본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 부분인, 이오파미돌이 균질한 (C5-C6) 알콜 용매로부터 공업적으로 허용가능한 수율로 용이하게 결정화되어 약전 표준에 부합하는 생성물로 생성된다는 것을 알았다.
이러한 용매는 고비점 및 저 수용해도의 특징때문에, 특히 이오파미돌과 같이 매우 수용성인 화합물에 대한 결정화 용매로서는 매우 특이한 것이다. 따라서, 당 업계의 종래의 기술에서 이러한 알콜의 사용에 대한 제안이 없었다.
바람직한 용매는 헥산올, 펜탄올, 2-펜탄올 및 3-펜탄올 혼합물, 및 이소-펜탄올의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특징은 물과의 공비 혼합물을 생성하여 2 개의 개별층을 형성할 수 있는 용매의 사용으로 이루어진다; 상층은 재순환될 수 있는 반면, 하층은 최소로 제거가능한 용매를 함유한다.
이러한 개선은 용매의 사용량을 줄이는 동시에, 관련 물질의 함량을 0.5 %에서 0.25 %로 줄인 수년동안 변천해온 약전 표준에 부합하는 생성물을 제공하므로, 산업적인 관점에서 볼때 놀라운 것이다 (문헌 [European Pharmacopoeia III ed. 1997 또는 USP XXIII-NF, 1996, V°suppl.]).
상기 특허에서 이미 사용한 용매에 비해, 본 발명에 의해 달성된 개선은 공비 혼합물 중의 수분 % 및 2 개의 별도의 층을 생성하는 공비 혼합물의 능력과 연관되어 있다.
WO-A-95/04031이 증류에 의해 수득된 공비 혼합물의 성분들이 분리될 가능성을 기재하고 있으나, 물과의 공비 혼합물에 대한 문헌 ["Handbook of Chemistry and Physics", 68th Ed.]의 자료에 기재된 바와 같이, 이러한 가능성은 n-BuOH 및 이소-BuOH에 대해서만 적용되는 것이지 모든 C4 알콜에 대해서 적용되는 것은 아니다.
자료가 없을 경우, 하기 공정으로 얻은 실험 자료가 있다: 용매 50 g과 물 50 g을 교반기, 마르쿠손 (Markusson) 침강기가 장착된 반응기 중에서 혼합한다. 그 다음, 이 혼합물을 환류시키고, 공비 혼합물 층을 모아서 칼-피셔 (Karl- Fischer) 방법으로 수분 함량을 측정하였다.
용매 |
공비 혼합물 중의 수분 % |
상층의 수분 % |
하층의 수분 % |
공비 혼합물 형태 |
에탄올 |
4.4 % |
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균질 |
1-프로판올 |
28.2 % |
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균질 |
이소-프로판올 |
12.2 % |
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균질 |
1-부탄올 |
44.5 % |
20.1 % |
92.3 % |
불균질 |
2-부탄올 |
32 % |
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균질 |
이소-부탄올 |
30 % |
15.0 % |
91.3 % |
불균질 |
tert-부탄올 |
11.75 % |
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균질 |
1-펜탄올 |
55 % |
12.4 % (exp.) |
95.05 % (exp.) |
불균질 |
2-펜탄올 |
36.5 % |
12.8 % (exp.) |
86.2 % (exp.) |
불균질 |
이소-펜탄올 |
49.6 % |
12.7 % (exp.) |
81.2 % (exp.) |
불균질 |
3-펜탄올 |
35 % |
9.9 % |
94.5 % |
불균질 |
n-헥산올 |
67.2 % |
7.2 % |
99.42 % |
불균질 |
n-BuOH 및 이소-BuOH를 제외한 본 발명의 용매는 상층에서 더 높은 수분 %을 갖고, 별개의 층들을 형성한다는 것을 쉽게 알것이다. 본 발명의 공정에 따라, 재순환된 상층은 n-BuOH 및 이소-BuOH에 비해 매우 낮은 잔류 수분 함량을 갖는다.
