KR20000070926A

KR20000070926A - 선형 또는 분지형 (ｃ5-ｃ6) 알콜 또는 그의 혼합물로부터 (ｓ)-ｎ,ｎ'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 방법

Info

Publication number: KR20000070926A
Application number: KR1019997007191A
Authority: KR
Inventors: 니콜라 데산티스
Original assignee: 피에트로 마쉐파; 브라코 인터내셔날 비이.브이.
Priority date: 1997-02-11
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 2000-11-25
Also published as: JP4080545B2; ES2141691T3; ES2141691T1; EP0966428B1; JP2001511175A; KR100758741B1; DE69717156T2; NO993851D0; WO1998034908A1; AU1455397A; CZ282599A3; CZ299420B6; NO993851L; US6037494A; DE69717156D1; DE966428T1; EP0966428A1; ZA981070B; NO325570B1

Abstract

본 발명은 선형 또는 분지형 (C5-C6) 알콜 또는 그의 혼합물을 사용하는, (S)-N,N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 (I)의 신규 결정화 방법에 관한 것이다.

Description

선형 또는 분지형 (Ｃ5-Ｃ6) 알콜 또는 그의 혼합물로부터 (Ｓ)-Ｎ,Ｎ'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의 결정화 방법{Process for the Crystallization from a Linear or Branched (C5-C6) Alcohol or Their Mixtures of (S)-N,N'-bis[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamine}

화합물 (I)은 이오파미돌 (Iopamidol)로 잘 알려져 있는, 비이온성 X-선 콘트라스트 매체 분야에서 가장 우수한 화합물 중의 하나이다.

문헌에 알려진 이오파미돌의 합성에서는, GB 1472050에 기재된 것을 예로 들면, 공정의 말렵에 이온 교환 수지를 사용하여 EtOH 또는 이소-PrOH로부터 연속 재결정화함으로써 최종 정제된다.

최근 특허 출원 WO-A-95/04031에는 이오파미돌이 결정화되는 여러 용매 (n-BuOH, sec-BuOH, 이소-BuOH 및(또는) t-BuOH)가 언급되어 있다. 부틸 알콜, 특히 2-부탄올은 에탄올에 대해 상기 언급된 바와 유사한 방법으로 사용된다. 건조 단계에서 부틸 알콜이 에탄올보다 최종 생성물로부터 더 용이하게 제거된다고 기재하고 있다.

최근의 출원 EP-A-0 747 344에는 결정화 중에 페이스트상 생성물이 형성되는 문제를 극복하기 위한 프로판올 또는 이소프로판올의 결정화 용매로서의 용도가 기재되어 있다.

또다른 최근의 출원 IT95A001429에는 이오파미돌에 대한 결정화 용매로서 에틸렌글리콜의 모노에테르 (예를 들면, 셀로솔브 (Cellosolve) (등록상표) 또는 메틸셀로솔브 (Metilcellosolve) (등록상표))의 이용이 기재되어 있다. 이러한 공정으로 생성물로부터 순도 등급 99 내지 99.5 %의 이오파미돌의 결정화가 가능하다.

본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 부분인, 이오파미돌이 균질한 (C₅-C₆) 알콜 용매로부터 공업적으로 허용가능한 수율로 용이하게 결정화되어 약전 표준에 부합하는 생성물로 생성된다는 것을 알았다.

이러한 용매는 고비점 및 저 수용해도의 특징때문에, 특히 이오파미돌과 같이 매우 수용성인 화합물에 대한 결정화 용매로서는 매우 특이한 것이다. 따라서, 당 업계의 종래의 기술에서 이러한 알콜의 사용에 대한 제안이 없었다.

바람직한 용매는 헥산올, 펜탄올, 2-펜탄올 및 3-펜탄올 혼합물, 및 이소-펜탄올의 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특징은 물과의 공비 혼합물을 생성하여 2 개의 개별층을 형성할 수 있는 용매의 사용으로 이루어진다; 상층은 재순환될 수 있는 반면, 하층은 최소로 제거가능한 용매를 함유한다.

이러한 개선은 용매의 사용량을 줄이는 동시에, 관련 물질의 함량을 0.5 %에서 0.25 %로 줄인 수년동안 변천해온 약전 표준에 부합하는 생성물을 제공하므로, 산업적인 관점에서 볼때 놀라운 것이다 (문헌 [European Pharmacopoeia III ed. 1997 또는 USP XXIII-NF, 1996, V°suppl.]).

