk) |
| SK (1) | SK26499A3 (sk) |
| TR (1) | TR199900405T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998008804A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US6262303B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| TWI288654B (en) * | 2001-05-17 | 2007-10-21 | Ind Tech Res Inst | Process for the purification of water-soluble non-ionic contrast agents |
| NO20033058D0 (no) * | 2003-07-03 | 2003-07-03 | Amersham Health As | Prosess |
| NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
| NO20053676D0 (no) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
| PT103391B (pt) | 2005-11-24 | 2008-10-30 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para fabrico de lohexol |
| WO2009091758A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of iosimenol |
| JP6571100B2 (ja) | 2014-03-04 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | イオヘキソール粉末及びそれを使用する方法 |
| CN110054569B (zh) * | 2019-05-17 | 2022-05-17 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘海醇的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1548594A (en) * | 1922-05-27 | 1925-08-04 | Helios Machine Company | Motion-converting mechanism |
| CH608189A5 (sk) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| DK162045C (da) * | 1982-10-01 | 1992-02-10 | Nyegaard & Co As | Trijodbenzenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og radiologiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
| EP0108638B1 (en) * | 1982-11-08 | 1986-07-16 | NYEGAARD & CO. A/S | X-ray contrast agents |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5371278A (en) * | 1994-03-25 | 1994-12-06 | Mallinckrodt Medical Pmc | Synthesis of ioversol using a minimal excess of acetoxyacetylchloride |
| US5624957A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Rary-specific retinobenzoic acid derivatives |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9618055D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
-
1996
- 1996-08-29 GB GBGB9618056.7A patent/GB9618056D0/en active Pending
-
1997
- 1997-08-21 IN IN2367DE1997 patent/IN186429B/en unknown
- 1997-08-29 BR BR9711381A patent/BR9711381A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 NZ NZ334817A patent/NZ334817A/xx unknown
- 1997-08-29 CA CA002265047A patent/CA2265047A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-29 AU AU41236/97A patent/AU723184B2/en not_active Expired
- 1997-08-29 PL PL97331706A patent/PL190151B1/pl unknown
- 1997-08-29 TR TR1999/00405T patent/TR199900405T2/xx unknown
- 1997-08-29 CN CN97197524A patent/CN1120148C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 CZ CZ1999669A patent/CZ295058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 PT PT97939000T patent/PT925275E/pt unknown
- 1997-08-29 JP JP51139998A patent/JP3780002B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 DE DE69709127T patent/DE69709127T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 SK SK264-99A patent/SK26499A3/sk unknown
- 1997-08-29 ES ES97939000T patent/ES2173476T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 KR KR10-1999-7001686A patent/KR100517588B1/ko active IP Right Grant
- 1997-08-29 AT AT97939000T patent/ATE210631T1/de active
- 1997-08-29 HU HU9904325A patent/HU229253B1/hu unknown
- 1997-08-29 IL IL12871597A patent/IL128715A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 EE EEP199900082A patent/EE9900082A/xx unknown
- 1997-08-29 WO PCT/GB1997/002332 patent/WO1998008804A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-29 EP EP97939000A patent/EP0925275B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-23 US US09/120,724 patent/US5948940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990889A patent/NO322795B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 BG BG103289A patent/BG63663B1/bg unknown
- 1999-05-17 US US09/312,956 patent/US6153796A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 HK HK99105985A patent/HK1020722A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100355211B1 (ko) | 요오파미돌의결정화방법 | |
| SK26499A3 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| KR101083147B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| SK11812003A3 (sk) | Purifikácia kyseliny 2-nitro-4-metylsulfonylbenzoovej | |
| US7541494B2 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
| RU2173315C2 (ru) | Способ получения иогексола | |
| CA2930089C (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
| EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
| JPS63425B2 (sk) | ||
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| JP2009518325A (ja) | 医薬目的のために適切なイオプロミドの母液からの回収方法 | |
| NO331657B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av iohexol | |
| JP3312811B2 (ja) | トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールジアルキルスルホネートの精製方法 | |
| KR960007801B1 (ko) | 비이온성 요오드 치환 x선 조영물의 제조방법 | |
| JPH0366659A (ja) | イセチオン酸の製造方法 |