CN117843716A - 一种卡非佐米的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种卡非佐米的精制方法，包括如下步骤：S1：将卡非佐米粗品溶解于非水溶性的溶剂中，加入亚硫酸氢钠水溶液搅拌洗涤，调节pH，水洗后有机相减压浓缩；S2：浓缩物用水溶性的有机溶剂溶清后，降温加水析晶得到卡非佐米成品。该方法针对氧化杂质014CZ(17)和异构体杂质014CZ(04)的除去操作简单，收率高，成本低，得到的卡非佐米质量高；该方法中使用一些常用试剂也可进行高效除杂，常用试剂廉价易得，适合工业化生产。该方法的精制质量收率高达90％左右，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本申请涉及医药纯化的技术领域，更具体地说，它涉及一种卡非佐米的精制方法。
背景技术
卡非佐米，化学名称为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙基-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为 Carfilzomib，商品名为Kyprolis，分子式为C40H57N5O7，具有式（I）结构
Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂）治疗的多发性骨髓瘤患者。卡非佐米的合成路线多样，例如：美国专利US8207297B2记载的化合物W和化合物F缩合生成卡非佐米；或者由S-2-氨基-4-甲基-1-(2S-环氧丙基)-1-戊酮的三氟乙酸盐(MB)与一个三肽链中间体2-吗啉乙酰-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸(MA)脱水缩合生成卡非佐米；或者将侧链中间体(3-甲基-1-(2-甲基环氧乙基)羰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯直接与(αS)-α-[(4-吗啉基乙酰基)氨基]苯丁酰基-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸进行缩合制备卡非佐米。上述卡非佐米合成过程中不可避免的会产生不同类型的杂质，而药品中杂质类型以及含量对药品的品质、安全性、稳定性等方面起到重要影响。本申请人在合成卡非佐米的时候发现卡非佐米粗品中含有两种较大杂质，经分离后确证为杂质014CZ(17)和014CZ(04)，014CZ(17)为氧化杂质，014CZ(04)为卡非佐米生产过程中消旋产生的异构体杂质，两种杂质对应的结构式如下：
由于这两个杂质与卡非佐米结构相近，纯化难度大。目前，尚无相关文献记载如何纯化上述两种杂质。因此，需要一种简便易操作的方法纯化卡非佐米，既能够弥补杂质014CZ(17)和014CZ(04)纯化方式的空白，又可适应工业化生产的需求。
发明内容
为了能够有效去除卡非佐米粗品含有的氧化杂质014CZ(17)和异构体杂质014CZ(04)，本申请提供一种卡非佐米的精制方法。
一种卡非佐米的精制方法，包括如下步骤：
S1：将卡非佐米粗品溶解于非水溶性的溶剂中，加入亚硫酸氢钠水溶液搅拌洗涤，调节pH，水洗后有机相减压浓缩；
S2：浓缩物用水溶性的有机溶剂溶清后，降温加水析晶得到卡非佐米成品。
进一步的，所述S1步骤中卡非佐米粗品与非水溶性的溶剂的重量比为1：(35～45)。
进一步的，所述S1步骤中非水溶性的溶剂满足至少如下特征：
有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯。
更进一步的，所述S1步骤中非水溶性的溶剂为乙酸乙酯。
进一步的，所述S1步骤中卡非佐米粗品在非水溶性的溶剂中加热溶清的温度范围为35～60℃。
进一步的，所述S1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为18wt%～22wt%。
更进一步的，所述S1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为20wt%。
进一步的，所述S1步骤中加入亚硫酸氢钠水溶液后搅拌时间为0.5～1小时。
进一步的，所述S1步骤中，pH调节范围为7～8。
更进一步的，所述S1步骤中使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值。
进一步的，所述S1步骤中，减压浓缩的温度范围为30～50℃。