상기 특허에서 이미 사용한 용매에 비해, 본 발명에 의해 달성된 개선은 공비 혼합물 중의 수분 % 및 2 개의 별도의 층을 생성하는 공비 혼합물의 능력과 연관되어 있다.

WO-A-95/04031이 증류에 의해 수득된 공비 혼합물의 성분들이 분리될 가능성을 기재하고 있으나, 물과의 공비 혼합물에 대한 문헌 ["Handbook of Chemistry and Physics", 68th Ed.]의 자료에 기재된 바와 같이, 이러한 가능성은 n-BuOH 및 이소-BuOH에 대해서만 적용되는 것이지 모든 C4 알콜에 대해서 적용되는 것은 아니다.

자료가 없을 경우, 하기 공정으로 얻은 실험 자료가 있다: 용매 50 g과 물 50 g을 교반기, 마르쿠손 (Markusson) 침강기가 장착된 반응기 중에서 혼합한다. 그 다음, 이 혼합물을 환류시키고, 공비 혼합물 층을 모아서 칼-피셔 (Karl-Fischer) 방법으로 수분 함량을 측정하였다.

용매	공비 혼합물 중의 수분 %	상층의 수분 %	하층의 수분 %	공비 혼합물 형태
에탄올	4.4 %			균질
1-프로판올	28.2 %			균질
이소-프로판올	12.2 %			균질
1-부탄올	44.5 %	20.1 %	92.3 %	불균질
2-부탄올	32 %			균질
이소-부탄올	30 %	15.0 %	91.3 %	불균질
tert-부탄올	11.75 %			균질
1-펜탄올	55 %	12.4 % (exp.)	95.05 % (exp.)	불균질
2-펜탄올	36.5 %	12.8 % (exp.)	86.2 % (exp.)	불균질
이소-펜탄올	49.6 %	12.7 % (exp.)	81.2 % (exp.)	불균질
3-펜탄올	35 %	9.9 %	94.5 %	불균질
n-헥산올	67.2 %	7.2 %	99.42 %	불균질

n-BuOH 및 이소-BuOH를 제외한 본 발명의 용매는 상층에서 더 높은 수분 %을 갖고, 별개의 층들을 형성한다는 것을 쉽게 알것이다. 본 발명의 공정에 따라, 재순환된 상층은 n-BuOH 및 이소-BuOH에 비해 매우 낮은 잔류 수분 함량을 갖는다.

또한, 본 발명의 용매의 상층에 존재하는 잔류 수분 함량은 15 % (w/w) 미만이므로, 이오파미돌은, 필요하다면, 무수화하지 않고 결정화될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라, 유기층의 재순환으로 용매의 값이 낮아지고 결정화 시간이 줄어들므로 산업적인 관점에서 더욱 바람직하다.

또한, 실시예에 기재된 바와 같이, 상층은 냉각시켜 습윤 여과 케이크의 세척용으로 사용할 수 있다. 이러한 공정은 절대적으로 신규하며, 공업적인 관점으로 볼때, 굉장한 향상이다.

용매의 회수는 용이하며, 상층은 무수화하지 않고 본 발명의 공정에 직접 사용할 수 있다.

이러한 방법에서, 용매의 회수를 위한 공업적인 공정에서는, 정교한 시스템, 또는 과증발 또는 물과 함께 삼원 공비 혼합물을 형성할 수 있는 소량의 제3의 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 시클로헥산의 이원 공비 혼합물에의 단순한 첨가와 같은 공정을 필요로 하지 않는다.

(C2-C4) 알콜을 사용한다면, 예를 들어 상기 공정에 언급된 것 중의 하나를 사용하여 회수된 용매를 무수화할 필요가 있다.

본 발명의 공정에 있어서, 이오파미돌 5 내지 25 % (w/w)의 조 수용액을 50 내지 100 ℃의 온도에서 3 내지 12 mmHg 감압 또는 대기압 하에 농축하면, 수분 잔류 함량이 15 내지 35 % (w/w)가 된다. 그 다음, 이 혼합물을 상황에 따라 가열 또는 냉각시키고, 결정화 용매를 85 내지 95 %의 온도에서 첨가하고, 첨가하는 동안 이 온도를 유지한다.

용매 사용량은 이론적인 이오파미돌의 양에 대해 0.8 내지 6 배 (w/w)이다. 바람직하게는, 용매의 양은 이론적인 이오파미돌의 양에 대해 0.8 내지 4.5 배 (w/w)이다. 물로 포화된 용매가 사용될 수 있으므로 물 함량은 중요하지 않다.