또한, 본 발명의 용매의 상층에 존재하는 잔류 수분 함량은 15 % (w/w) 미만이므로, 이오파미돌은, 필요하다면, 무수화하지 않고 결정화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 유기층의 재순환으로 용매의 값이 낮아지고 결정화 시간이 줄어들므로 산업적인 관점에서 더욱 바람직하다.
또한, 실시예에 기재된 바와 같이, 상층은 냉각시켜 습윤 여과 케이크의 세척용으로 사용할 수 있다. 이러한 공정은 절대적으로 신규하며, 공업적인 관점으로 볼때, 굉장한 향상이다.
용매의 회수는 용이하며, 상층은 무수화하지 않고 본 발명의 공정에 직접 사용할 수 있다.
이러한 방법에서, 용매의 회수를 위한 공업적인 공정에서는, 정교한 시스템, 또는 과증발 또는 물과 함께 삼원 공비 혼합물을 형성할 수 있는 소량의 제3의 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 시클로헥산의 이원 공비 혼합물에의 단순한 첨가와 같은 공정을 필요로 하지 않는다.
(C2-C4) 알콜을 사용한다면, 예를 들어 상기 공정에 언급된 것 중의 하나를 사용하여 회수된 용매를 무수화할 필요가 있다.
본 발명의 공정에 있어서, 이오파미돌 5 내지 25 % (w/w)의 조 수용액을 50 내지 100 ℃의 온도에서 3 내지 12 mmHg (400 내지 1600 Pa) 감압 또는 대기압 하에 농축하면, 수분 잔류 함량이 15 내지 35 % (w/w)가 된다. 그 다음, 이 혼합물을 상황에 따라 가열 또는 냉각시키고, 결정화 용매를 85 내지 95 %의 온도에서 첨가하고, 첨가하는 동안 이 온도를 유지한다.
용매 사용량은 이론적인 이오파미돌의 양에 대해 0.8 내지 6 배 (w/w)이다. 바람직하게는, 용매의 양은 이론적인 이오파미돌의 양에 대해 0.8 내지 4.5 배 (w/w)이다. 물로 포화된 용매가 사용될 수 있으므로 물 함량은 중요하지 않다.
그 다음, 이 혼합물을 공비 증류하고, 2 개의 층이 용해될 때까지 상층을 재순환한다. 때때로 증류는 유동액 중 수분 잔류 함량이 4 내지 10 %가 되도록 수행된다. 고체는 이 단계에서 결국엔 발아 (germination)에 의해 침전될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 용매를 2 또는 3 회 연속 첨가할 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, 용매에 따라, 하층에서 고체가 결정화되기 시작할때, 증류를 정지하고 혼합물을 60 내지 80 ℃로 냉각시킨 후, 발아시킬 수 있다.
고체가 침전된 후, 유동액 중의 최종 수분 함량에 도달할 때까지 증류를 다 시 할 수 있다.
그 다음, 온도를 17 내지 25 ℃로 만들고 1 내지 5 시간 동안 유지하였다.
그 다음, 고체를 여과하고, 건조 용매, 또는 증류된 공비 혼합물의 상층으로부터 소정량의 습윤 재순환된 용매로 세척한다.
용매의 양은 이론상 이오파미돌의 양에 대해 0.4 내지 2 배 (w/w)이고, 바람직하게는 0.4 내지 1 배이다.
습윤 생성물을 1 내지 10 mmHg (133.3 내지 1333 Pa), 바람직하게는 3 내지 7 mmHg (400 내지 933.2 Pa)의 압력 하에서, 75 ℃ 내지 95 ℃의 온도에서, 16 시간 이상 건조한다. 이 절차는 생성물의 질에 아무런 영향도 미치지 않고, 이러한 방법으로 잔류 용매가 쉽게 제거된다. 생성물은 매우 안정하고, 약 300 ℃에서 용융되지 않고 분해된다 (예를 들면, 문헌 [Merck Index 12th edition] 참조). 건조한 후, 무향이 되고 놀랍게도 결정화 용매의 잔류 함량은 60 ppm 미만이다.
