CS233413B1 - Způsob čištění 2-chlor-5-/1-hydroxy-3-oxo-1-isoindolinyl/benzansulfonamidu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu čištěni 2-chlor-5-(1-hydroxy-3-oxo-1-i klinicky užívaného diuretika, známého pod generickým jjázvem chlortalidon: tento způsob umožňuje ekonomické zužitkování takových produktů, které obsahují větší množství příměsí, vykazujících při chromatografii na tenké vrstvě ( soustava toluen-xylen-dioxan- - -isopropylalkohol-25% vodný amoniak v poměru 1:1:3:3:2) skvrny s vyšší hodnotou retardačního faktoru než má chlortalidon. Podstata způsobu spočívá v tom, že se výchozí surový produkt krystaluje z bezvodé směsi dvou polárních rozpouštědel, ve které jedním rozpouštědlem je alkanol s 1 až 2 atomy uhlíku a druhým je ester kyseliny octové a alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ze směsi metanolu a etylacetátu.

Description

Vynález se týká způsobu čištění 2-chlor-5-(1-hydroxy-3-oxo-1-isolndolinyl)benzenaulfonamidu vzorce I

(I), který se klinicky používá jako diuretikum Se specifickým salUratickým účinkem pod názvem chlortalidon.

Dosavadní způsoby výroby chlortalidonu spočívají v působení amoniaku na 3-chlor-3-(4-chlor-3-chlorsulfonyl)ftalid vzorce II

přičemž se reakce provádí v prostředí primárních, sekundárních nebo terciárních alifatických a alicyklických alkoholů s 3 áž 6 atomy uhlíku nebo jejich směsí, popřípadě ve směsi těchto alkoholů s aromatickými uhlovodíky a 3 až 6 atomy uhlíku. Reakčníprodukt se pak čistí krystalizaci z různých rozpouštědel nebo jejich směsí. Nejčastěji se používá '* slkanolů s 1' až 3 atomy uhlíku, popřípadě jejich směsí s aromatickými uhlovodíky s 6 až 8 atomy uhlíku nebo s chlorovanými alkany s 1 až 2 atomy uhlíku. Chlortalidon lze rovněž · čistit ve zředěné nebo ledové kyselině octové, v dioxanu, popřípadě ve vodných roztocích uhličitanů alkalických kovů. Při průmyslové výrobě se chlortalidon čistí krystalizaci ze směsi metanolu s toluenem.

Uvedené způsoby čistění jsou vyhovující tehdy (nepřihlíží*ili se k ekonomickým aspektům a k ovlivňování pracovního prostředí), pokud byl surový chlortalidon získán v poměrně vysoké čistotě. Vykazuje-li surový chlortalidon při chromatografii na tenké vrstvě (soustava toluen-xylen-dioxan-isopropylalkohol-25(& vodný amoniak v poměru 1 : 1 : 3 : 3 : 2) silnější skvrny příměsí, zvláětě s vyěěí hodnotou retardačního faktoru než má chlortalidon, pak se popsanými způsoby čištění nedaří připravit chlortalidon vyhovující kvality.

Na základě nově získaných poznatků byl vypracován provozně výhodný způsob čištění chlortalidonu od příměsí, vykazujících při chromatografii na tenké vrstvě v soustavě toluen-xylen-dioxan-isopropylalkohol-25% vodný amoniak v poměru 1 : 1 :3:3:2, silnější nežádoucí skvrny, zejména s vyěší hodnotou retardačního faktoru než má titulní látka, prováděný krystalizaci, podle výnálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se výchozí surový produkt vzorce I krystaluje z bezvodé směsi dvou polárních rozpouštědel v jejich vzájemném hmotnostním poměru 1 : 2 až 2 : 1, ve které jedním rozpouštědlem je alkanol s 1 až 3 atomy uhlíku a druhým rozpouštědlem je ester kyseliny octové s alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ze směsi metanolu a etylacetátu.

Při provedení způsobu podle vynálezu se účelně postupuje tak, že se výchozí surový produkt nejprve rozpustí ve zvoleném alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, 'popřípadě ve směsi s esterem kyseliny octové s alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku. Vzniklý roztok se filtrací s aktivním uhlím zbaví nečistot, filtrát se zahustí' a zředí esterem kyseliny octové s alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku. Ochlazením vykrystaluje čistý chlortalidon s obsahem kolem 99% hmot.

Ve srovnání s dosavadními způsoby je způsob čištění podle vynálezu odlišný tím, že používá bezvodé směsi polárních rozpouštědel, čímž se dosáhne lepšího odstranění polárních příměsí ze surového chlortalidonu. Tento způsob dovoluje využít i produkty, které byly dosud jen velmi obtížně zpracovatelné několikanásobnou krystalizaci, například produkty z matečných louhů po krystalizaci chlortalidonu.

Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1 g produktu á obsahem 96,5 % hmot. chlortalidonu a s obsahem příměsí, vykazujících * při chromatografií na tenké vrstvě v soustavě toluen-xylen-dioxan-isopropylalkohol-25% vodný amoniak (1:1:3:3:2) nežádoucí skvrny, zvláště o vyšší hodnotě retardačního faktoru než chlortalidon, se při 60 °C rozpustí ve 300 ml směsi metanol-etylacetát (v hmotnostním poměru 44 : 56), přidá se aktivní uhlí a zfiltruje se. Filtrát se zahustí oddestilováním 240 inl azeotropické směsi metanol-etylacetát a k odparku se přidá 150 ml etylacetátu. Po ochlazení se odfiltruje vykrystslovaný chlortalidon a promyje se výchozí azeotropickou směsí metanol-etylacetát. Výtěžek po usušení je 19,2 g látky s obsahem 99ψ0 % hmot. chlortalidonu.

Příklad 2 g látky jako v příkladu 1 se při 65 °C rozpustí ve 300 ml etanolu a po přídavku aktivního uhlí se zfiltruje. Z filtrátu se oddestiluje 200 ml etanolu, k odparku se přidá 180 ml butylacetátu a oddestiluje se 80 ml směsi etanol-butyl-acetát (70 % hmot. etanolu a 30 % hmot. butylacetátu). Po ochlazení se odfiltruje vykrystalovaný chlortalidon a promyje se přibližně azeotropickou směsí etanol-butylacetát (70 % hmot. etanolu a 30 % hmot. butylacetátu). Výtěžek po usušení je 11,3 g látky s obsahem 99,0 % chlortalidonu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob čištění 2-chlor-5-(1-hydroxy-3-oxo-l-isoindolinyl)-benz^isulfonamidu vzorce I od příměsí, vykazujících při chromatografii na tenké vrstvě v soustavě toluen-xylen-dioxan-isopropylalkohol-25% vodný amoniak v poměru 1 : .1 : 3 : 3 : 2, silnější nežádoucí skvrny, zejména s vyšší hodnotou retardačního faktoru než má titulní látka, prováděný krystalizací, vyznačující se tím, že se výchozí' surový produkt vzorce I krystaluje z bezvodé směsi dvou polárních rozpouštědel v jejich vzájemném hmotnostním poměřil 1 : 2 až 2 : 1, ve které jedním rozpouštědlem je alkanol s 1 až 3 atomy uhlíku a druhým rozpouštědlem je' ester kyseliny octové s alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíků, s výhodou z azeotropické směsi metanolu a etylacetátu.