그 다음, 이 혼합물을 공비 증류하고, 2 개의 층이 용해될 때까지 상층을 재순환한다. 때때로 증류는 유동액 중 수분 잔류 함량이 4 내지 10 %가 되도록 수행된다. 고체는 이 단계에서 결국엔 발아 (germination)에 의해 침전될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 용매를 2 또는 3 회 연속 첨가할 수 있다.

몇몇 경우에 있어서, 용매에 따라, 하층에서 고체가 결정화되기 시작할때, 증류를 정지하고 혼합물을 60 내지 80 ℃로 냉각시킨 후, 발아시킬 수 있다.

고체가 침전된 후, 유동액 중의 최종 수분 함량에 도달할 때까지 증류를 다시 할 수 있다.

그 다음, 온도를 17 내지 25 ℃로 만들고 1 내지 5 시간 동안 유지하였다.

그 다음, 고체를 여과하고, 건조 용매, 또는 증류된 공비 혼합물의 상층으로부터 소정량의 습윤 재순환된 용매로 세척한다.

용매의 양은 이론상 이오파미돌의 양에 대해 0.4 내지 2 배 (w/w)이고, 바람직하게는 0.4 내지 1 배이다.

습윤 생성물을 1 내지 10 mmHg, 바람직하게는 3 내지 7 mmHg의 압력 하에서, 75 ℃ 내지 95 ℃의 온도에서, 16 시간 이상 건조한다. 이 절차는 생성물의 질에 아무런 영향도 미치지 않고, 이러한 방법으로 잔류 용매가 쉽게 제거된다. 생성물은 매우 안정하고, 약 300 ℃에서 용융되지 않고 분해된다 (예를 들면, 문헌 [Merck Index 12th edition] 참조). 건조한 후, 무향이 되고 놀랍게도 결정화 용매의 잔류 함량은 60 ppm 미만이다.

하기 표는 언급된 문헌 중에서 최종 생성물 중의 잔류 결정화 용매의 함량을 본 발명의 실시예와 비교하여 나타낸 것이다. 특히, 결정화 용매로서의 에탄올에 대한 자료는 상기 언급된 특허의 방법을 사용하여 얻는다.

용매	잔류 함량	문헌
에탄올	490 ppm	GB 1472050
에탄올	270 ppm	GB 1472050
에탄올	370 ppm	GB 1472050
sec-부탄올	200 ppm	WO-A-9504031 (실시예 1)
sec-부탄올	180 ppm	WO-A-9504031 (실시예 2)
sec-부탄올	100 ppm	WO-A-9504031 (실시예 3)
n-부탄올	70 ppm	WO-A-9504031 (실시예 4)
n-부탄올	80 ppm	WO-A-9504031 (실시예 5)
sec-부탄올	100 ppm	WO-A-9504031 (실시예 6)
t-부탄올	150 ppm	WO-A-9504031 (실시예 7)
n-펜탄올	40 ppm	실시예 1
이소-펜탄올	30 ppm	실시예 2
2-펜탄올/3-펜탄올	25 ppm	실시예 3
n-헥산올	25 ppm	실시예 4
n-헥산올	35 ppm	실시예 5

본 발명의 우수성을 입증하기 위하여, 2 가지의 산업 규모의 제조예를 실험 부분에 기재하였다.

모든 실시예는, 보다 최근의 약전에 따라, 유기 부산물의 잔류 함량이 0.25 % 미만인 생성물을 제공하였다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하려는 것은 아니다. 최종 생성물 중의 용매 함량은 기체-크로마토그래피로 측정하는 반면, 공비 혼합물 및 최종 생성물 중의 수분 함량은 칼-피셔 방법으로 측정하였다.

<실시예 1>

유기 부산물을 0.4 % 함유하는 이오파미돌의 50 % (w/w) 조 수용액 1000 g을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 22 % 내지 26 % (w/w)의 수분 함량을 얻었다.

약 95 ℃로 식힌 다음, 용액을 냉각시키지 않은 채로 n-펜탄올 600 g을 1 시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환하였다. 이 단계에서 생성물이 침전되었다.

그 다음, 이 혼합물을 증류하여, 유동액 중의 잔류 수분 함량이 7 내지 8 %가 되도록 증류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60 분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, n-부탄올로 세척하고, 80 ℃, 12 mmHg에서 12 시간 동안 건조하였다.