进一步的，所述S2步骤中卡非佐米与水溶性的有机溶剂的重量比为1：(25～35)。
进一步的，所述S2步骤中水溶性的有机溶剂满足至少如下特征：
醇类有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；
酮类有机溶剂包括丙酮和丁酮；
醚类有机溶剂包括四氢呋喃。
更进一步的，所述S2步骤中,水溶性的有机溶剂为异丙醇。
进一步的，所述S2步骤中卡非佐米粗品在水溶性的有机溶剂中加热溶清的温度范围是50～60℃。
进一步的，所述S2步骤中,滴加纯化水的温度为20～30℃。
进一步的，所述S2步骤中,保温析晶的温度为20～30℃，析晶的时间为1～2小时。
综上，本申请中至少具备如下优点：
第一，本申请的精制方法可以通过亚硫酸氢钠的还原性将氧化杂质014 CZ(17)还原成卡非佐米，进而达到除杂的目的；水溶性有机溶剂溶清后加纯化水的方式，通过物质的溶解度不同达到去除异构体杂质014CZ（04）的目的。第二，该方法操作简单，能够有效去除粗品中含量较高的杂质，得到的卡非佐米质量高；试剂均为一些常用试剂，价廉易得，成本低，同时有利于环保，适合工业化生产；精制质量收率高达90%左右，大大降低了生产成本。
附图说明
图1为本申请实施例1卡非佐米粗品的HPLC图谱。
图2为本申请实施例1卡非佐米成品的HPLC图谱。
图3为本申请实施例1卡非佐米成品的粉末X-射线衍射图谱。
图4为本申请实施例2卡非佐米粗品的HPLC图谱。
图5为本申请实施例2卡非佐米成品的HPLC图谱。图6为本申请实施例2卡非佐米成品的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明作出进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
本申请人在卡非佐米合成过程中发现了氧化杂质014CZ(17)和异构体杂质014CZ(04)，需要这两种杂质进行去除。目前，行业内的除杂主要有如下方式：
第一，CN105985408A中报道了一种卡非佐米的纯化方法，用马来酸将卡非佐米制备成卡非佐米马来酸盐从溶液中析出，再将卡非佐米马来酸盐游离可以有效去除杂质014CZ(04)；但经过实际检测，发现此方法无法有效去除氧化杂质014CZ(17)。
第二，CN104356205A中报道了柱层析的分离纯化方法，该方法繁琐，成本高，不利于商业化生产，另外柱层析的方法无法有效分离异构体杂质。
第三，CN106317188A中报道了一种制备卡非佐米无定型物的方法，先将卡非佐米粗品溶解在有机溶剂中，再加入非水抗溶剂，-20～50℃保温搅拌析出无定型固体。但此方法是将溶解了卡非佐米的有机溶剂滴加至大量惰性溶剂中，这样的方式几乎无除杂效果，只是为了得到无定型的成品。
基于上述情况，本申请人开发了一种可以同时去除氧化杂质014CZ(17)和异构体杂质014CZ(04)的精制方法。通过亚硫酸氢钠的还原性将氧化杂质014 CZ(17)还原成卡非佐米，进而达到除杂的目的；水溶性有机溶剂溶清后加纯化水的方式，通过物质的溶解度不同达到去除异构体杂质014CZ（04）的目的，得到了高收率以及高纯度的卡非佐米成品。
实施例
实施例1：
一种卡非佐米的精制方法，具体按照如下步骤进行：
S1、将20230101批卡非佐米粗品（HPLC图谱见附图1）122.6g用4904.3g乙酸乙酯加热至40℃，搅拌溶清，加入浓度为20wt%亚硫酸氢钠溶液2460.0g搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，控制体系的pH=7～8，静置分层，收集有机相，有机相用纯化水洗涤2次后40℃减压浓缩至无明显馏分。
S2、将浓缩物用4904.8g异丙醇加热至75℃，搅拌溶清，溶清后降温至室温，缓慢加入9808.0g纯化水，加完后，控制温度在20～30℃析晶2小时。离心，真空干燥得卡非佐米成品，收率88.1%，纯度99.788%，014CZ(17)含量0.029%，014CZ(04)未检出，具体HPLC图谱见附图2。
所得结晶的粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示特征在于在4.563、5.966、7.669、9.186、9.919、10.897、11.958、12.422、17.394、18.267、20.233度有特征峰。具体粉末X-射线衍射图谱见附图3。
实施例2：
一种卡非佐米的精制方法，具体按照如下步骤进行：