하기 표는 언급된 문헌 중에서 최종 생성물 중의 잔류 결정화 용매의 함량을 본 발명의 실시예와 비교하여 나타낸 것이다. 특히, 결정화 용매로서의 에탄올에 대한 자료는 상기 언급된 특허의 방법을 사용하여 얻는다.
용매 |
잔류 함량 |
문헌 |
에탄올 |
490 ppm |
GB 1472050 |
에탄올 |
270 ppm |
GB 1472050 |
에탄올 |
370 ppm |
GB 1472050 |
sec-부탄올 |
200 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 1) |
sec-부탄올 |
180 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 2) |
sec-부탄올 |
100 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 3) |
n-부탄올 |
70 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 4) |
n-부탄올 |
80 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 5) |
sec-부탄올 |
1300 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 6) |
t-부탄올 |
150 ppm |
WO-A-9504031 (실시예 8) |
n-펜탄올 |
40 ppm |
실시예 1 |
이소-펜탄올 |
30 ppm |
실시예 2 |
2-펜탄올/3-펜탄올 |
25 ppm |
실시예 3 |
n-헥산올 |
25 ppm |
실시예 4 |
n-헥산올 |
35 ppm |
실시예 5 |
본 발명의 우수성을 입증하기 위하여, 2 가지의 산업 규모의 제조예를 실험 부분에 기재하였다.
모든 실시예는, 보다 최근의 약전에 따라, 유기 부산물의 잔류 함량이 0.25 % 미만인 생성물을 제공하였다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하려는 것은 아니다. 최종 생성물 중의 용매 함량은 기체-크로마토그래피로 측정하는 반면, 공비 혼합물 및 최종 생성물 중의 수분 함량은 칼-피셔 방법으로 측정하였다.
<실시예 1>
유기 부산물을 0.4 % 함유하는 이오파미돌의 50 % (w/w) 조 수용액 1000 g을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 22 % 내지 26 % (w/w)의 수분 함량을 얻었다.
약 95 ℃로 식힌 다음, 용액을 냉각시키지 않은 채로 n-펜탄올 600 g을 1 시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환하 였다. 이 단계에서 생성물이 침전되었다.
그 다음, 이 혼합물을 증류하여, 유동액 중의 잔류 수분 함량이 7 내지 8 %가 되도록 증류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60 분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, n-펜탄올로 세척하고, 80 ℃, 12 mmHg (1600 Pa)에서 12 시간 동안 건조하였다.
수율: 94 %
잔류 용매: 40 ppm
<실시예 2>
유기 부산물을 0.3 % 함유하는 이오파미돌의 70 % (w/w) 조 수용액 800 ㎏을 12 mmHg 및 50 ℃에서 농축하여, 칼-피셔 적정법으로 측정하여 수분 함량 25 % 내지 30 % (w/w)을 얻었다. 그 다음, 이 혼합물을 대기압, 100 ℃에서 농축하여, 20 내지 25 % (w/w)의 수분 함량을 얻었다. 이소-펜탄올 400 ㎏을 상기 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하는데 처음 15 분 간은 매우 천천히 첨가하였다. 상층을 재순환하면서 공비 혼합물을 침강기가 장착된 증류 장치를 사용하여 증류하였다. 증류를 계속하여 칼 피셔 적정법으로 측정한 수분 함량이 10 % (w/w)가 되었다. 이 단계 동안, 생성물이 발아 없이 자발적으로 결정 형태로 침전되었다. 그 다음, 공비 증류를 계속하면서, 건조 이소-프로판올 200 ㎏을 첨가하여, 유동액 중의 수분 잔류 함량이 4 내지 5 % (w/w)에 도달하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 3 시간 동안 15 내지 20 ℃에서 냉각시키고, 마지막으로 원심분리기로 여과하고, 공비 혼합물의 상층으로부터 재순환된 용매 100 ㎏으로 2 회 세척하였다. 그 다음, 생성물을 3 mmHg (400 Pa)에서 8 시간 동안 60 ℃에서, 이어서 8 시간 동안 75 ℃에서 건조하였다.