수율: 94 %

잔류 용매: 40 ppm

<실시예 2>

유기 부산물을 0.3 % 함유하는 이오파미돌의 70 % (w/w) 조 수용액 800 ㎏을 12 mmHg 및 50 ℃에서 농축하여, 칼-피셔 적정법으로 측정하여 수분 함량 25 % 내지 30 % (w/w)을 얻었다. 그 다음, 이 혼합물을 대기압, 100 ℃에서 농축하여, 20 내지 25 % (w/w)의 수분 함량을 얻었다. 이소-펜탄올 400 ㎏을 상기 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하는데 처음 15 분 간은 매우 천천히 첨가하였다. 상층을 재순환하면서 공비 혼합물을 침강기가 장착된 증류 장치를 사용하여 증류하였다. 증류를 계속하여 칼 피셔 적정법으로 측정한 수분 함량이 10 % (w/w)가 되었다. 이 단계 동안, 생성물이 발아 없이 자발적으로 결정 형태로 침전되었다. 그 다음, 공비 증류를 계속하면서, 건조 이소-프로판올 200 ㎏을 첨가하여, 유동액 중의 수분 잔류 함량이 4 내지 5 % (w/w)에 도달하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 3 시간 동안 15 내지 20 ℃에서 냉각시키고, 마지막으로 원심분리기로 여과하고, 공비 혼합물의 상층으로부터 재순환된 용매 100 ㎏으로 2 회 세척하였다. 그 다음, 생성물을 3 mmHg에서 8 시간 동안 60 ℃에서, 이어서 8 시간 동안 75 ℃에서 건조하였다.

수율: 95 %

잔류 용매: 30 ppm

<실시예 3>

유기 부산물을 0.4 % 함유하는 이오파미돌의 50 % (w/w) 조 수용액 10,000 g을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 수분 함량 22 % 내지 26 % (w/w)을 얻었다. 약 95 ℃로 식힌 후, 2-펜탄올 30 % 및 3-펜탄올 70 %의 혼합물 4000 g을 92 ℃로 냉각시키지 않은 채로 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환시켰다. 생성물이 이 단계에서 침전되었다. 그 다음, 이 혼합물을 증류하여, 유동액 중의 잔류 수분 함량 5 %를 얻었다. 그 다음, 이 혼합물을 60 분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 이 생성물을 여과하고, 공비 혼합물의 상층 2000 g으로 세척하였다. 그 다음, 이 생성물을 80 ℃, 12 mmHg의 압력에서 12 시간 동안 건조하였다.

수율: 93 %

잔류 용매: 25 ppm

<실시예 4>

유기 부산물을 0.3 % 함유하는 이오파미돌의 70 % (w/w) 조 수용액 100 g을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 수분 함량 22 % 내지 35 % (w/w)을 얻었다. 약 95 ℃로 식힌 후, 물로 포화된 n-헥산올 300 g을 약 1 시간 동안 용액을 냉각시키지 않은 채로 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환시켰다. 이 생성물은 이 단계 동안 침전되었다. 그 다음, 이 혼합물을 유동액 중의 잔류 수분 함량이 7.2 %가 되도록 증류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이 생성물을 여과하고, 공비 혼합물의 상층 50 g으로 세척하였다. 그 다음, 이 생성물을 80 ℃, 12 mmHg의 압력으로 12 시간 동안 건조하였다.

수율: 90 %

잔류 용매: 25 ppm

<실시예 5>

유기 부산물을 0.3 % 함유하는 이오파미돌의 70 % (w/w) 조 수용액 200 ㎏을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 수분 함량 22 % 내지 35 % (w/w)을 얻었다. 약 95 ℃로 식힌 후, 용액을 냉각시키지 않은 채로 물로 포화된 n-헥산올 100 ㎏을 약 1 시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환시켜, 2 개의 층 시스템을 얻었고, 이오파미돌은 하층에서 결정화되기 시작하였다. 그 다음, 이 혼합물을 50 내지 80 ℃의 온도로 냉각시키고, 이 혼합물에 몇몇 핵을 첨가하였다. 그 다음, 생성물의 결정화가 멈출 때가지 (약 1 시간), 이 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 다시 환류하면서 증류되는 공비 혼합물의 상층을 재순환하여, 유동액 중 수분 함량이 7.2 %에 도달하였다. 이 혼합물을 60 분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, 공비 혼합물의 상층 50 ㎏으로 2회 세척하였다.

생성물을 3 mmHg의 압력에서 20 시간 동안 95 ℃에서 건조하였다.