S1、将20230501批卡非佐米粗品（HPLC图谱见附图4）9.5g用350.0g乙酸乙酯加热至40℃，搅拌溶清，加入浓度为20wt%亚硫酸氢钠溶液190.5g搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，控制体系的pH=7～8，静置分层，收集有机相，有机相用纯化水洗涤2次后40℃减压浓缩至无明显馏分。
S2、将浓缩物用382.4g异丙醇加热至75℃，搅拌溶清，溶清后降温至室温，快速加入760.2g纯化水，加完后，控制温度在20～30℃析晶2小时。离心，真空干燥得卡非佐米成品，收率91.2%，纯度99.890%，014CZ（17）未检出，014CZ（04）未检出，具体HPLC图谱见附图5。所得晶体为无定型，结晶的粉末X-射线衍射图谱见附图6。
实施例3：
一种卡非佐米的精制方法，具体按照如下步骤进行：
S1、将20230501批卡非佐米粗品（HPLC图谱见附图4）10g用450.0g甲苯加热至60℃，搅拌溶清，加入浓度为22wt%亚硫酸氢钠溶液300.0g搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，控制体系的pH=7～8，静置分层，收集有机相，有机相用纯化水洗涤2次后50℃减压浓缩至无明显馏分。
S2、将浓缩物用350.0g丙酮加热至50℃，搅拌溶清，溶清后降温至室温，快速加入700.2g纯化水，加完后，控制温度在20～30℃析晶1小时。离心，真空干燥得卡非佐米成品，收率93.7%，纯度99.765%，014CZ（17）未检出，014CZ（04）未检出。
实施例4：
一种卡非佐米的精制方法，具体按照如下步骤进行：
S1、将20230501批卡非佐米粗品（HPLC图谱见附图4）10g用350.0g二氯甲烷加热至35℃，搅拌溶清，加入浓度为18wt%亚硫酸氢钠溶液421.0g搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，控制体系的pH=7～8，静置分层，收集有机相，有机相用纯化水洗涤2次后30℃减压浓缩至无明显馏分。
S2、将浓缩物用250.0g四氢呋喃加热至60℃，搅拌溶清，溶清后降温至室温，快速加入500.0g纯化水，加完后，控制温度在20～30℃析晶1小时。离心，真空干燥得卡非佐米成品，收率90.1%，纯度99.843%，014CZ（17）未检出，014CZ（04）未检出。
Claims (10)
1.一种卡非佐米的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将卡非佐米粗品溶解于非水溶性的溶剂中，加入亚硫酸氢钠水溶液搅拌洗涤，调节pH，水洗后有机相减压浓缩；
S2：浓缩物用水溶性的有机溶剂溶清后，降温加水析晶得到卡非佐米成品。
2.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中卡非佐米粗品与非水溶性的溶剂的重量比为1：(35～45)。
3.如权利要求2所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中卡非佐米粗品在非水溶性的溶剂中加热溶清的温度范围为35～60℃。
4.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为18wt％～22wt％。
5.如权利要求4所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中加入亚硫酸氢钠水溶液后的搅拌时间为0.5～1小时。
6.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中，pH调节范围为7～8。
7.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中，减压浓缩的温度范围为30～50℃。
8.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S2步骤中卡非佐米与水溶性的有机溶剂的重量比为1：(25～35)。
9.如权利要求6所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S2步骤中卡非佐米粗品在水溶性的有机溶剂中加热溶清的温度范围是50～60℃。
10.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S2步骤中,保温析晶的温度为20～30℃，析晶的时间为1～2小时。
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