수율: 95 %
잔류 용매: 30 ppm
<실시예 3>
유기 부산물을 0.4 % 함유하는 이오파미돌의 50 % (w/w) 조 수용액 10,000 g을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 수분 함량 22 % 내지 26 % (w/w)을 얻었다. 약 95 ℃로 식힌 후, 2-펜탄올 30 % 및 3-펜탄올 70 %의 혼합물 4000 g을 92 ℃로 냉각시키지 않은 채로 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환시켰다. 생성물이 이 단계에서 침전되었다. 그 다음, 이 혼합물을 증류하여, 유동액 중의 잔류 수분 함량 5 %를 얻었다. 그 다음, 이 혼합물을 60 분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 이 생성물을 여과하고, 공비 혼합물의 상층 2000 g으로 세척하였다. 그 다음, 이 생성물을 80 ℃, 12 mmHg (1600 Pa)의 압력에서 12 시간 동안 건조하였다.
수율: 93 %
잔류 용매: 25 ppm
<실시예 4>
유기 부산물을 0.3 % 함유하는 이오파미돌의 70 % (w/w) 조 수용액 100 g을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 수분 함량 22 % 내지 35 % (w/w)을 얻었다. 약 95 ℃로 식힌 후, 물로 포화된 n-헥산올 300 g을 약 1 시간 동안 용액을 냉각시키지 않은 채로 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환시켰다. 이 생성물은 이 단계 동안 침전되었다. 그 다음, 이 혼합물을 유동액 중의 잔류 수분 함량이 7.2 %가 되도록 증류하였다. 그 다음, 이 혼합물을 60분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이 생성물을 여과하고, 공비 혼합물의 상층 50 g으로 세척하였다. 그 다음, 이 생성물을 80 ℃, 12 mmHg (1600 Pa)의 압력으로 12 시간 동안 건조하였다.
수율: 90 %
잔류 용매: 25 ppm
<실시예 5>
유기 부산물을 0.3 % 함유하는 이오파미돌의 70 % (w/w) 조 수용액 200 ㎏을 대기압하 100 ℃에서 농축하여, 수분 함량 22 % 내지 35 % (w/w)을 얻었다. 약 95 ℃로 식힌 후, 용액을 냉각시키지 않은 채로 물로 포화된 n-헥산올 100 ㎏을 약 1 시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 용액을 환류하면서 공비 혼합물의 상층을 재순환시켜, 2 개의 층 시스템을 얻었고, 이오파미돌은 하층에서 결정화되기 시작하였다. 그 다음, 이 혼합물을 50 내지 80 ℃의 온도로 냉각시키고, 이 혼합물에 몇몇 핵을 첨가하였다. 그 다음, 생성물의 결정화가 멈출 때가지 (약 1 시간), 이 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 다시 환류하면서 증류되는 공비 혼합물의 상층을 재순환하여, 유동액 중 수분 함량이 7.2 %에 도달하였다. 이 혼합물을 60 분 동안 환류시킨 후, 25 ℃로 냉각시키고 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, 공비 혼합물의 상층 50 ㎏으로 2회 세척하였다.
생성물을 3 mmHg (400 Pa)의 압력에서 20 시간 동안 95 ℃에서 건조하였다.
수율: 93 %
잔류 용매: 35 ppm
<실시예 6>
실시예 5에 기재된 결정화로부터의, 수분을 7 % 함유하는 모액 200 ㎏을 임펠러, 증기를 사용한 가열 장치가 장착된 300 ℓ 뱃치식 증류기 중에서 증류하여, 약 50 ㎏의 잔류물을 얻었다. (GC로 결정된) 수분이 7 %이고 부산물이 1 % 미만인 상층 130 ㎏을 응축기 중에서 회수하고 재순환하였다.