수율: 93 %

잔류 용매: 35 ppm

<실시예 6>

실시예 5에 기재된 결정화로부터의, 수분을 7 % 함유하는 모액 200 ㎏을 임펠러, 증기를 사용한 가열 장치가 장착된 300 ℓ 뱃치식 증류기 중에서 증류하여, 약 50 ㎏의 잔류물을 얻었다. (GC로 결정된) 수분이 7 %이고 부산물이 1 % 미만인 상층 130 ㎏을 응축기 중에서 회수하고 재순환하였다.

Claims

선형 또는 분지형 (C5-C6) 알콜 또는 그의 혼합물을 사용하는 이오파미돌 (Iopamidol)의 결정화 방법.
제1항에 있어서, 결정화 용매가 헥산올, 펜탄올, 2-펜탄올 및 3-펜탄올 혼합물, 및 이소-펜탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 결정화 용매가 헥산올인 방법.
제1항에 있어서, 결정화 용매가 펜탄올인 방법.
제1항에 있어서, 결정화 용매가 2-펜탄올 및 3-펜탄올 혼합물인 방법.
제1항에 있어서, 결정화 용매가 이소-펜탄올인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

a) 50 내지 100 ℃의 온도에서 잔류 수분 함량이 15 내지 35 %에 도달하도록 이오파미돌 5 내지 25 %의 수용액을 대기압하 또는 감압하에서 농축하는 단계,

b) 85 내지 95 ℃의 온도를 유지하면서 결정화 용매를 첨가하는 단계,

c) 2 개의 층이 용해될 때까지 상층을 재순환시키면서 공비 혼합물을 증류하거나, 고체가 혼합물 중에서 결정화되기 시작할 때 증류를 종결하고, 이 혼합물을 60 내지 80 ℃의 온도에서 냉각시킨 다음, 발아시키는 단계,

d) 증류를 다시 시작하여 유동액 중의 최종 수분 잔류 함량이 4 내지 10 %에 도달하도록 하는 단계,

e) 온도를 17 내지 25 ℃로 하여 1 내지 5 시간 동안 유지하는 단계,

f) 생성된 침전을 여과하고, 용매로 세척하는 단계,

g) 고체를 감압하 75 내지 95 ℃의 온도에서 16 시간 이상 동안 감압 건조하는 단계

를 포함하는, 약전 표준에 따라, 상기 화합물을 결정 형태로 제공하는 이오파미돌의 결정화 방법.
제7항에 있어서, 결정화 용매를 이론상 이오파미돌의 양에 대해 0.8 내지 6 배의 양으로 첨가하는 방법.
제7항에 있어서, 결정화 용매를 이론상 이오파미돌의 양에 대해 0.8 내지 4.5 배의 양으로 첨가하는 방법.
제7항에 있어서, 여과물 세척용 용매가 실온으로 냉각된 공비 혼합물의 상층으로부터의 재순환된 습윤 용매인 방법.
제10항에 있어서, 여과물 세척용 용매를 이론상 이오파미돌의 양에 대해 0.4 내지 2 배의 양으로 첨가하는 방법.
제10항에 있어서, 여과물 세척용 용매를 이론상 이오파미돌의 양에 대해 0.4 내지 1 배의 양으로 첨가하는 방법.
이오파미돌을 결정화하기 위한, 선형 또는 분지형 (C5-C6) 알콜 또는 그의 혼합물의 용도.
이오파미돌의 결정화를 위한 헥산올의 용도.
이오파미돌의 결정화를 위한 펜탄올의 용도.
이오파미돌의 결정화를 위한 2-펜탄올 및 3-펜탄올 혼합물의 용도.
이오파미돌의 결정화를 위한 이소-펜탄올의 용도.
약전에서 요구되는 것과 상응하는 특징을 갖는 이오파미돌을 얻기 위한, 선형 또는 분지형 (C5-C6) 알콜 또는 그의 혼합물의 용도.
약전에서 요구되는 것과 상응하는 특징을 갖는 이오파미돌을 얻기 위한 헥산올의 용도.
약전에서 요구되는 것과 상응하는 특징을 갖는 이오파미돌을 얻기 위한 펜탄올의 용도.
약전에서 요구되는 것과 상응하는 특징을 갖는 이오파미돌을 얻기 위한 2-펜탄올과 3-펜탄올 혼합물의 용도.
약전에서 요구되는 것과 상응하는 특징을 갖는 이오파미돌을 얻기 위한 이소-펜탄올의 용도.